阿來替尼不良反應及其藥學監(jiān)護的研究進展

吳宇培,閔 清,2*

(1.湖北科技學院醫(yī)學部藥學院,湖北 咸寧 437100;2.湖北科技學院藥學院鄂南特色中藥湖北省工程研究中心)

2015年12月11日阿來替尼(Alectinib)首次獲美國FDA批準,用于克唑替尼耐藥的間變性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)陽性非小細胞肺癌(NSCLC)患者[1]。2017年11月6日,FDA批準阿來替尼(艾樂替尼)作為ALK陽性患者的一線用藥[2]。2018年國家藥監(jiān)局正式批準了羅氏阿來替尼(安圣莎)的進口注冊申請,阿來替尼在中國上市,用于治療ALK陽性的局部晚期或NSCLC[3]。隨著阿來替尼的使用,其潛在的不良反應與脫靶效應逐漸增多。Alectinib較一代ALK抑制劑靶向藥有著更高的耐受性與有效性,但是在實際臨床使用過程中仍然出現(xiàn)了皮疹、間質(zhì)性肺炎、肝炎、腎功能不全等不良反應。

本文對阿來替尼上市以來所報道的常見及罕見不良反應的類型、分級和發(fā)生率進行梳理,概述相應的預防、處理和藥學監(jiān)護方法,促進其臨床合理用藥。藥品的不良反應根據(jù)美國國立癌癥研究所發(fā)布的《不良反應常用術語標準》(CTCAE)分級,可分為輕度(1級)、中度(2級)、重度(3級)或危及生命(4級),具體參數(shù)取決于涉及的器官系統(tǒng)[4]。

1 不良反應

1.1 間質(zhì)性肺病

Alectinib相較于一代間變性淋巴瘤激酶抑制劑克唑替尼有著更良好的耐受程度與有效性,但也存在嚴重和致命性不良事件,如間質(zhì)性肺炎(ILD)[5]。Yamamoto等[6]在2015年報告了第1例Alectinib誘發(fā)嚴重間質(zhì)性肺病(ILD)病例報告。2019年Masuda等[7]在對1221例隨訪患者中,發(fā)現(xiàn)其中有48例(3.8%)出現(xiàn)了ILD事件,除1例肺纖維化事件被歸類為非嚴重事件外,其余均為嚴重事件;其中1級ILD(1.6%),2級ILD(1.6%),3級ILD(0.7%),4級ILD(0.1%);4周內(nèi)每100名患者首次ILD的發(fā)生率最高為0.19%。2020年Ou等[8]在225名平均Alectinib劑量強度為推薦劑量94.2%,中位治療時間為49周,中位隨訪時間為92周的患者的匯總?cè)巳褐?發(fā)現(xiàn)有0.4%的患者報告間質(zhì)性肺病。

1.2 腎臟疾病

Shimada等[9]在2017年首次描述Alectinib治療期間腎功能不全的臨床過程,調(diào)查表明,Alectinib和克唑替尼都會對腎功能產(chǎn)生不利影響。2018年Nagai等[10]報告了第1例由Alectinib引起的快速進展性腎小球腎炎,表明了Alectinib在使用過程中會影響足細胞和腎小管,導致足突消失、新月形成和腎小管間質(zhì)性腎炎,伴大量蛋白尿、肉眼血尿和腎功能不全。在藥源性腎病中,同時具有這種病理變化和臨床特征的藥物是很少的。

1.3 肝臟疾病

Alectinib不良反應中最顯著的是肝毒性。2016年Larkins等[1]在250名參與研究的患者中,發(fā)現(xiàn)AST升高的患者占51%,出現(xiàn)任意級別的ALT升高的患者占34%,但3級或更高AST和ALT升高的發(fā)生率分別為3.6%和4.8%。2018年Ly等[11]表示Alectinib可能引起肝毒性,同時天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)和丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)升高在參與研究的患者中發(fā)生率分別為3.6%和4.8%。Zhu等[12]在2019年研究顯示Alectinib可導致轉(zhuǎn)氨酶升高,但3級或更高等級的轉(zhuǎn)氨酶升高的發(fā)生率通常低于5%。同年Masuda等[7]對1221例患者進行隨訪,在所有級別不良反應中,肝臟疾病的發(fā)生率為19.8%。Yang等[13]研究顯示大多數(shù)肝毒性發(fā)生在Alectinib治療的前2個月,因此,有必要在治療過程的早期密切監(jiān)測肝功能,尤其是對于因肝轉(zhuǎn)移而存在肝損害的患者。

