吡侖帕奈單藥治療成人局灶性癲癇的臨床療效及安全性評(píng)價(jià)

裴紫娟，王博文，笱玉蘭*

0 引言

癲癇是大腦神經(jīng)元反復(fù)高度同步化的異常放電引起的短暫性大腦功能障礙，目前全球癲癇患病總?cè)藬?shù)超7 000萬(wàn)人，中國(guó)的活動(dòng)性癲癇患者達(dá)到600萬(wàn)[1]，臨床上以藥物治療為首選。吡侖帕奈(Perampanel，PER)是作用于α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異喃口惡唑丙酸(AMPA)型谷氨酸受體的高度選擇性非競(jìng)爭(zhēng)性AMPA型谷氨酸受體拮抗劑，是第3代新型抗癲癇發(fā)作藥物，已經(jīng)在超過(guò)55個(gè)國(guó)家被應(yīng)用于局灶性癲癇患者的添加治療，并取得良好的療效[2]。如今單藥治療是治療新診斷癲癇的主要途徑，50%～70%的患者能通過(guò)單藥治療使病情獲得緩解[3]。本文選取了武漢市第一醫(yī)院應(yīng)用吡侖帕奈單藥治療的癲癇患者進(jìn)行相關(guān)研究，以期了解吡侖帕奈單藥對(duì)成人癲癇患者的臨床療效及不良反應(yīng)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 納入2020年6月至2021年7月于武漢市第一醫(yī)院就診的癲癇患者52例，收集數(shù)據(jù)：性別、年齡、癲癇發(fā)作類(lèi)型、癲癇病程、病因、腦電圖、吡侖帕奈單藥治療前后的癲癇發(fā)作情況、不良反應(yīng)、藥物保留率等。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①年齡18～80歲；②符合2014年ILAE頒布的癲癇臨床實(shí)用性診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；③癲癇發(fā)作分類(lèi)符合2017年ILAE制定的新型分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)[5]；④經(jīng)腦電圖確診；⑤患者均知情同意并接受隨訪；⑥本研究經(jīng)醫(yī)院倫理審查委員會(huì)批準(zhǔn)(倫理批號(hào)：W202207-1)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①同時(shí)聯(lián)合其他癲癇藥物治療者；②顱內(nèi)有占位病變或先天性代謝異常疾病者；③合并有情緒障礙和嚴(yán)重精神障礙性疾病者；④本人及家屬不能保證按時(shí)服藥或及時(shí)隨訪者；⑤重度肝腎功能損害者。

1.3 給藥方式 起始劑量為2 mg/d，每1～2周加量0.03～0.05 mg/(kg·d)，最大加量不超過(guò)2 mg/d，直到維持量0.1～0.2 mg/(kg·d)，最大維持量不超過(guò)8 mg/d[6]。單藥治療方式：①初始單藥治療：未服用抗癲癇發(fā)作藥物(Anti-seizure medications，ASMs)的新診斷癲癇患者初次選用PER治療；②轉(zhuǎn)換單藥治療：服用其他ASMs的癲癇患者逐漸減少ASMs轉(zhuǎn)換為單一PER治療[7]。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 癲癇發(fā)生情況 收集歸納患者在武漢市第一醫(yī)院就診的門(mén)診資料以及住院病歷，觀察并記錄兩組患者在服用PER治療前癲癇發(fā)作頻率，以入組前3個(gè)月每月平均發(fā)作次數(shù)為基線發(fā)作水平，并記錄患者使用PER單藥治療后第1、3、6個(gè)月的癲癇發(fā)作情況。最后，對(duì)患者進(jìn)行集中的隨訪，完善相關(guān)資料。

1.4.2 不良反應(yīng) 記錄患者使用PER單藥治療后的不良反應(yīng)，包括頭暈、嗜睡、易激惹、攻擊、血液生化指標(biāo)等。

1.4.3 臨床療效標(biāo)準(zhǔn) 顯效：治療后癲癇無(wú)發(fā)作或發(fā)作頻率減少≥75%；有效：治療后發(fā)作頻率減少50%～75%；無(wú)效：治療后發(fā)作頻率減少≤50%。治療總有效率=[(顯效+有效)/總例數(shù)]×100.0%。

1.4.4 腦電圖標(biāo)準(zhǔn) 控制：腦電圖示癇樣放電完全消失或減少≥75%；改善：癇樣放電減少50%～75%；無(wú)效：癇樣放電減少≤50%。

