貝伐珠單抗一線治療驅(qū)動基因陰性晚期肺腺癌的效果與安全性

丁若瀛，胡偉，劉奎元，劉金耿，程銘震

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 胸外二科，河南 鄭州 450000)

肺癌是我國最常見的惡性腫瘤類型，是導(dǎo)致癌癥相關(guān)死亡的主要因素，非小細胞肺癌 (non small cell lung cancer，NSCLC)是其主要亞型[1]。一部分患者在確診時存在局部晚期或廣泛轉(zhuǎn)移，所以預(yù)后較差。但近年來，得益于針對各個敏感突變靶點的新型靶向藥物不斷問世[2]，NSCLC特別是肺腺癌死亡率下降明顯。而對于驅(qū)動基因陰性無法進行靶向治療的肺腺癌患者，免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitors，ICIs)和含鉑雙藥化療聯(lián)合，用于一線治療晚期轉(zhuǎn)移性肺腺癌，取得了良好療效[3]。卡瑞利珠單抗是一種人源化單克隆抗體，可與細胞程序性死亡受體-1靶向結(jié)合發(fā)揮良好的抗腫瘤效果[4]。培美曲塞聯(lián)合順鉑是晚期肺腺癌一線化療方案，該方案副作用較小，患者耐受性良好[5]。近年來的研究顯示，聯(lián)合抗血管生成藥物和ICIs可能會增加免疫治療的有效性，并降低治療相關(guān)不良反應(yīng)的風(fēng)險[6]。那么加用抗血管生成藥物能否獲得更好的臨床療效及較好的安全性，需要進一步探討。

貝伐珠單抗是一種抗血管生成藥物，通過阻斷血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothlial growth factor，VEGF)抑制腫瘤血管生成[7]。本研究收集相關(guān)臨床數(shù)據(jù)，通過對貝伐珠單抗、卡瑞利珠單抗、培美曲塞聯(lián)合順鉑的療效進行分析，進而明確應(yīng)用貝伐珠單抗的療效及安全性。

1 對象與方法

1.1 研究對象回顧性分析2020年12月至2022年6月在鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院接受治療的初治驅(qū)動基因陰性的晚期轉(zhuǎn)移性肺腺癌患者的臨床資料。所有病例都有明確的組織病理學(xué)診斷，提示肺腺癌，二代測序技術(shù)檢測腫瘤組織標(biāo)本中的TMB水平及各個敏感突變靶點基因的變異。通過免疫組化技術(shù)進行細胞程序性死亡-配體1(programmed cell death-ligand 1，PD-L1)水平的檢測。本研究獲得鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批通過，所有患者信息及數(shù)據(jù)均符合相關(guān)數(shù)據(jù)保護和隱私規(guī)定。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn) (1)病理及影像學(xué)證明分期為不適合手術(shù)的Ⅲb、Ⅲc及Ⅳ期初治肺腺癌患者(以第8版TNM分期[8]為標(biāo)準(zhǔn))。(2)符合實體瘤臨床療效評價標(biāo)準(zhǔn)(response evaluation criteria in solid tumors，RECIST)，至少有1個可測量病灶。(3)基因檢測無敏感突變。(4)年齡50～70歲。(5)東部腫瘤協(xié)作組(eastern cooperative oncology group，ECOG)評分為0～1分[9]。(6)無其他嚴(yán)重疾病史及腫瘤病史。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn) (1)敏感突變陽性或仍有合適靶點可行靶向治療的患者。(2)既往接受過細胞毒性藥物或免疫檢查點抑制劑治療的患者。(3)有癥狀的中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移患者。(4)有自身免疫性疾病個人史的患者或有長期糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑應(yīng)用的患者。(5)治療周期內(nèi)有放療的患者。(6)治療前肝、腎功能異常者。(7)繼發(fā)性肺腫瘤者。

