伴癲癇發(fā)作的髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白抗體相關(guān)疾病的臨床特點(diǎn)

趙皖豫，林一，馮晶晶，劉洪波

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，河南 鄭州 450052)

髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白(myelin oligodendrocyte glycoprotein，MOG)是一種高度保守的蛋白質(zhì)，僅在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的少突膠質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)[1]。在過(guò)去的幾十年中，MOG抗體在不同中樞神經(jīng)系統(tǒng)獲得性炎性脫髓鞘疾病(acquired demyelinating syndrome，ADS)中被廣泛研究，雖然目前對(duì)MOG抗體及其亞型的生物學(xué)作用知識(shí)有限，但其在引發(fā)脫髓鞘免疫應(yīng)答中的致病潛力已在許多實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭械玫搅俗C實(shí)[2]。隨著高度特異性細(xì)胞轉(zhuǎn)染技術(shù) (cell -based assay，CBA)的發(fā)展和使用，以及對(duì)MOG抗體相關(guān)疾病(MOG-IgG associated disorders，MOGAD)的深入研究，MOGAD合并抗N-甲基-D-天冬氨酸受體(N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR)腦炎重疊綜合征(the overlapping syndrome of myelin oligodendrocyte glycoprotein antibody disease and anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis，MNOS)[3]、皮質(zhì)腦炎[4]、腦膜腦炎[5]等非典型表型不斷報(bào)道，MOGAD的表型譜進(jìn)一步擴(kuò)大。MOGAD已經(jīng)逐漸演變?yōu)橐环N不同于多發(fā)性硬化(multiple sclerosis，MS) 和視神經(jīng)脊髓炎譜系障礙(neuromyelitis optica spectrum disorder，NMOSD)的新的炎性中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病實(shí)體。

癲癇發(fā)作一直被認(rèn)為由神經(jīng)元細(xì)胞功能障礙引起，而中樞神經(jīng)炎性脫髓鞘疾病主要累及深部白質(zhì)，因此癲癇發(fā)作在ADS中并不常見(jiàn)。薈萃分析表明，MS及水通道蛋白4(aquaporin 4，AQP4)陽(yáng)性NMOSD患者癲癇發(fā)作率分別為2.28%[6]和1.00%[7]，而在幾項(xiàng)觀察性研究報(bào)告中，MOG-IgG陽(yáng)性患者癲癇發(fā)作率為14.70%～36.36%[7-8]。因此，癲癇發(fā)作被認(rèn)為是MOGAD中特殊的臨床表現(xiàn)，尤其是在患有單側(cè)大腦皮質(zhì)病變的成年患者[9-10]以及患有多相急性播散性腦脊髓炎(acute disseminated encephalomyelitis， ADEM)的兒童中[8]。癲癇發(fā)作可以作為MOGAD的首發(fā)癥狀，也可以在隨后的病程中出現(xiàn)，目前對(duì)其了解仍然有限。本研究描述了一個(gè)MOGAD隊(duì)列，對(duì)出現(xiàn)癲癇癥狀患者的臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室特征、影像學(xué)檢查、治療及預(yù)后等方面進(jìn)行了回顧性分析。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象選取2019年1月至2022年3月鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的76例MOG抗體相關(guān)疾病患者中出現(xiàn)癥狀性癲癇發(fā)作的25例為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)CBA法檢測(cè)血清MOG抗體陽(yáng)性；(2)有中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘病，如視神經(jīng)炎、脊髓炎、腦炎/腦膜炎、腦干腦炎中任意1種或多種臨床表現(xiàn)，且具有相關(guān)的檢查結(jié)果(磁共振或視覺(jué)誘發(fā)電位)；(3)出現(xiàn)癲癇發(fā)作癥狀。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)臨床資料不完整；(2)合并其他脫髓鞘疾病抗體及顱內(nèi)感染。