2 結(jié)果

2.1 患者一般資料 本研究共納入52例患者，患者的基本情況見(jiàn)表1。患者一般情況及癲癇類(lèi)型：52例患者均被診斷為癲癇局灶性發(fā)作伴或不伴繼發(fā)全面發(fā)作，男21例，女31例，癲癇病程平均為37.7個(gè)月(1～72個(gè)月)，52例患者中有35例(67.3%)為初始單藥治療，17例(32.7%)患者為轉(zhuǎn)換單藥治療。入組前3個(gè)月平均每月發(fā)作頻率為3.2次，所有的患者隨訪時(shí)間為6個(gè)月，均有局灶性發(fā)作，發(fā)作類(lèi)型包括局灶性癲癇發(fā)作12例(23.1%)、局灶繼發(fā)全面性癲癇發(fā)作40例(76.9%)，報(bào)告的癲癇病因包括病毒性腦炎4例(7.7%)，腦卒中23例(44.2%)，良性腫瘤術(shù)后4例(7.7%)，腦外傷術(shù)后8例(15.4%)，不明原因13例(25.0%)。PER單藥治療的單因素分析結(jié)果如表2所示。二者在性別、年齡、平均病程、發(fā)作類(lèi)型、發(fā)作頻率、發(fā)病原因及PER給藥方式等方面的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 患者的基本情況(n=52)

表2 吡侖帕奈療效的單因素分析

2.2 療效評(píng)估

2.2.1 臨床療效評(píng)估 吡侖帕奈單藥治療成人癲癇局灶性發(fā)作伴或不伴繼發(fā)全面發(fā)作第1、3、6個(gè)月的總有效率結(jié)果如表3所示。隨訪至1個(gè)月時(shí)，發(fā)作頻率下降至75%以上的有25例(48.1%)，其中癲癇無(wú)發(fā)作5例(9.6%)，下降至50%以上11例(21.2%)，無(wú)效16例(30.7%)，總體有效率達(dá)69.3%；PER單藥治療局灶性癲癇的總有效率達(dá)66.7%，治療局灶性發(fā)作繼發(fā)全面發(fā)作的總有效率達(dá)70%。隨訪至3個(gè)月時(shí)，發(fā)作頻率下降至75%以上29例(55.8%)，其中癲癇無(wú)發(fā)作8例(15.4%)，下降至50%以上10例(19.2%)，無(wú)效13例(25.0%)，總有效率達(dá)75.0%；PER單藥治療局灶性癲癇的總有效率達(dá)66.7%，治療局灶性發(fā)作繼發(fā)全面發(fā)作的總有效率達(dá)77.5%。隨訪至6個(gè)月時(shí)，發(fā)作頻率下降至75%以上28例(53.8%)，其中癲癇無(wú)發(fā)作11例(21.2%)，下降至50%以上12例(23.1%)，無(wú)效12例(23.1%)，總有效率為76.9%；PER單藥治療局灶性癲癇的總有效率達(dá)75.0%，治療局灶繼發(fā)全面發(fā)作的總有效率達(dá)77.5%。在6個(gè)月隨訪期，吡侖帕奈單藥治療局灶繼發(fā)全面性癲癇的總有效率始終高于局灶性癲癇，但尚不能認(rèn)為其治療局灶繼發(fā)全面性癲癇的療效優(yōu)于局灶性癲癇(見(jiàn)圖1，圖2)。

表3 吡侖帕奈單藥治療的總療效情況[例(%)]

圖1 吡侖帕奈單藥治療局灶性癲癇患者療效

圖2 吡侖帕奈單藥治療局灶繼發(fā)全面性癲癇患者療效

2.2.2 治療前后腦電圖提示癲癇樣放電情況 復(fù)查腦電圖提示癲癇樣放電消失者13例(25.0%)，下降至50%以上者12例(23.1%)，下降低于50%者27例(51.9%)。