1.4 皮疹

Gadgeel等[14]在研究中發(fā)現(xiàn)Alectinib用于治療NSCLC而引起的皮疹發(fā)生率為26%。Ou等[8]在來自NP28673和NP28761試驗的匯總數(shù)據(jù)報告中表示在參與實驗的患者中,3級皮疹的發(fā)生率為1%。在ALEX試驗中,1%的患者出現(xiàn)了3級皮疹,而在J-ALEX試驗中,2.9%出現(xiàn)了3級皮疹[15-16]。2020年Anderson等[17]報告了一例患者在使用Alectinib大約兩周后出現(xiàn)嚴重皮膚毒性的病例,且提供的證據(jù)表明,對于Alectinib引起嚴重皮膚毒性的患者,可以通過使用脫敏程序?qū)ζ溥M行再激發(fā),繼續(xù)一線治療方案。

1.5 膽紅素血癥

Gadgeel等[14]表示在NP28673的研究中顯示膽紅素升高為最常見的不良反應,占28%。Ou等[8]研究發(fā)現(xiàn)在225名參與研究的患者中,導致劑量中斷或降低的血膽紅素升高占6.2%。Ly等[11]表示NP28761的研究中膽紅素水平的升高會導致藥物停用。在2017年Tamura等[18]對發(fā)生不良反應的56名患者進行研究,其中膽紅素升高發(fā)生率為36.2%。

1.6 肌肉疼痛

肌痛和CPK(肌酸磷酸激酶)升高也是需要密切關注的不良事件。Yang等[19]發(fā)現(xiàn),在1級和2級患者中,肌酸磷酸激酶升高達到25.3%,肌肉骨骼疼痛達到22.4%;不良反應等級≥3例患者血肌酸磷酸激酶升高達5.6%。2019年Masuda等[7]在1221例患者所發(fā)生的不良反應中發(fā)現(xiàn)肌酸磷酸激酶升高發(fā)生率為8.2%。

1.7 其他不良反應

在所有ALK抑制劑中,Alectinib引起的心動過緩是獨特的副作用,值得我們關注。有研究[13]報道竇性心動過緩是Alectinib所特有的副作用,但不影響當下的藥物治療。Yuan等[20]報告了兩名患者在開始使用Alectinib后不久出現(xiàn)明顯的紅細胞形態(tài)變化和溶血。臨床醫(yī)生和形態(tài)學家需要警惕新藥物的未識別的脫靶效應,以及臨床病理學相關性的重要性。最常見的3級不良事件包括中性粒細胞減少和血肌酸磷酸激酶升高(各4%)。MORCOS 等研究[21](深度神經(jīng)網(wǎng)絡研究)表明,41%使用Alectinib的患者出現(xiàn)3～5級不良事件。其中最常見的包括AST和ALT升高(分別為5%)和貧血[13]。Hida等[19]在J-ALEX試驗中,發(fā)現(xiàn)便秘(35%)和鼻咽炎(23%)是超過20%的患者中唯一出現(xiàn)的所有級別的毒性反應。Novello等[20]研究顯示,所有級別的不良事件發(fā)生率為77.1%,3～5級不良事件發(fā)生率為27.1%。