1.3 治療方案治療期間患者未接受其他抗腫瘤治療方案，只接受相應(yīng)鎮(zhèn)痛及營養(yǎng)支持等治療。(1)對照組患者接受注射用卡瑞利珠單抗(蘇州盛迪亞生物醫(yī)藥有限公司，國藥準(zhǔn)字S20190027)治療，將200 mg注射用卡瑞利珠單抗經(jīng)5 mL滅菌注射用水復(fù)溶后加入100 mL生理鹽水中，使用精密過濾輸液器靜脈滴注，每3周重復(fù)。將注射用培美曲塞二鈉(齊魯制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20060672)以 500 mg·m-2的劑量加入100 mL生理鹽水中，第1天靜脈滴注，每3周重復(fù)。注射用順鉑(齊魯制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H37021356)80 mg·m-2加入500 mL生理鹽水中，第1～3天靜脈滴注，每3周重復(fù)，直至病情出現(xiàn)進展。(2)觀察組患者在對照組的基礎(chǔ)上加用貝伐珠單抗注射液(Roche Pharma Ltd，注冊證號SJ20170035，)，以15 mg·kg-1的劑量加入100 mL生理鹽水中靜脈滴注，每3周重復(fù)，直至病情出現(xiàn)進展。

1.4 資料采集內(nèi)容包括患者的年齡、性別、初診分期、自治療開始至疾病出現(xiàn)進展的時間、吸煙史、PD-L1表達狀態(tài)、TMB水平、ECOG評分、是否有腦轉(zhuǎn)移、是否有肝轉(zhuǎn)移、接受治療2周期后外周血中中性粒細胞與淋巴細胞的比值(neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR)和乳酸脫氫酶(lactate ehydrogenase，LDH)水平。

1.5 觀察指標(biāo)根據(jù)RECIST對入組患者臨床療效進行評價。2個治療周期后根據(jù)患者影像學(xué)復(fù)查資料進行療效評估。具體評估標(biāo)準(zhǔn)如下。完全緩解(complete response，CR)：所有靶病灶消失，無新病灶出現(xiàn)。部分緩解(partial response，PR)：靶病灶最大徑減小≥30% 。疾病進展(progressive disease，PD)：病灶增加≥20%或出現(xiàn)新的病灶。疾病穩(wěn)定(stable disease，SD)：靶病灶最大直徑縮小未達PR且增大未達PD?？陀^緩解率(objective response rate，ORR)：腫瘤體積縮小達到預(yù)先規(guī)定值并能維持最低時限要求的患者占比。疾病控制率(disease control rate，DCR)：經(jīng)治療后獲得緩解和病變穩(wěn)定的病例數(shù)占可評價例數(shù)的百分比。無進展生存期(progression-free survival，PFS)：從疾病開始治療至PD或隨訪時間截止或因各種原因死亡的時間。本研究主要觀察指標(biāo)為PFS，次要觀察指標(biāo)為ORR及治療安全性。采用常見不良時間評價標(biāo)準(zhǔn)(common terminology criteria for adverse events, CTCAE)用以評估不良事件。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 26.0以及Graphpad Prism 7.0軟件進行數(shù)據(jù)分析和圖片繪制。以χ2檢驗或Fisher精確檢驗比較兩組間人口一般特征以及客觀療效及安全性差異。生存分析采用Kaplan-Meier法，通過log-rank檢驗進行比較。用森林圖描述亞組分析的結(jié)果。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料兩組患者的一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。見表1。

表1 入組患者臨床特征[n(%)]

2.2 生存分析觀察組患者mPFS為9.7個月，95%置信區(qū)間為8.6～10.8個月。對照組患者mPFS為6.5個月，95%置信區(qū)間為4.3～8.7個月。兩組間mPFS對比，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.031)。見圖1。

2.3 亞組分析觀察組在總體人群及各個亞組人群中PFS均長于對照組(P<0.05)。見圖2。在肝轉(zhuǎn)移人群中，觀察組mPFS長于對照組(P=0.019)。見圖3。在高TMB人群中，觀察組mPFS長于對照組(P=0.034)。見圖4。

2.4 短期療效評價及安全性評估入組患者短期療效評價顯示，治療2個周期后，觀察組ORR為53.6%，高于對照組(28.1%)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.045)。兩組DCR比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。見表2。

表2 兩組患者的短期療效評價(n，%)

2.5 不良反應(yīng)2級不良事件中，觀察組肝功能損傷、高血壓例數(shù)高于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。兩組3級不良事件發(fā)生情況比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3。兩組均未出現(xiàn)4級及以上不良反應(yīng)及與不良反應(yīng)相關(guān)的停藥事件。

