解氏祛濁解毒湯治療紫杉醇化療后外周神經(jīng)毒性的研究

朱成功，李煜俐，鄒文君，焦瀾舟，王秀瑩

0 引言

化療藥物所致外周神經(jīng)毒性是指使用某種化療藥物后引起患者外周神經(jīng)受損，主要表現(xiàn)為手足末梢的麻木和刺痛，甚至引起肢體運(yùn)動(dòng)障礙，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[1]。紫杉醇是婦科腫瘤化療最常用的藥物，其最大的副作用即為外周神經(jīng)毒性，許多患者因?yàn)樯窠?jīng)毒性無法耐受需要藥物減量，甚至停藥，嚴(yán)重影響治療效果。目前，西醫(yī)治療紫杉醇引起的外周神經(jīng)毒性主要是應(yīng)用抗抑郁藥物或營養(yǎng)神經(jīng)藥物等，但效果不佳。中醫(yī)藥治療是我國特有的治療模式，在管理化療誘導(dǎo)的外周神經(jīng)病變上具有較好的療效[2]。本研究采用解氏祛濁解毒湯治療紫杉醇化療導(dǎo)致的外周神經(jīng)病變，取得了較好的臨床療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2019年7月11日至2021年2月22日在大連市婦女兒童醫(yī)療中心(集團(tuán))春柳婦產(chǎn)院區(qū)婦科腫瘤中心接受含紫杉醇方案化療并出現(xiàn)≥1級外周神經(jīng)毒性癥狀的患者60例。采用隨機(jī)數(shù)字表法進(jìn)行分組，觀察組和對照組各30例。患者年齡30～69 歲，中位年齡55.5歲。入組患者卵巢癌37例，子宮內(nèi)膜癌19例，子宮頸癌4例。患者化療所致神經(jīng)毒性多在第1或第 2療程出現(xiàn)，以1～2級神經(jīng)毒性為主。兩組患者基線資料，包括年齡、腫瘤類型、神經(jīng)毒性出現(xiàn)時(shí)間及神經(jīng)毒性程度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。本研究經(jīng)大連市婦女兒童醫(yī)療中心(集團(tuán))春柳婦產(chǎn)院區(qū)醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，批件號：2019024，所有患者均簽署了知情同意書。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)[3](NCI-CTCAE V5.0版) Ⅰ級：肢體輕度麻木、刺痛感或出現(xiàn)腱反射消失，不影響正常功能；Ⅱ級:中度癥狀，影響工具性日?；顒?dòng)，個(gè)人生活自理能力不受限；Ⅲ級：重度癥狀，個(gè)人生活自理能力受限，需要輔助裝置；Ⅳ級：危及生命，需緊急處理；Ⅴ級：死亡。

1.3 入組標(biāo)準(zhǔn) ①年齡18～75歲；②初次使用紫杉醇化療并出現(xiàn)≥1級外周神經(jīng)病變；③美國東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)體能狀態(tài)評分：0～1分。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①化療前即存在四肢末梢感覺及運(yùn)動(dòng)障礙；②曾使用過其他可能導(dǎo)致外周神經(jīng)病變的化療藥物；③無法按照項(xiàng)目要求順利完成治療的患者。

1.5 治療方法 觀察組：中藥內(nèi)服加熏洗治療。內(nèi)服方由白術(shù)15 g、黨參20 g、黃芪20 g、雞血藤20 g、伸筋草20 g、黃精15 g、苦參15 g、生地15 g、麥冬15 g、蒼術(shù)12 g等14味中藥組成。上述藥物水煎劑300 ml，每日分2次口服。熏洗方組成：艾葉20 g，黃芪15 g，牛膝15 g，雞血藤20 g，川芎15 g，干姜15 g，桂枝15 g，桑枝15 g，杜仲25 g，芍藥15 g。將中藥加水2 000 ml文火煮沸后煎20 min。將煎好的藥液趁熱倒入浴具內(nèi)，先用藥物熱氣熏蒸患肢5～10 min，當(dāng)藥液溫度降至40 ℃左右時(shí)，將患肢放入藥液內(nèi)浸泡15 min，每日熏洗1次[藥物由大連市婦女兒童醫(yī)療中心(集團(tuán))春柳婦產(chǎn)院區(qū)藥房提供]。

對照組：維生素B12(甲鈷胺片)0.5 mg，每日3次口服(衛(wèi)材藥業(yè)有限公司，規(guī)格0.5 mg，國藥準(zhǔn)字H20143107)。

兩組患者在首次出現(xiàn)外周神經(jīng)毒性癥狀時(shí)開始藥物干預(yù)，在治療前、后進(jìn)行神經(jīng)毒性評分、生活質(zhì)量評分及神經(jīng)傳導(dǎo)速度檢查，用藥期間忌酒、辛辣及刺激性食物，治療周期≥4周。