2 藥學監(jiān)護

2.1 劑量研究

Yang等[19]對225名患者進行研究,表示在3級或更高級別的不良事件(AES)中,6%的患者因AES而撤出治療,33%的AES導致劑量中斷或改變。Morcos等[21]表示Alectinib 600mg 2次/d可在穩(wěn)定反應狀態(tài)下提供全身暴露量,同時保持良好的耐受性。該分析證實了阿來克替尼600mg,2次/d,作為克唑替尼耐藥的非小細胞肺癌患者的推薦全球劑量。Takeuchi等[22]在研究中對比了使用600mg和450mg劑量的Alectinib組,結(jié)果顯示在轉(zhuǎn)染期間重排(RET)的NSCLC患者中,在接受600mg,2次/d,Alectinib治療的患者中,出現(xiàn)劑量限制性毒性(dose limited toxicity,DLT),但在接受450mg,2次/d,Alectinib治療的患者中,沒有因DLT而停止治療,所以,450mg,2次/d,為AlectinibRET的NSCLC患者P2的推薦劑量(recommended dose,RD)。Frey等[23]表示在臨床實踐中,大約三分之一的患者接受超過全球批準的600mg,2次/d,可能高達900mg,2次/d。在Ⅰ/Ⅱ期研究中表現(xiàn)出有限的毒性效應(三級頭痛/中性粒細胞減少)。Veelen等[24]和Lee等[25]分別建立了液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法和液相色譜-光電二極管陣列檢測(HPLC-PDA)分析法用于測定人血漿中的Alectinib,其在100～2000ng/mL范圍內(nèi)線性關系良好,檢測限與定量限分別為50ng/mL與100ng/mL,在臨床上對Alectinib血藥濃度檢測提供了新的檢測途徑,同時使Alectinib的血藥濃度監(jiān)測更為精確。

2.2 間質(zhì)性肺炎

Schwaiblmair等[26]提出對患者的診斷應基于以下標準:①正確識別藥物、劑量和給藥時間的藥物暴露史;②臨床、影像學和組織病理學模式與同一藥物的早期觀察結(jié)果一致;③排除其他肺部疾病;④停用可疑藥物后癥狀改善;⑤再次用藥后癥狀復發(fā),但再次激發(fā)可能是危險的。Zhu等[5]與Myall等[27]分別報告了1例Alectinib誘導的間質(zhì)性肺病后用克唑替尼成功治療ALK+NSCLC的罕見報告,提供了在Alectinib引起ILD后新的治療方法?？诉蛱婺峥赡転锳LK+NSCLC伴Alectinib誘導的間質(zhì)性肺病患者提供一種有前景的治療選擇。

Camus等[28]報告的病例中患者在口服Alectinib 27d后出現(xiàn)ILD。除了姑息治療外,藥物誘發(fā)的ILD緊急情況的治療方案還包括重新激活或開始使用替代藥物,應避免使用會引起繼發(fā)性發(fā)病的藥物。Nitawaki等[29]認為對Alectinib引起的ILD分級2級或以下的患者,則可以繼續(xù)使用Alectinib治療,因為他們可能因此獲得對治療的延長反應,從而延長生存期。Huang等[30]表示在出現(xiàn)Alectinib誘導的間質(zhì)性肺病后,可以使用Alectinib再激發(fā),并逐漸增加劑量,同時服用皮質(zhì)類固醇的治療方法來繼續(xù)使用Alectinib治療。證明了在患者發(fā)生嚴重的ILD不良事件時也有可能繼續(xù)使用Alectinib治療。Gadotti等[31]成功地使用了半劑量Alectinib再激發(fā),來治療嚴重Alectinib誘導的ILD,并持續(xù)有效,無呼吸癥狀復發(fā)。提出了治療由Alectinib引起的ILD方法的可行性。

2.3 腎臟病變

Nagai等[10]的研究表明在出現(xiàn)Alectinib引起的腎臟病變時,應停止使用Alectinib,以改善腎功能障礙。Shimada等[9]認為在用藥過程中出現(xiàn)藥源性腎臟疾病,應給患者服用正常劑量的23%Alectinib。減少劑量和治療中斷可能會克服ALK抑制劑的不良腎影響,并為使用這些藥物治療的患者提供臨床益處。

