卒中后抑郁的發(fā)病機(jī)制和治療研究進(jìn)展

王巖 彭顏暉

腦卒中患者治療后的康復(fù)過(guò)程往往需要數(shù)年，在此過(guò)程中醫(yī)生主要關(guān)注患者運(yùn)動(dòng)障礙和肢體殘疾的恢復(fù)，而忽視了患者神經(jīng)精神方面的問(wèn)題。在中國(guó)，腦卒中患者主要在神經(jīng)內(nèi)科接受首診和后期治療，大約30%的患者因自主生活能力的喪失、認(rèn)知功能障礙和長(zhǎng)期的心理應(yīng)激反應(yīng)等因素出現(xiàn)興趣和愉快感減退或喪失、疲勞、精力減退、對(duì)生活失去信心等消極情緒，嚴(yán)重者甚至有自殺傾向，這些患者在卒中治療過(guò)程中被診斷為具有抑郁傾向，即卒中后抑郁（poststroke depression，PSD）。早期診斷對(duì)PSD的治療具有重要意義，通過(guò)功能MRl和擴(kuò)散張量成像等影像學(xué)技術(shù)顯示腦卒中后腦部解剖結(jié)構(gòu)的細(xì)微變化，可有效輔助早期診斷。藥物治療PSD具有較高的緩解率，但容易產(chǎn)生神經(jīng)、心血管和性功能方面的不良反應(yīng)[1]，因而PSD目前仍沒(méi)有特別理想的治療方案。PSD嚴(yán)重降低患者的生活質(zhì)量，并對(duì)患者的精神狀態(tài)產(chǎn)生不可逆的損傷。Paolucci等[2]研究結(jié)果顯示，腦卒中患者在接受治療后的最初幾周至4個(gè)月之間，抑郁癥發(fā)病率較高，盡管經(jīng)過(guò)系統(tǒng)治療肢體殘疾有了明顯改善，但精神癥狀依然持續(xù)存在。PSD目前尚無(wú)安全、精準(zhǔn)的診斷和治療方法[3]。本文就PSD的病理生理學(xué)、生物標(biāo)志物、診斷工具和多種治療方法以及新興的康復(fù)療法等作一綜述，以期為PSD的診療提供參考。

1 腦卒中、抑郁和PSD

一般認(rèn)為抑郁與腦卒中存在雙向關(guān)聯(lián)，抑郁是腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，腦卒中加大抑郁障礙的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。PSD是腦卒中患者常見(jiàn)的精神并發(fā)癥，屬于抑郁障礙的一種特殊類型，有超過(guò)30%的卒中患者受PSD影響。臨床上PSD診斷標(biāo)準(zhǔn)較為復(fù)雜，必須符合抑郁癥的診斷，即《中國(guó)精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)》（CCMD-3），且持續(xù)1周以上；癥狀引起臨床意義的痛苦，或?qū)е律缃弧⒙殬I(yè)及其他重要功能方面的損害；既往有卒中病史，且多數(shù)發(fā)生在卒中后1年內(nèi)；排除某種物質(zhì)（如服藥、吸毒、酗酒）或其他軀體疾病引起的精神障礙（如適應(yīng)障礙伴抑郁心境，其應(yīng)激源是一種嚴(yán)重的軀體疾?。?；排除其他重大生活事件引起精神障礙等[4]。PSD可能與卒中病變的位置有關(guān)，Garca-Batista等[5]研究表明，病灶位于右半球額葉和基底節(jié)附近的腦卒中患者，比對(duì)側(cè)半球受損的患者更容易罹患抑郁癥和認(rèn)知缺陷從而導(dǎo)致PSD。患者通常表現(xiàn)為虹膜蛋白表達(dá)減少，該蛋白是一種由5FNDC5（fibronectin type III domain containing 5）基因編碼的112個(gè)氨基酸組成的運(yùn)動(dòng)調(diào)節(jié)肌動(dòng)因子，通過(guò)調(diào)節(jié)腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子改善學(xué)習(xí)和漸進(jìn)性記憶[6]。Baccaro等[7]一項(xiàng)為期3年的研究表明，卒中康復(fù)治療前3年出現(xiàn)PSD的患者，病情遷延不愈的可能性更大。社交能力的減弱可能是導(dǎo)致PSD的影響因素，O'Keefe等[8]研究發(fā)現(xiàn)，相比群居小鼠，單獨(dú)隔離的小鼠腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（brainderived neurotrophic factor，BDNF）水平更低，而低水平的BDNF可導(dǎo)致情緒低落引起抑郁。卒中患者在康復(fù)期間可出現(xiàn)社會(huì)行為的改變，社交較少的患者更易出現(xiàn)抑郁癥狀，Barrows等[9]認(rèn)為獨(dú)居、離婚或分居的卒中患者更容易患上PSD。此外，社交退縮的患者更易產(chǎn)生PSD，這可能與這些患者缺乏社會(huì)聯(lián)系、無(wú)法及時(shí)排解消極情緒有關(guān)，這一點(diǎn)也被Munoz等[10]的研究證實(shí)，與患有其他疾病伴隨的抑郁癥患者相比，PSD患者表現(xiàn)出明顯的社交退縮。

