急性缺血性腦卒中靜脈溶栓患者血壓管理的研究進(jìn)展

馬昆倫　李茂庚　張樹山

【摘要】? 缺血性腦卒中急性期常伴有血壓升高和血壓變異性異常，合理管控血壓是影響患者預(yù)后的重要措施。國內(nèi)外指南對缺血性腦卒中靜脈溶栓患者允許的最高血壓閾值相近，然而是否需要強(qiáng)化降壓、最佳目標(biāo)血壓范圍等問題尚存在較大爭議，對血壓變異性未引起足夠重視。研究將對最新的急性缺血性腦卒中（AIS）血壓管理指南及臨床研究進(jìn)行綜述，以期為AIS靜脈溶栓患者的血壓管理臨床實踐提供理論依據(jù)。

【關(guān)鍵詞】? 急性缺血性腦卒中；靜脈溶栓；血壓/血壓變異性；血壓晝夜節(jié)律

中圖分類號? R743.3? ? 文獻(xiàn)標(biāo)識碼? A? ? 文章編號? 1671-0223（2023）07--04

腦卒中是導(dǎo)致我國居民死亡的首要病因，現(xiàn)患病人數(shù)高居世界首位，其中70%～80％為急性缺血性腦卒中（acute ischemic stroke，AIS）[1-2]。在溶栓時間窗內(nèi)給予重組組織型纖溶酶原激活劑（recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA）靜脈溶栓是有充分循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的有效治療措施[3]。高血壓是導(dǎo)致腦卒中的首位獨立危險因素，亦是影響卒中預(yù)后的重要因素[1]。接受rt-PA靜脈溶栓治療的AIS患者圍溶栓期血壓水平過高、過低或血壓變異性（blood pressure variability，BPV）異常與不良預(yù)后有關(guān)，探索理想的血壓管理策略一直是AIS急性期治療相關(guān)研究的熱點。本文擬對AIS靜脈溶栓患者急性期的血壓管理進(jìn)行綜述，以供臨床參考。

1? AIS患者急性期血壓變化及其對預(yù)后的影響

1.1? 血壓水平的變化及其對預(yù)后的影響

約70％的AIS急性期患者出現(xiàn)血壓升高，包括病前無高血壓史的患者亦可出現(xiàn)血壓短暫升高[4]。多項研究發(fā)現(xiàn)卒中后升高的血壓具有“短期內(nèi)升高、持續(xù)一段時間后緩慢下降”的特點。王惠等[5]發(fā)現(xiàn)AIS發(fā)病后升高的血壓在72h內(nèi)呈逐漸降低趨勢。張燕平等[6]發(fā)現(xiàn)AIS發(fā)病后升高的血壓在血壓調(diào)控機(jī)制下會在24h內(nèi)逐漸下降并于第4天開始穩(wěn)定；如無血壓調(diào)控機(jī)制則在36h內(nèi)下降，從第5天開始穩(wěn)定。Fukuda等[7]發(fā)現(xiàn)大部分AIS患者第2～4天血壓開始下降，約2/3的患者7d內(nèi)基本恢復(fù)至卒中前基線水平。引起AIS急性期血壓升高的常見原因有疼痛、焦慮、躁動、顱內(nèi)壓升高、意識障礙和高血壓史等[8]。近年來進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)AIS急性期血壓水平升高可能與側(cè)支循環(huán)及血管再通情況有關(guān)，如Jiang等[9]在一項回顧性研究中發(fā)現(xiàn)AIS急性期血壓升高更常見于側(cè)支循環(huán)較好的人群，洪瀾等[10]發(fā)現(xiàn)基線舒張壓升高與低灌注區(qū)域減少即側(cè)支循環(huán)改善有關(guān)，Maud等[11]研究還發(fā)現(xiàn)血管成功再通可縮短AIS患者血壓升高持續(xù)的時間，而在血管再通失敗情況下血壓升高的時間可能持續(xù)更久。

AIS急性期低血壓較少見，通常由急性冠脈綜合征、心律失常、心力衰竭、大動脈炎、主動脈夾層等系統(tǒng)性疾病引起[8，12]。對于AIS靜脈溶栓后患者出現(xiàn)血壓“驟降”的現(xiàn)象[13]，研究發(fā)現(xiàn)可能提示溶栓后血管再通，其原因可能是血管再通后機(jī)體不再需要代償性的升高血壓以維持腦灌注，因此，血壓會自動下降，但還需要更多大樣本隨機(jī)對照試驗進(jìn)一步研究溶栓后血壓“驟降”與血管再通之間的關(guān)系。