1.6 觀察指標(biāo)及療效判定

1.6.1 神經(jīng)毒性評估 使用神經(jīng)毒性量表評估兩組患者治療前及治療后的神經(jīng)毒性分級。 治愈：分級降至0級；有效：分級下降1級及以上；無效：分級無下降?？傆行?%)=(治愈例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.6.2 生存質(zhì)量評估 使用癌癥患者生命質(zhì)量測定量表(EORTC QLQ-C30 V3.0)評價(jià)患者治療前后的生存質(zhì)量。該量表有 30個(gè)條目，分為15個(gè)領(lǐng)域，有5個(gè)功能領(lǐng)域(軀體、角色、認(rèn)知、情緒和社會功能)、3個(gè)癥狀領(lǐng)域(疲勞、疼痛、惡心嘔吐)、1個(gè)總體健康狀況/生命質(zhì)量領(lǐng)域和6個(gè)單一條目(每個(gè)作為一個(gè)領(lǐng)域)。將各個(gè)領(lǐng)域所包括的條目得分相加并除以所包括的條目數(shù)即可得到該領(lǐng)域的得分(粗分Raw score，RS)。為了使得各領(lǐng)域得分能相互比較，進(jìn)一步采用極差化方法進(jìn)行線性變換，將粗分轉(zhuǎn)化為在0～100內(nèi)取值的標(biāo)準(zhǔn)化得分(Standard score，SS)。功能和健康狀況領(lǐng)域得分越高,說明生命質(zhì)量越好；癥狀領(lǐng)域得分越高,表明癥狀或者問題越多，生命質(zhì)量越差。

1.6.3 神經(jīng)傳導(dǎo)速度檢查 外周神經(jīng)傳導(dǎo)速度采用神經(jīng)肌電圖儀進(jìn)行測定，分別于治療前及治療后檢測腓總神經(jīng)的感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度(SNCV)及運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度(MNCV)，神經(jīng)傳導(dǎo)速度越快,提示外周神經(jīng)功能損傷程度越輕。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基線資料比較 兩組患者年齡、腫瘤類型、癥狀出現(xiàn)時(shí)間、神經(jīng)毒性程度比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性(P>0.05)，見表1。

表1 兩組患者一般資料比較[例(%)]

2.2 治療后兩組神經(jīng)毒性情況比較 治療4周后，觀察組治愈23例，無效7例，總有效率為76.7%；對照組治愈10例，有效1例，無效19例，總有效率為36.7%。觀察組總有效率高于對照組(χ2=9.774，P=0.002)，見表2。

表2 治療后兩組患者神經(jīng)毒性情況[例(%)]

2.3 治療前后兩組生活質(zhì)量比較 使用癌癥患者生命質(zhì)量測定量表評估患者治療前后的生存質(zhì)量。比較兩組患者的總體健康狀況，功能領(lǐng)域中軀體、角色、認(rèn)知、情緒和社會功能，癥狀領(lǐng)域中疲勞和疼痛情況。治療前,兩組患者上述各領(lǐng)域評分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療后觀察組總體健康狀況評分為(80.6±11.2)分，對照組為(71.4±14.3)分，觀察組高于對照組(P=0.019)。觀察組軀體功能評分為(90.4±9.0)分，對照組為(81.3±14.9)分，觀察組高于對照組(P=0.017)。觀察組疼痛評分為(10.0±10.4)分，對照組疼痛評分為(17.8±15.1)分，觀察組低于對照組(P=0.04)。見表3。

表3 兩組患者生活質(zhì)量評分比較 (分)

2.4 治療前后兩組腓總神經(jīng)傳導(dǎo)速度比較 治療前觀察組患者的腓總神經(jīng)SNCV為(52.1±4.8) m/s，對照組為(52.2±4.3) m/s，兩者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.136，P=0.892)。治療后觀察組患者的SNCV為(55.6±3.2) m/s，對照組為(53.6±3.8) m/s，觀察組治療后SNCV較對照組有所提高(t=2.218，P=0.03)。觀察組與對照組治療后SNCV與本組治療前相比均有提高(P<0.05)。觀察組與對照組兩組間及兩組內(nèi)MNCV比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 兩組患者腓總神經(jīng)傳導(dǎo)速度比較(m/s)