2 PSD的發(fā)病機(jī)制

2.1 病理學(xué)機(jī)制 PSD的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，涉及腦損傷以及各種病理引起的心理應(yīng)激。Tu等[11]研究證明，邊緣-皮質(zhì)-紋狀體-蒼白球-丘腦回路和大腦的扣帶回、杏仁核區(qū)域發(fā)生的腦卒中更易導(dǎo)致PSD，小腦頂核損傷影響谷氨酸和γ-氨基丁酸神經(jīng)元的投射功能，導(dǎo)致TNF-α、IL-6等水平升高進(jìn)而誘導(dǎo)PSD發(fā)生。腦血管深穿支閉塞引起腔隙性腦梗死是PSD腦損傷的重要因素，缺血后腦內(nèi)神經(jīng)元軸突的損傷可能導(dǎo)致一些對(duì)情緒穩(wěn)定至關(guān)重要的神經(jīng)遞質(zhì)如5-羥色胺和去甲腎上腺素減少[12-13]。卒中后谷氨酸的異常增加可導(dǎo)致樹(shù)突重塑、膠質(zhì)細(xì)胞丟失和細(xì)胞結(jié)構(gòu)改變，從而對(duì)PSD產(chǎn)生影響[14]。腦卒中導(dǎo)致的神經(jīng)炎癥可能與PSD的發(fā)生存在關(guān)聯(lián)，唐文靜等[15]篩選并最終確定了16種可能與PSD有關(guān)的炎癥因子，這些炎癥因子通過(guò)自身受體、細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路、神經(jīng)遞質(zhì)或下丘腦-垂體-腎上腺（hypothalamus pituitary adrenal，HPA）軸相互作用參與PSD的發(fā)展，其中拮抗促炎因子表達(dá)有利于PSD的緩解，可能對(duì)治療PSD有利。卒中后炎癥級(jí)聯(lián)和持續(xù)的小膠質(zhì)細(xì)胞激活可能是導(dǎo)致PSD加重的重要原因。研究表明細(xì)胞因子激活和色氨酸分解代謝異常誘導(dǎo)吲哚胺2，3-雙加氧酶激活氧化途徑并導(dǎo)致5-羥色胺減少也可能是PSD的一個(gè)致病因素[16]。PSD患者血清中BDNF和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子水平較低，這些因子通常在神經(jīng)發(fā)生、神經(jīng)元可塑性等方面起關(guān)鍵作用。腦缺血引起的HPA軸激活導(dǎo)致皮質(zhì)醇水平升高，轉(zhuǎn)運(yùn)體的水平降低，HPA軸調(diào)節(jié)系統(tǒng)的失衡和5-羥色胺功能紊亂等共同導(dǎo)致了抑郁情緒的產(chǎn)生[17-18]。