2.3 不良反應(yīng)及耐受情況 全組出現(xiàn)不良反應(yīng)共29例(55.8%)，表現(xiàn)為頭暈17例(32.7%)、嗜睡14例(26.9%)、易激惹8例(15.4%)、攻擊2例(3.8%)，單純頭暈者8例，單純嗜睡者9例，頭暈合并嗜睡2例，頭暈合并攻擊1例，頭暈合并激惹6例，嗜睡合并激惹2例，嗜睡合并攻擊1例。未出現(xiàn)因服藥導(dǎo)致血小板減少、白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少、及肝腎功能損害或加重的病例，不良反應(yīng)癥狀表現(xiàn)為一過(guò)性，癥狀輕微，隨著劑量的穩(wěn)定、用藥時(shí)間的延長(zhǎng)及身體逐漸耐受，部分不良反應(yīng)會(huì)逐漸消失。隨訪至6個(gè)月時(shí)，因12例患者對(duì)藥物無(wú)明顯反應(yīng)，2例患者因嚴(yán)重不良反應(yīng)，僅有38例(73.1%)繼續(xù)保留吡侖帕奈單藥治療。

3 討論

吡侖帕奈通過(guò)抑制突觸后AMPA受體谷氨酸活性，減少神經(jīng)元過(guò)度興奮而發(fā)揮抗癲癇發(fā)作的作用。2017年，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)其用于治療4歲及以上的部分性癲癇發(fā)作患者單藥治療[8]。2019年，吡侖帕奈在我國(guó)上市，在中國(guó)獲批適應(yīng)證為12歲及以上局灶性癲癇(伴或不伴有繼發(fā)全面發(fā)作)的添加治療。2020年，我國(guó)獲得了PER單藥治療的免臨床批準(zhǔn)[9]。有研究表明，吡侖帕奈單藥作用于局灶性癲癇的療效較全面性癲癇更好[10]。Kwan等[11]報(bào)道了在9項(xiàng)Ⅱ期和Ⅲ期研究的開(kāi)展標(biāo)簽擴(kuò)展(Openlabelextension，OLEx)部分中，有7例耐藥性局灶性癲癇停用其他所有ASM藥物，轉(zhuǎn)為吡侖帕奈單藥治療長(zhǎng)達(dá)1 099 d，總癲癇發(fā)作頻率降低90%以上，表明吡侖帕奈單藥治療局灶性癲癇的可行性高。既往多項(xiàng)臨床研究證明了吡侖帕奈單藥治療癲癇局灶性發(fā)作的有效性和安全性[12]。本研究中，吡侖帕奈單藥治療成人癲癇局灶性發(fā)作伴或不伴繼發(fā)全面發(fā)作的總體療效為76.9%，提示吡侖帕奈單藥治療療效顯著，但尚不能認(rèn)為吡侖帕奈單藥治療局灶繼發(fā)全面性癲癇的療效優(yōu)于單純局灶性癲癇。既往研究表明，吡侖帕奈的不良反應(yīng)發(fā)生率為22.6%～60.6%，主要不良事件包括易怒、皮疹、頭暈、嗜睡及焦慮等[13]。本研究的不良反應(yīng)主要有頭暈、嗜睡、易激惹、攻擊等，發(fā)生率為55.8%，與以往研究結(jié)果類(lèi)似，主要表現(xiàn)為一過(guò)性，隨著滴定劑量的穩(wěn)定及患者身體耐受，不良反應(yīng)隨時(shí)間逐漸消失。研究表明，吡侖帕奈經(jīng)口服吸收完全，血漿蛋白的結(jié)合率高達(dá)95%，主要由 CYP3A4 系統(tǒng)代謝，目前尚無(wú)肝、腎功能損傷的報(bào)道[14]。本研究?jī)H有12例(23.1%)因療效不明顯及2例(3.8%)因嚴(yán)重不良反應(yīng)放棄吡侖帕奈單藥治療，有38例(73.1%)繼續(xù)保留吡侖帕奈單藥治療。本研究中，腦電圖提示癇樣放電僅有25.0%得到控制，50%以上患者癇樣放電未得到有效控制，PER對(duì)腦電圖的影響較小。該結(jié)果可能與局灶性癲癇發(fā)作類(lèi)型相關(guān)，已有研究證實(shí)，局灶性癲癇患者無(wú)論是否服用ASMs，其大腦皮質(zhì)興奮性相較于正常人群均明顯升高[15]。

綜上所述，吡侖帕奈單藥治療成人癲癇局灶性發(fā)作伴或不伴繼發(fā)全面發(fā)作的療效良好，能有效控制癲癇發(fā)作，藥物安全性及耐受性良好，能很好地提升患者的依從性，從而提高患者的生活質(zhì)量。