3 討論

化療誘導(dǎo)的外周神經(jīng)病變(Chemotherapy-induced peripheral neuropathy，CIPN)是指由暴露于神經(jīng)毒性化療藥物所引起的外周神經(jīng)損傷[4]。常見的藥物有鉑類化合物(順鉑、卡鉑和奧沙利鉑)、紫杉烷類(紫杉醇和多西紫杉醇)、長春生物堿(長春新堿和長春堿)等[5]。紫杉醇是婦科惡性腫瘤最常用的化療藥物之一，約60%的患者應(yīng)用紫杉醇時(shí)可能發(fā)生CIPN[6]。紫杉醇導(dǎo)致的CIPN通常表現(xiàn)為在每次用藥后2～3 d出現(xiàn)疼痛癥狀，這些癥狀曾被認(rèn)為是關(guān)節(jié)或肌肉疼痛，然而最新的研究認(rèn)為，上述癥狀是急性神經(jīng)損傷的一種表現(xiàn)，能夠嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，進(jìn)而影響治療效果[7-8]。有研究者認(rèn)為，導(dǎo)致CIPN的機(jī)制可能是化療藥物引起患者外周神經(jīng)纖維傳導(dǎo)阻滯及脫髓鞘病變，并且藥物對神經(jīng)元外周神經(jīng)遞質(zhì)的正常釋放也有嚴(yán)重影響，最終引起小神經(jīng)元功能障礙[9]。目前針對CIPN的西醫(yī)藥物治療主要包括B族維生素營養(yǎng)神經(jīng)治療、還原型谷胱甘肽抗氧化治療、抗抑郁藥物鹽酸度洛西汀治療等，此外還有冷凍療法、加壓療法等物理療法[8，10]。美國臨床腫瘤學(xué)會(American Society of Clinical Oncology，ASCO)成人癌癥化療引起外周神經(jīng)病變的預(yù)防和管理指南(2020)認(rèn)為上述方法療效不確切，故不建議常規(guī)使用[8]。所以，目前尚無治療CIPN的有效藥物，當(dāng)患者因CIPN出現(xiàn)無法忍受的癥狀時(shí)，常需要延遲給藥、減少劑量甚至停止化療或者更換其他藥物，這必然嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量及治療效果。

目前中藥防治 CIPN 的研究日益增多，已顯示出良好的療效。中醫(yī)將CIPN稱為“血痹”、“痹證”、“絡(luò)病”等，源于濕熱邪淤阻滯經(jīng)絡(luò)所致[11-12]?！鹅`樞·九針論》有曰：“邪入于陰，則為血痹”，即為血虛致麻木的道理。《素問·痹論》有云:“其不痛不仁者，病久入深，榮衛(wèi)之行澀，經(jīng)絡(luò)時(shí)疏，故不通，皮膚不營，故為不仁”。目前中藥治療主要是內(nèi)服、外洗和針灸治療，均具有一定療效。戴玲玲等[13]對13個(gè)口服中藥防治奧沙利鉑所致周圍神經(jīng)毒性的臨床試驗(yàn)進(jìn)行 meta 分析，結(jié)果顯示，與對照組相比，觀察組能降低周圍神經(jīng)毒性發(fā)生率，尤其可明顯降低中重度神經(jīng)毒性的發(fā)生率。外洗常用黃芪桂枝五物湯，孫鵬等[14]采用黃芪桂枝五物湯熏洗治療化療所致外周神經(jīng)病變，方中桂枝通陽散寒、溫經(jīng)通痹，與黃芪配伍具有益氣溫陽、和血通經(jīng)之效，總有效率可達(dá)96.7%。戴惠[15]采用中藥豨薟草、艾葉、紅花、川芎、海風(fēng)藤、雞血藤、威靈仙各10 g熏洗治療，觀察組有效率為93.3%(28/30)，對照組有效率為33.3%(10/30)，觀察組高于對照組，提高了患者的生存質(zhì)量。目前臨床試驗(yàn)顯示，針灸作為物理性治療方式具有一定效果，但因總體研究質(zhì)量參差不齊，存在偏倚風(fēng)險(xiǎn)，有效性有待進(jìn)一步驗(yàn)證[2]。

國家級名中醫(yī)解建國教授認(rèn)為，紫杉醇所導(dǎo)致的外周神經(jīng)毒性主要病因是氣血虧虛，不能濡養(yǎng)四肢，氣虛日久血液運(yùn)行不暢，瘀阻于末梢故出現(xiàn)四肢末梢的麻木、疼痛癥狀。解氏祛濁解毒湯以“益氣活血化瘀”為治則。內(nèi)服方藥以白術(shù)補(bǔ)氣健脾；黨參肺脾二氣同補(bǔ)，兼以生津；黃芪入脾肺經(jīng)，補(bǔ)氣固表；黃精健脾、補(bǔ)肺、益腎；四藥合而為君，共奏補(bǔ)氣之功。雞血藤活血補(bǔ)血，舒筋通絡(luò)；伸筋草活血、伸筋骨、化瘀；生地養(yǎng)血、滋陰、生津；麥冬滋陰生津，四藥合而為臣，滋陰活血祛瘀?？鄥?、蒼術(shù)為佐，燥濕祛風(fēng)止痛；甘草為使，調(diào)和諸藥。