此外，血壓還與腦血流灌注及腦血管形態(tài)有關(guān)，生理狀態(tài)下當(dāng)平均動脈壓處于50～150mmHg時，顱內(nèi)小動脈及毛細(xì)血管能代償性舒縮以維持適宜的腦灌注壓[14]。發(fā)生卒中后，梗死區(qū)域腦灌注壓更易受到外周血壓的影響，當(dāng)血壓過高超過腦血流調(diào)節(jié)上限時可導(dǎo)致腦血管過度擴(kuò)張或腦水腫加重，甚至出現(xiàn)出血轉(zhuǎn)化[15]；當(dāng)血壓過低時則腦灌注不足，增加缺血半暗帶低灌注風(fēng)險，可能出現(xiàn)梗死灶擴(kuò)大或新發(fā)梗死，最終導(dǎo)致神經(jīng)功能惡化[16]。Bangalore等[4]在一項大樣本研究中發(fā)現(xiàn)AIS急性期血壓與短期預(yù)后存在“J”型或“U”型關(guān)系，即收縮壓過低（<120mmHg）或過高（>200mmHg）均與不良預(yù)后有關(guān)；對于靜脈溶栓患者，收縮壓越高發(fā)生癥狀性腦出血的風(fēng)險越大。Ouyang等[17]在HeadPoST研究中發(fā)現(xiàn)血壓和卒中不良預(yù)后之間的非線性“J”型關(guān)系明顯，低收縮壓患者的死亡等嚴(yán)重不良事件風(fēng)險較高，功能預(yù)后較差。以上研究均提示臨床醫(yī)師在AIS降壓治療過程中既要避免血壓過高帶來的出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險，又要兼顧保持合適的腦灌注壓以避免低灌注。

1.2? BPV的變化及其對預(yù)后的影響

BPV是反映機(jī)體血壓在單位時間內(nèi)波動性大小的指標(biāo)，是神經(jīng)-內(nèi)分泌系統(tǒng)和外界刺激等多種因素互相作用的結(jié)果[18-19]。大量研究發(fā)現(xiàn)，AIS患者急性期血壓波動顯著，BPV普遍升高[19-20]。引起卒中后急性高血壓反應(yīng)的原因包括長期慢性高血壓及卒中后相關(guān)應(yīng)激反應(yīng)（如躁動、緊張、焦慮、疼痛等）等。血壓晝夜節(jié)律是BPV的特殊類型，反映血壓24h的晝夜變化，生理狀態(tài)下一般夜間睡眠時收縮壓及舒張壓較日間下降10%～20％，呈杓型波動曲線[19]。這種生理性的血壓晝夜節(jié)律對機(jī)體適應(yīng)活動和保護(hù)心、腦等靶器官功能具有重要作用。研究發(fā)現(xiàn)AIS后可出現(xiàn)血壓晝夜節(jié)律減弱或消失，杓型血壓節(jié)律顯著下降，而非杓型血壓和反杓型血壓節(jié)律顯著升高[21]。血壓晝夜節(jié)律受生物鐘相關(guān)基因調(diào)控，目前AIS導(dǎo)致血壓晝夜節(jié)律紊亂的具體病理機(jī)制尚不清楚，可能涉及夜間交感神經(jīng)抑制減弱、體內(nèi)激素水平紊亂以及島狀皮質(zhì)受累等[21-22]。

既往研究發(fā)現(xiàn)BPV與血壓調(diào)節(jié)能力、動脈粥樣硬化、血管順應(yīng)性等有關(guān)，與AIS的發(fā)生及其預(yù)后關(guān)系密切。BPV升高即血壓波動增大時，血流動力學(xué)不穩(wěn)定，易在血管分叉處產(chǎn)生較大剪切力，破壞血管內(nèi)皮，產(chǎn)生炎性因子損害血管壁，形成微血栓，增加AIS發(fā)生風(fēng)險[23]；卒中發(fā)生后BPV劇烈波動易出現(xiàn)大腦灌注不足或過度灌注，顯著增加側(cè)支血管閉塞、腦水腫、出血轉(zhuǎn)化等風(fēng)險[19]。而當(dāng)AIS患者發(fā)生血壓晝夜節(jié)律紊亂時，心、腦、腎等靶器官失去原本具有保護(hù)作用的血壓晝夜節(jié)律，異常的血壓晝夜節(jié)律加重動脈粥樣硬化及血管內(nèi)皮受損，加重靶器官損害[24]。