2.2 生物學(xué)機(jī)制 生物標(biāo)志物可為PSD的發(fā)病機(jī)制提供線索。丙二醛是一種氧化應(yīng)激標(biāo)志物，也是神經(jīng)退行性疾病中脂質(zhì)過(guò)氧化的最終產(chǎn)物，研究發(fā)現(xiàn)該標(biāo)志物在PSD患者中顯著增多[19]。PSD患者體內(nèi)血小板/淋巴細(xì)胞比例顯著增加，可為早期診斷PSD提供依據(jù)[20]。卒中患者血清高水平的脫氧核糖核酸氧化產(chǎn)物8-羥基-2-脫氧鳥(niǎo)苷也與PSD發(fā)作有關(guān)[21]。此外有研究表明，PSD患者的瘦素水平較低，瘦素可維持能量平衡和食物攝取，具有抗抑郁作用，監(jiān)測(cè)該指標(biāo)有助于PSD的早期篩查[22]。Liang等[23]研究發(fā)現(xiàn)，某些微小RNA（microRNA，miR）可以為PSD提供預(yù)警信號(hào)，如miR-140-5p水平的增加會(huì)導(dǎo)致表皮生長(zhǎng)因子樣蛋白抗體的減少。巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子是一種先天免疫的炎癥介質(zhì)，在PSD患者體內(nèi)顯著增加，可能作為PSD早期檢測(cè)的一種生物標(biāo)志物[24]。新喋呤是一種免疫系統(tǒng)激活劑，也在PSD患者體內(nèi)顯著增加，并阻礙腦卒中的康復(fù)[25]。多種生物標(biāo)志物參與PSD的發(fā)生、發(fā)展，因此明確潛在生物標(biāo)志物可能有助于PSD的診斷。

3 PSD的治療

3.1 藥物治療 藥物治療是當(dāng)前治療PSD的主要方法，5-羥色胺再攝取抑制劑是最有效的抗抑郁藥，因此被作為治療PSD的首選治療藥物。Tian等[26]的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明，西酞普蘭和瑞波西汀在治療PSD中也是安全有效的。值得注意的是，Turner等[27]研究顯示，舍曲林對(duì)PSD癥狀沒(méi)有顯著改善；Xu等[28]研究報(bào)道表明，帕羅西汀和氟西汀等抗抑郁藥對(duì)PSD患者沒(méi)有顯著的效果。在Lee等[29]的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，認(rèn)知行為療法聯(lián)合抗抑郁藥組與對(duì)照組相比，漢密爾頓量表評(píng)分降低，PSD癥狀顯著改善，與Yao等[30]的研究結(jié)果一致，即PSD患者在接受心理療法治療后，抑郁測(cè)試結(jié)果顯示其癥狀有所減輕。但5-羥色胺再攝取抑制劑治療PSD還存在較多不良反應(yīng)，易引起患者顱內(nèi)出血和抑制代謝酶等[31]，而去甲替林和氟西汀等5-羥色胺再攝取抑制劑藥物在減輕抑郁癥狀和預(yù)防PSD方面有效，但不良反應(yīng)較大[32]。帕羅西汀和西酞普蘭不良反應(yīng)較小，表現(xiàn)為出血風(fēng)險(xiǎn)小，代謝酶的抑制作用有限，對(duì)出血風(fēng)險(xiǎn)較大的老年人來(lái)說(shuō)，無(wú)疑是更合適的藥物[33-34]。PSD患者服用抗抑郁藥后出現(xiàn)罕見(jiàn)的胃腸道出血也有報(bào)道，可以通過(guò)質(zhì)子泵抑制劑治療[35]。PSD患者服用抗抑郁藥時(shí)應(yīng)避免與阿司匹林或氯吡格雷等抗凝藥物聯(lián)用，會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)[36]。此外，研究證明中國(guó)傳統(tǒng)藥物四合宮五味湯可有效治療PSD，銀杏葉提取物與文拉法辛聯(lián)用也可有效緩解PSD[37]。藥物治療方法多樣，但臨床醫(yī)生仍需根據(jù)患者的情況進(jìn)行個(gè)體化治療。

3.2 心理治療 心理療法包括問(wèn)題解決療法（psychotherapy includes problem solving therapy，PST）、認(rèn)知行為療法（cognitive behavioral therapy，CBT）和生態(tài)系統(tǒng)聚焦療法（ecosystem focused therapy，EFT）。PST主要是克服日常生活問(wèn)題，其目的是減少心理痛苦和提高生活質(zhì)量。最近一項(xiàng)研究表明，PST治療組抑郁癥狀改善較大，對(duì)治療PSD具有一定療效。心理治療有助于增強(qiáng)患者克服抑郁的能力，并可以避免藥物治療產(chǎn)生的不良反應(yīng)，同時(shí)還可協(xié)助預(yù)防PSD，降低死亡率[38]。提示臨床治療PSD可通過(guò)抗抑郁藥物及心理治療聯(lián)合進(jìn)行。