中藥熏洗的主要機(jī)制是通過中藥熏洗，使中藥從毛孔而內(nèi)達(dá)膜里，貫穿經(jīng)絡(luò)，調(diào)節(jié)機(jī)體功能，從而治療疾病。艾葉辛溫，能夠暖氣血而溫經(jīng)散寒，桂枝辛溫，溫通經(jīng)脈而化陽氣，干姜辛熱，可溫中散寒、回陽通脈，三藥合用能夠溫理散寒、活血通絡(luò)而治療血痹，此三者共為君藥。川芎養(yǎng)血脈和血，黃芪補(bǔ)氣升陽，雞血藤活血祛風(fēng)止疼，此三藥補(bǔ)氣、養(yǎng)血、通絡(luò)共為臣藥。桑枝性平，能夠祛風(fēng)濕、利關(guān)節(jié)、通經(jīng)絡(luò)，白芍藥能夠養(yǎng)血止痛，二藥共同作為佐藥。牛膝祛瘀通經(jīng)、引血下行為使。諸藥相配，共奏溫里祛寒、養(yǎng)血、和血、化瘀、通絡(luò)止痛之功效?？诜兴幣浜现兴幯?，二者相輔相成，相得益彰，共同作用于機(jī)體，補(bǔ)氣養(yǎng)血、溫養(yǎng)散寒、行氣祛瘀，疏通經(jīng)絡(luò)，使紫杉醇引起的外周神經(jīng)毒性程度明顯減輕。

現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，白術(shù)提取物白術(shù)內(nèi)酯Ⅰ能夠抗炎、促進(jìn)癌癥細(xì)胞凋亡，且與紫杉醇合用時(shí)，能夠增加患者對紫杉醇的敏感性和細(xì)胞毒作用[16]。黨參能夠調(diào)節(jié)免疫，增加骨髓的造血功能，改善周圍組織循環(huán)，并且具有一定的抗腫瘤功效[17]。黃芪能夠提高抗氧化能力，清除體內(nèi)自由基[18]。雞血藤能夠擴(kuò)張外周血管，減弱周圍神經(jīng)毒性[19]?？鄥⑻崛∥锟鄥A具有抗腫瘤、鎮(zhèn)痛及增強(qiáng)免疫功能的作用[20]。麥冬能夠通過提升外周白細(xì)胞以及機(jī)體缺氧的耐受性，從而提高機(jī)體免疫力[21]。

本研究中，兩組患者的神經(jīng)毒性癥狀多在第1、2周期化療后出現(xiàn)，神經(jīng)毒性程度以1～2級為主，表明神經(jīng)毒性癥狀出現(xiàn)較早并以輕度為主，可早期進(jìn)行干預(yù)。本研究結(jié)果顯示，觀察組療效優(yōu)于對照組，觀察組未出現(xiàn)因外周神經(jīng)毒性而減少化療藥物劑量的情況，所有患者完成計(jì)劃化療，對照組因神經(jīng)毒性導(dǎo)致4例減量，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明中藥干預(yù)可以減輕神經(jīng)毒性的程度，保障化療的順利進(jìn)行。

總體健康狀況評分是患者對自身健康水平的自我評價(jià)，軀體功能評分是包括患者行走距離、吃飯、穿衣等日?；顒?dòng)能力的綜合評分。本研究治療后觀察組總體健康狀況和軀體功能評分較對照組提高，表明患者的軀體健康狀況得到改善。疼痛也是化療藥物引起神經(jīng)毒性進(jìn)而導(dǎo)致患者生活質(zhì)量下降的重要原因，觀察組疼痛癥狀評分較對照組降低，也促進(jìn)了患者生活質(zhì)量的改善。

本研究使用肌電圖對兩組患者進(jìn)行神經(jīng)傳導(dǎo)速度檢查，結(jié)果顯示，觀察組與對照組的腓總神經(jīng)SNCV均較治療前提高，提示中藥及甲鈷胺均有治療效果。觀察組治療后SNCV高于對照組，提示觀察組治療效果更好。觀察組與對照組腓總神經(jīng)MNCV較治療前均無改善，分析原因可能與紫杉醇引起神經(jīng)毒性多以感覺異常為主，對運(yùn)動(dòng)神經(jīng)影響較小有關(guān)。

綜上所述，解氏祛濁解毒湯聯(lián)合熏洗治療可改善紫杉醇化療引起的外周神經(jīng)毒性癥狀，提高其生活質(zhì)量，效果優(yōu)于甲鈷胺，值得推廣使用。