1.2 研究方法回顧性分析25例伴癲癇發(fā)作的MOG抗體相關(guān)疾病患者的臨床資料，包括發(fā)病年齡、性別、臨床癥狀及表型、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果、影像學(xué)表現(xiàn)、治療方案及轉(zhuǎn)歸情況等。臨床表型分類：視神經(jīng)炎、脊髓炎、ADEM、皮質(zhì)腦炎、孤立性癲癇、MNOS[3,11]。癲癇發(fā)作形式按照2017年國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟定義的癲癇發(fā)作形式進(jìn)行分類，發(fā)作時(shí)間超過(guò)30 min或兩次癇性發(fā)作間意識(shí)未恢復(fù)定義為癲癇持續(xù)狀態(tài)[12]。采用改良Rankin量表(modified Rankin Scale，mRS)評(píng)估患者的臨床神經(jīng)功能缺陷程度[13]，mRS評(píng)分≤2分為預(yù)后良好，>2分為預(yù)后不良。癲癇發(fā)作控制情況通過(guò)國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟Engel療效標(biāo)準(zhǔn)分級(jí)[14]：發(fā)作完全消失或僅有先兆為Ⅰ級(jí)；發(fā)作極少(每年≤3次)為Ⅱ級(jí)；每年發(fā)作>3次、但發(fā)作減少≥75%為Ⅲ級(jí)；發(fā)作減少<75%為Ⅳ級(jí)。其中Ⅰ、Ⅱ級(jí)為控制良好, Ⅲ、Ⅳ為控制差。

2 結(jié)果

2.1 一般情況76例MOGAD患者中，25例(32.9%)患者在起病時(shí)或病程中出現(xiàn)癲癇發(fā)作，其中23例以癲癇為首發(fā)癥狀，2例作為復(fù)發(fā)癥狀出現(xiàn)。25例患者中男18例(72.0%)，女7例(28.0%)；兒童17例(68.0%)，成人8例(32.0%)，起病年齡3～56歲，中位年齡10(6，15)歲。

2.2 臨床表現(xiàn)25例MOGAD患者的急性期臨床表現(xiàn)多樣， 同一患者伴隨多個(gè)臨床癥狀?；颊呔霈F(xiàn)癲癇發(fā)作，主要伴有體溫升高和/或頭痛、惡心和嘔吐。具體見(jiàn)表1。25例患者中ADEM樣表現(xiàn)10例(40.0%)，皮質(zhì)腦炎和/或腦膜炎10例(40.0%)，孤立性癲癇4例(16.0%)，MNOS 1例(4.0%)。

表1 25例伴有癲癇發(fā)作的MOGAD患者的臨床表現(xiàn)(n，%)

2.3 輔助檢查

2.3.1實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果 25例MOGAD患者中23例接受腰穿檢查，其中13例患者顱內(nèi)壓增高。25例患者的腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)波動(dòng)在(3～212)×106L-1，中位數(shù)34(21，52)×106L-1，大部分患者白細(xì)胞水平升高；10例患者腦脊液寡克隆區(qū)帶陽(yáng)性，其中2例血液寡克隆區(qū)帶同時(shí)陽(yáng)性；血清MOG抗體均為陽(yáng)性，18例記錄了抗體滴度結(jié)果，抗體滴度波動(dòng)在1∶10～1∶1 000。具體見(jiàn)表2。

表2 25例伴有癲癇發(fā)作的MOGAD患者的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果(n，%)

2.3.2頭部MRI 25例患者均于癲癇發(fā)作急性期接受頭部MRI檢查，21例患者的結(jié)果異常，病灶主要表現(xiàn)為多部位受累的T2FLAIR高信號(hào)(見(jiàn)圖1A)，均累及大腦皮質(zhì)及皮質(zhì)下白質(zhì)，累及腦室旁白質(zhì)8例，基底節(jié)區(qū)8例，丘腦9例，胼胝體3例，中腦1例，腦橋1例，延髓2例，小腦4例； 10例(40.0%)患者在T2FLAIR序列上僅表現(xiàn)為皮質(zhì)高信號(hào)(見(jiàn)圖1B)，無(wú)白質(zhì)受累，7例(28.0%)患者累及單側(cè)，3例(12.0%)累及雙側(cè)，12例患者報(bào)告了腦MRI增強(qiáng)數(shù)據(jù)，7例出現(xiàn)腦膜強(qiáng)化，主要表現(xiàn)為線樣、腦回樣強(qiáng)化和血管影增多(見(jiàn)圖1C)；25例患者中有4例(16.0%)癲癇急性期頭部MRI正常，2例(8.0%)在癲癇發(fā)作后23 d、1個(gè)月后復(fù)查頭部MRI發(fā)現(xiàn)脫髓鞘病灶，2例(8.0%)至最后1次復(fù)查MRI仍未見(jiàn)明顯異常。