2? AIS急性期血壓管理

2.1? 血壓目標(biāo)管理

近年來國內(nèi)外指南針對AIS靜脈溶栓患者血壓目標(biāo)值管理均給出了推薦意見?！吨袊X卒中防治指導(dǎo)規(guī)范2021》推薦溶栓治療前需將血壓控制在收縮壓<180mmHg，舒張壓<105mmHg（Ⅰ類推薦，B級證據(jù)），卒中后低血壓應(yīng)積極尋找和處理病因，必要時可補(bǔ)液糾正低血容量[8]?！禔HA/ASA急性缺血性卒中早期管理指南2019》推薦在溶栓前血壓降為收縮壓<185mmHg，舒張壓<110mmHg（ⅠB-NR）[25]。《英國NICE指南：大于16歲人群卒中和短暫性腦缺血發(fā)作的診斷和初期管理2019》推薦對擬行靜脈溶栓的患者，血壓應(yīng)降至185/110mmHg或更低[26]?！稓W洲卒中組織ESO急性缺血性卒中和腦出血的血壓管理2021》指出對于接受靜脈溶栓患者，無論是否機(jī)械取栓，建議用藥前血壓控制在185/110mmHg以下，用藥后血壓控制在180/105mmHg以下，并在注射rt-PA后24h內(nèi)維持血壓，不推薦使用特定的降壓藥（證據(jù)等級：非常低；推薦強(qiáng)度：弱）[27]。

綜上所述，目前國內(nèi)外最新指南對靜脈溶栓設(shè)定的血壓目標(biāo)值相近，然而只給出了允許的最高血壓閾值而沒有明確下限，臨床實踐中不少學(xué)者認(rèn)為該血壓目標(biāo)值可能過于寬泛，即使血壓控制低于180/105mmHg，出血轉(zhuǎn)化等不良事件仍可能發(fā)生，由于缺乏高級別的循證證據(jù)，對于是否需要強(qiáng)化降壓、最佳目標(biāo)血壓范圍等臨床實踐中亟待解決的問題尚存在較大爭議。Gill等[28]研究發(fā)現(xiàn)溶栓后24h時收縮壓的下降與溶栓后24h美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表評分的改善呈一定的線性關(guān)系：收縮壓每降低10mmHg，美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表評分降低0.51分，溶栓治療后收縮壓恢復(fù)到正常水平與更佳的早期神經(jīng)系統(tǒng)改善有關(guān)。Wu等[29]發(fā)現(xiàn)溶栓后收縮壓是預(yù)測中國AIS靜脈溶栓患者功能預(yù)后的指標(biāo)，溶栓后收縮壓低于159.5mmHg與良好預(yù)后有關(guān)。唐逸等[30]發(fā)現(xiàn)AIS患者溶栓后顱內(nèi)出血等風(fēng)險隨圍溶栓期收縮壓降低而下降，適中的血壓（收縮壓130.00～147.99mmHg、舒張壓76.20～90.79mmHg）有利于患者溶栓后神經(jīng)功能改善。Lei等[31]在一項Meta分析中發(fā)現(xiàn)當(dāng)基線收縮壓在一定范圍內(nèi)時，較低的收縮壓與較好的預(yù)后及較低的顱內(nèi)出血發(fā)生率呈正相關(guān)。雖然上述各項研究中最佳目標(biāo)血壓范圍不一致，但均提示早期強(qiáng)化降壓相對于國內(nèi)外指南推薦的標(biāo)準(zhǔn)降壓更有利于改善AIS靜脈溶栓患者的預(yù)后。然而亦有不少研究發(fā)現(xiàn)積極降壓與預(yù)后及不良事件風(fēng)險無明顯相關(guān)關(guān)系，如周生奎等[32]在一項隨機(jī)對照研究中發(fā)現(xiàn)積極降壓組（溶栓1h內(nèi)將收縮壓降至130～140mmHg并維持72h）相對于標(biāo)準(zhǔn)降壓組（收縮壓控制<180mmHg且至少保持72h），溶栓后7、28、90d兩組預(yù)后無明顯統(tǒng)計學(xué)差異，同時兩組患者死亡率或出血轉(zhuǎn)化率亦無明顯差異；Wang等[33]在一項針對輕中度AIS靜脈溶栓患者的研究中發(fā)現(xiàn)急性期強(qiáng)化降壓并不能明顯降低顱內(nèi)出血發(fā)生率及90d預(yù)后。最近公布的ENCHANTED研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)早期降壓治療是安全的，可顯著降低顱內(nèi)出血的發(fā)生率，但未改善患者預(yù)后[34]。由于各研究患者納入標(biāo)準(zhǔn)、降壓時機(jī)及設(shè)定降壓目標(biāo)值、終點事件設(shè)定等存在異質(zhì)性，未來還需更多大型隨機(jī)對照試驗進(jìn)一步明確強(qiáng)化降壓與AIS靜脈溶栓預(yù)后的關(guān)系，以探索最佳目標(biāo)血壓范圍。