2.4 肝臟病變

2017年Nakagawa等[32]的體外研究表明,Alectinib在肝臟中代謝為其主要活性代謝物M4,其中細胞色素P450藥代動力學(CYP3A4)是涉及的主要同工酶。次年Nakagawa等[33]揭示了多種清除酶和機制對總代謝的影響,表明CYP3A酶對Alectinib代謝的貢獻約為40%～50%。Alectinib的全身性消除主要通過肝臟消化及代謝和隨后排泄至糞便中,腎臟排泄可忽略不計,在肝損害受試者和健康受試者的臨床研究中評估了中度或重度肝損害對Alectinib藥代動力學的影響,表明Alectinib消化及代謝不會隨時間變化[21]。同時Zeng等[34]提供了一種新的Alectinib雙靶向納米載體,在小鼠模型中,這種雙靶向納米載體級聯(lián)也將Alectinib誘導的肝毒性效應降至最低,為降低Alectinib的肝毒性提供了新的研究角度。

Zhu等[12]首次報告了ALK+NSCLC患者肝活檢的組織學結(jié)果,研究表明,接受Alectinib治療的患者肝功能應接受藥學密切監(jiān)護,同時提出對于ALK+NSCLC的患者即使出現(xiàn)了3級或3級以上的不良反應,仍然可以有機會繼續(xù)使用Alectinib來治療。

Morcos等[35]觀察到的研究結(jié)果支持中度肝損傷患者不需要調(diào)整劑量,而重度肝損傷患者支持調(diào)整起始劑量。Ly等[11]表示對有顯著腎功能或肝功能障礙的患者被排除在Alectinib臨床試驗之外,Alectinib用于這些人群的安全性尚未完全確定。然而,妊娠可被視為禁忌癥,因為使用Alectinib可能會導致胎兒中毒,應提醒孕婦權衡Alectinib治療的風險和獲益。

2.5 皮疹

嚴重(3級)皮疹是Alectinib罕見的副作用。Seegobin等[36]提出可以對發(fā)生該不良反應的患者使用獨特的脫敏方案,最大劑量為600mg,2次/d(全劑量)。該病例使用的脫敏方案可為管理該不良事件患者的腫瘤學家提供新的治療思路,并有助于減少患者和醫(yī)生對最大劑量下皮疹復發(fā)的擔憂。2020年Anderson等[17]提出對于Alectinib引起嚴重皮膚毒性的患者,可以通過使用脫敏程序?qū)ζ溥M行再激發(fā),繼續(xù)使用Alectinib的治療方案。

2.6 膽紅素血癥與肌肉疼痛

Shen等[37]報告了一名Ⅳ期肺腺癌的男性患者,在由于胃腸道不良事件而轉(zhuǎn)為使用Alectinib后,由Alectinib引起的膽紅素血癥。在發(fā)生高膽紅素血癥AE后,更換了塞來替尼(450mg)。提示了在發(fā)生高膽紅素血癥后,塞來替尼可代替Alectinib繼續(xù)進行治療。Ly等[11]表示Alectinib是唯一一種需要在治療的第1個月每兩周測量CPK水平的ALK抑制劑,應監(jiān)測患者關于任何的肌肉疼痛方面的報告。如果發(fā)生ALT、AST、膽紅素或CPK水平的嚴重升高或肌痛,應停用Alectinib,并根據(jù)反應的嚴重程度,以較低劑量恢復或永久停用。

3 小結(jié)與展望

Alectinib作為二代ALK抑制劑靶向藥有著相較于一代ALK抑制劑靶向藥更加優(yōu)秀的耐受性與有效性,但是在實際的臨床使用過程中仍然會出現(xiàn)皮疹、間質(zhì)性肺炎、肝炎、腎功能不全等不良反應。Alectinib作為抗癌藥,在臨床上具有特殊性,對不良反應的關注性較其他藥物更不敏感。綜合全文,在臨床使用過程中應該關注其不良反應,如間質(zhì)性肺炎與嚴重性皮疹等。藥物監(jiān)護在臨床治療過程中具有重要的實際意義,目前對于Alectinib不良反應的研究較少,其不良反應發(fā)生機制尚不明確,尚需進一步大量樣本的研究。