2.3.3脊髓及視神經(jīng)MRI 18例患者接受了脊髓MRI檢查，9例脊髓MRI異常，累及頸髓5例，胸髓3例，腰髓1例，4例為長(zhǎng)節(jié)段脊髓病灶(見(jiàn)圖1D)；22例接受視神經(jīng)MRI檢查，8例視神經(jīng)MRI異常，其中累及雙側(cè) 7例，單側(cè)1例。

A為T(mén)2 Flair示雙側(cè)顳頂葉、雙側(cè)基底節(jié)區(qū)、雙側(cè)丘腦等多發(fā)異常信號(hào)；B為T(mén)2 Flair示右側(cè)額葉皮質(zhì)區(qū)異常信號(hào)；C為增強(qiáng)顯示條狀腦回樣強(qiáng)化；D為脊髓C2～7水平可見(jiàn)片狀長(zhǎng)T2信號(hào)。

2.3.4腦電圖 18例患者完善視頻腦電圖檢查，其中11例腦電圖異常，伴或不伴局灶性尖峰的局灶性慢波7例、彌漫性慢波3例和棘波1例。

2.4 治療及預(yù)后急性期接受大劑量激素靜脈沖擊(10～20 mg·kg-1，3～5 d后減量)19例(76.0%)，其中9例(36.0%)聯(lián)合應(yīng)用了人免疫球蛋白(1 g·kg-1，1～3 d)；接受小劑量激素治療5例(20.0%)；單獨(dú)接受免疫球蛋白治療1例(4.0%)，均反應(yīng)良好；在發(fā)病初期，5例(20.0%)患者疑似中樞神經(jīng)系統(tǒng)病毒感染接受抗病毒藥物治療，1例(4.0%)疑似中樞神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)菌感染接受抗生素治療，效果不佳，明確診斷后接受免疫治療后癥狀緩解；18例(72.0%)患者長(zhǎng)期接受抗癲癇藥物治療，其中13例接受單藥治療，包括丙戊酸6例，左乙拉西坦6例，卡馬西平1例；5例因反復(fù)癲癇發(fā)作聯(lián)合接受2種藥物治療，丙戊酸聯(lián)合左乙拉西坦各4例，左乙拉西坦聯(lián)合卡馬西平1例；隨訪時(shí)間6～41個(gè)月，中位隨訪時(shí)間15(11，20)個(gè)月，隨訪過(guò)程中12例(48.0%)患者復(fù)發(fā)，8例每年復(fù)發(fā)1～3次，4例每年復(fù)發(fā)3次以上，復(fù)發(fā)患者加用免疫抑制劑者7例(28.0%)，包括硫唑嘌呤 2例，嗎替麥考吩酯4例，托珠單抗1例，加用免疫抑制劑后5例患者未再?gòu)?fù)發(fā)，2例仍有復(fù)發(fā)。至最后1次隨訪時(shí)，20例(80.0%)患者基本恢復(fù)正常(mRS=0分，Engel療效分級(jí)Ⅰ級(jí))，3例(12.0%)有輕微癥狀(mRS=1～2分，Engel療效分級(jí)Ⅰ～Ⅱ級(jí))，2例(8.0%)遺留明顯后遺癥(mRS>2分，Engel療效分級(jí)Ⅲ級(jí))。

3 討論

MOG抗體相關(guān)疾病近年來(lái)被認(rèn)為是炎癥性脫髓鞘疾病譜中的一個(gè)新的疾病實(shí)體[15-16]，其臨床表型、病程和治療反應(yīng)具有特定特征[17]。與炎性脫髓鞘疾病相關(guān)的癲癇發(fā)作在MS和NMOSD中不太常見(jiàn)，而近幾年的報(bào)告顯示，超過(guò)20%的MOG抗體血清陽(yáng)性受試者出現(xiàn)急性癥狀性癲癇發(fā)作[3,18]。MOGAD中的癲癇發(fā)作往往與大腦皮質(zhì)受累有關(guān)[3,19]，且癲癇可作為一種孤立的現(xiàn)象出現(xiàn)[20]，這可能反映了MOG抗體相關(guān)疾病獨(dú)特的臨床特點(diǎn)和潛在的免疫學(xué)機(jī)制。