3.3 電休克療法（electroshock therapy，ECT）和重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）療法 ECT是一種PSD新興療法，一般通過(guò)頭皮傳遞電流誘發(fā)痙攣發(fā)作，刺激并調(diào)節(jié)大腦神經(jīng)，從而達(dá)到治療PSD的效果[39]。Mitchell等[40]研究認(rèn)為，ECT治療PSD效果顯著。此外，使用弱電流（如2 mA）經(jīng)顱直流電刺激特定的大腦區(qū)域?qū)SD治療有明顯效果[41]。rTMS療法可以非侵入性地重復(fù)產(chǎn)生磁脈沖，而電磁場(chǎng)可影響特定的大腦區(qū)域神經(jīng)調(diào)節(jié)，從而達(dá)到治療目的，與年輕患者相比，rTMS對(duì)老年患者效果欠佳[42]。Miller等[43]研究顯示，經(jīng)過(guò)rTMS治療的PSD患者漢密爾頓量表評(píng)分有明顯改善，rTMS治療可成為改善PSD患者生活質(zhì)量的干預(yù)措施。

3.4 PSD康復(fù)治療 綜合康復(fù)訓(xùn)練等干預(yù)措施可以改善PSD患者的焦慮癥狀。Mishra等[44]研究顯示，經(jīng)過(guò)康復(fù)訓(xùn)練的患者最低精神狀態(tài)檢查分?jǐn)?shù)增加，Zung量表自評(píng)抑郁評(píng)分降低。在Emara等[45]進(jìn)行的干預(yù)性康復(fù)研究中，輕度PSD伴有失語(yǔ)的患者抑郁癥狀得到顯著改善。此外，中國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)針灸也可以改善PSD患者的健康和心理癥狀[46]。

3.5 PSD治療的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究 有關(guān)PSD治療的許多臨床前研究正在進(jìn)行中。Van Derwerker等[47]通過(guò)強(qiáng)迫游泳試驗(yàn)和尾部懸掛試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，富含花青素的木莓提取物可以減少PSD小鼠模型的抑郁行為。中藥逍遙解郁散的臨床前研究顯示，通過(guò)增加PSD大鼠模型體內(nèi)5-羥色胺、去甲腎上腺素和BDNF的表達(dá)可減輕PSD大鼠的抑郁癥狀[48]。最近一項(xiàng)研究報(bào)道，姜黃素可抑制由鈣通道激活介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)從而減緩大鼠PSD的進(jìn)展[49]?？咕鷦┟字Z環(huán)素在PSD小鼠模型中表現(xiàn)出明顯抗抑郁作用，這可能是治療PSD的新方法[50]。PSD小鼠體內(nèi)谷氨酸水平激增，試驗(yàn)表明，給PSD小鼠灌注丙酮酸可以通過(guò)限制谷氨酸的釋放來(lái)減少焦慮和抑郁癥狀[51]。芳香烴受體核轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2是一種有助于神經(jīng)元存活的核轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，上調(diào)PSD大鼠模型海馬區(qū)該轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白表達(dá)水平對(duì)治療PSD有很大幫助[52]。了解最新的臨床前研究為PSD的治療提供新的啟發(fā)。

4 小結(jié)與展望

PSD是患者接受治療過(guò)程中產(chǎn)生的常見(jiàn)心理疾病，可嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。目前PSD的發(fā)生機(jī)制尚不清楚，可能與腦損傷、神經(jīng)炎癥和HPA軸調(diào)節(jié)失衡有關(guān)。5-羥色胺再攝取抑制劑是PSD患者的首選藥物，但可能產(chǎn)生顱內(nèi)出血和抑制代謝酶等不良反應(yīng)，PST等一些心理療法和包括神經(jīng)康復(fù)機(jī)器人在內(nèi)的康復(fù)療法已經(jīng)開(kāi)展，但多樣化的治療手段需要臨床醫(yī)生在實(shí)際工作中個(gè)體化應(yīng)用，治療仍然具有挑戰(zhàn)性。一些臨床前研究正在進(jìn)行，以尋找PSD新的治療靶點(diǎn)。目前仍缺乏一個(gè)合適的臨床前模型來(lái)模擬PSD的病理，這使得PSD的研究成為一項(xiàng)艱巨的任務(wù)，仍需廣大科研、臨床工作者的共同努力。