2.2? BPV管理

相對于基線血壓或血壓平均值，國內(nèi)外指南對AIS靜脈溶栓患者BPV管理尚未給予足夠重視，對如何評估BPV及降低BPV的措施等缺乏高級別的指導(dǎo)意見。動態(tài)血壓監(jiān)測是檢測BPV的唯一方法[35]，BPV根據(jù)監(jiān)測時長分為：①超短期BPV：每次心搏之間的血壓變異；②短期BPV：24h內(nèi)的血壓變異；③中期BPV：連續(xù)數(shù)日或數(shù)周的血壓變異；④長期BPV：數(shù)月及長期隨訪過程中的血壓變異[19]。目前國內(nèi)外研究多關(guān)注評估短期BPV與AIS靜脈溶栓患者預(yù)后的關(guān)系。在一項Meta分析中明敬峰等[36]發(fā)現(xiàn)AIS靜脈溶栓后短時BPV增高與轉(zhuǎn)歸不良、出血轉(zhuǎn)化和有癥狀顱內(nèi)出血相關(guān)，Katsanos等[37]發(fā)現(xiàn)溶栓后短期脈壓變異性與預(yù)后不良或死亡相關(guān)。大部分學(xué)者認(rèn)為短時BPV與AIS溶栓患者不良預(yù)后有關(guān)，是獨立于血壓平均值之外的危險因素[19]。針對超過24h以上的中長期BPV與AIS靜脈溶栓患者預(yù)后關(guān)系的研究較少，未來臨床實踐需要關(guān)注更長時程的BPV以明確中長期BPV與AIS靜脈溶栓患者預(yù)后的關(guān)系。

根據(jù)夜間血壓下降幅度，血壓晝夜節(jié)律可分為生理性的杓型血壓（>10％～20％）及病理性的超杓型血壓（>20％）、非杓型血壓（0～10％）和反杓型血壓（<0％，平均夜間收縮壓高于平均白天收縮壓）[35]。通常AIS后杓型血壓的患者預(yù)后良好，而血壓晝夜節(jié)律紊亂的患者預(yù)后大多不良。李健[38]研究發(fā)現(xiàn)AIS患者血壓晝夜節(jié)律異常提示靶器官損傷和不良預(yù)后，非勺型和反勺型與預(yù)后和靶器官損傷呈正相關(guān)，葛建等[39]發(fā)現(xiàn)反杓型血壓節(jié)律與卒中和心血管事件發(fā)作相關(guān)。最近有研究發(fā)現(xiàn)AIS靜脈溶栓后出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險似乎具有類似血壓晝夜節(jié)律的特征，在一項納入70篇文獻(xiàn)的系統(tǒng)評價中Stan等[40]發(fā)現(xiàn)靜脈溶栓治療后的AIS患者在6：00～12：00出血轉(zhuǎn)化發(fā)生率最高，18：00～00：00最低，為AIS溶栓治療血壓干預(yù)提供了可能潛在靶點。

針對降低異常BPV的措施，《缺血性腦卒中住院患者血壓變異性管理上海專家建議》[19]建議對于AIS急性期血管再通治療的患者，應(yīng)盡早進(jìn)行動態(tài)血壓監(jiān)測下的BPV評估及病理類型識別，之后根據(jù)病情需要選擇不同的血壓測量方法及頻次；在藥物治療上，提倡使用長效的抗高血壓藥物及聯(lián)合用藥，并根據(jù)動態(tài)血壓監(jiān)測結(jié)果調(diào)整降壓藥方案?！吨袊鴦討B(tài)血壓監(jiān)測指南2020》[35]建議根據(jù)患者的血壓晝夜節(jié)律類型分層管理，對于非杓型和反杓型血壓節(jié)律的患者，宜加強(qiáng)夜間血壓控制，而對于超杓型血壓節(jié)律的高血壓患者，應(yīng)注意避免夜間血壓過度下降可能帶來的缺血性心腦血管事件風(fēng)險。

3? 總結(jié)與展望

綜上，血壓管理對于改善AIS靜脈溶栓患者的預(yù)后至關(guān)重要。理想的目標(biāo)血壓范圍不僅要考慮降低靜脈溶栓治療后出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險，同時還要兼顧維持合適的腦灌注壓。在血壓管控過程中，需要綜合考慮患者側(cè)支循環(huán)及血管再通情況，同時盡早進(jìn)行動態(tài)血壓監(jiān)測，重視BPV評估及病理類型識別，進(jìn)行精細(xì)化、個體化管控。對于AIS靜脈溶栓患者最佳血壓目標(biāo)范圍及BPV管理等具體問題，需要更多的高質(zhì)量的隨機(jī)對照試驗對其做出更精確的推薦。

4? 參考文獻(xiàn)

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[2023-01-10收稿]