表3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)啥情況比較[n(%)]

3 討論

在全世界范圍內(nèi)，肺癌仍是發(fā)病率以及死亡率最高的癌種，近85%為NSCLC，雖然隨著CT檢查的普及，早期肺癌檢查率得到提高，但仍有部分患者在初診時即出現(xiàn)局部淋巴浸潤及遠處轉(zhuǎn)移，這些患者預(yù)后不佳，通常5 a生存率極低[5]。近10年來，隨著各類靶向藥物的研發(fā)與出現(xiàn)，以EGFR-TKI為代表的針對各個敏感突變靶點的靶向藥物將晚期肺癌患者的總生存期(overall survival,OS)提高到3 a以上[10]。但一些存在不敏感突變的人群無法接受靶向藥物治療。對于這些人群，相較于傳統(tǒng)的鉑類藥物為基礎(chǔ)的雙藥化療方案，ICIs聯(lián)合化療在多項三期臨床試驗中展示出了良好的療效[11-12]。有研究顯示卡瑞利珠單抗聯(lián)合鉑類及培美曲塞治療驅(qū)動基因陰性晚期肺腺癌改善了PFS及OS，且安全可控，且患者耐受性好[13]。

而近年來研究表明，聯(lián)合抗血管生成藥物和免疫治療可能會增加免疫治療的有效性，并降低細胞毒性藥物造成的相關(guān)不良反應(yīng)的風(fēng)險[14]。前期理論研究表明，血管異常是腫瘤重要的免疫逃避機制，相比于正常的結(jié)構(gòu)，腫瘤血管在結(jié)構(gòu)和功能上都是異常的，這種異常通過損害灌注促進腫瘤進展，在腫瘤微環(huán)境(tumor microenvironment，TME)中，血管的異常導(dǎo)致其內(nèi)部缺氧，pH值降低，血管通透性增加，滲漏過多，同時淋巴引流功能紊亂導(dǎo)致間質(zhì)液體壓力增高，腫瘤細胞相比正常細胞更加適應(yīng)這種TME的改變，缺氧和酸中毒還會導(dǎo)致免疫抑制，同時異常的血管和低灌注也可以限制細胞毒藥物及ICIs治療腫瘤的效果。VEGF是導(dǎo)致血管異常的關(guān)鍵介質(zhì)。VEGF由TME中腫瘤細胞、免疫細胞、內(nèi)皮細胞、間質(zhì)細胞產(chǎn)生，直接或間接參與和介導(dǎo)免疫抑制，導(dǎo)致腫瘤細胞的免疫逃逸[15-16]。

此外，大量的臨床試驗也對抗血管生成聯(lián)合免疫治療的效果及安全性提供了證據(jù)。IMpower150的Ⅲ期臨床研究證實免疫治療聯(lián)合抗血管生成治療和化療模式一線治療轉(zhuǎn)移性NSCLC后，患者PFS及OS均獲益[17]。JVDF臨床試驗(NCT02443324)是雷莫蘆單抗聯(lián)合帕博利珠單抗治療晚期實體瘤的多隊列研究，結(jié)果顯示，與標(biāo)準(zhǔn)療法相比，該治療方案下的患者OS延長明顯，安全性及患者耐受性良好[18]。

基于這些基礎(chǔ)理論與臨床證據(jù)，本研究通過對收集的臨床數(shù)據(jù)進行回顧性分析和組間比較，希望對驅(qū)動基因陰性的晚期肺腺癌的一線治療提供新的參考。研究結(jié)果顯示，在卡瑞利珠單抗及含鉑兩藥化療的治療方案中加入貝伐珠單抗，可以延長患者PFS，且總體短期客觀療效較好，安全性良好，兩組3～4級不良事件發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。在肝轉(zhuǎn)移人群中，加用貝伐珠單抗可改善患者PFS；在高TMB人群中，加用貝伐珠單抗也可改善患者PFS。但本研究也具有自身局限性，單中心回顧性研究樣本量較小，多種偏倚無法完全排除。另外，隨訪時間較短，OS數(shù)據(jù)未能得出。未來還需多中心、大樣本、前瞻性研究所佐證。