本研究中，32.9%的MOGAD患者出現(xiàn)癲癇發(fā)作，且30.3%的患者癲癇作為首發(fā)癥狀出現(xiàn)，25例患者中兒童多于成人，與既往研究[21]一致。與MS和NMOSD等中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病中女性多見(jiàn)不同，2020年1項(xiàng)薈萃分析發(fā)現(xiàn)MOG抗體相關(guān)疾病中男性患者癲癇的發(fā)病率(30.1%)遠(yuǎn)高于女性患者(12.0%)[22]，本研究結(jié)果與文獻(xiàn)報(bào)道一致，男女比例為2.57∶1，然而由于樣本量較小，結(jié)果應(yīng)謹(jǐn)慎解釋，需搜集更多病例資料進(jìn)一步總結(jié)分析。

MOG抗體相關(guān)疾病的癲癇發(fā)作類型多樣，本研究中癲癇發(fā)作類型均為運(yùn)動(dòng)性發(fā)作，以全面性強(qiáng)直陣攣發(fā)作最為常見(jiàn)。與既往Budhram等[23]的研究結(jié)果相似，本研究大多數(shù)患者除癲癇發(fā)作還存在體溫升高、頭痛、惡心嘔吐等非特異癥狀，且大部分患者有顱內(nèi)壓增高和腦脊液白細(xì)胞增多等表現(xiàn)，表明腦膜腦炎等非特異癥狀在伴有癲癇發(fā)作的MOGAD中很常見(jiàn)。2019年的1項(xiàng)隊(duì)列研究結(jié)果顯示30%伴有癲癇發(fā)作和/或腦病MOGAD患者因?yàn)槟X膜腦炎癥狀和腦脊液白細(xì)胞升高被誤診為中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染，延誤免疫治療[18]。因此，在臨床實(shí)踐中遇到類似癥狀患者，如未發(fā)現(xiàn)確切病原學(xué)證據(jù)，應(yīng)考慮MOG抗體相關(guān)疾病可能。

MOG抗體是一種致病性抗原，不是繼發(fā)性免疫反應(yīng)[24]。有研究認(rèn)為MOG抗體血清滴度與疾病活動(dòng)性和嚴(yán)重程度有關(guān)[18]，本研究中血清MOG抗體滴度為1∶1 000的患者對(duì)一線治療反應(yīng)良好，未出現(xiàn)復(fù)發(fā)，而多次復(fù)發(fā)遺留明顯后遺癥的2例患者急性期血清MOG抗體滴度分別為1∶10和1∶32，抗體滴度差異較大，且與疾病的嚴(yán)重程度和結(jié)局未見(jiàn)明顯關(guān)系，可能與研究對(duì)象的異質(zhì)性有關(guān)。既往研究表明MOGAD比AQP4抗體陽(yáng)性的NMOSD患者更易合并抗NMDAR抗體[25]，當(dāng)MOGAD患者合并抗NMDAR抗體時(shí)， MOG-IgG可能反映NMDAR的繼發(fā)性免疫反應(yīng)[26]，抗體重疊的患者往往有腦炎或脫髓鞘綜合征發(fā)作史[27]，本研究中有1例合并腦脊液抗NMDAR抗體陽(yáng)性的患者，以癲癇和體溫升高為首發(fā)癥狀，腦MRI為典型ADEM樣改變。雖然抗體重疊潛在的免疫機(jī)制有待進(jìn)一步研究，但是這些發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了在NMDAR腦炎和非典型臨床或影像學(xué)特征患者中檢測(cè)MOG-IgG的重要性，雙陽(yáng)性患者可能預(yù)后較差，需要更積極的免疫治療[28]。

MOG抗體相關(guān)疾病易累及視神經(jīng)和脊髓，也可累及大腦皮質(zhì)、腦干及腦膜等[21]，Zhong等[18]認(rèn)為MOG抗體相關(guān)疾病的癲癇發(fā)作通常與皮質(zhì)和皮質(zhì)下大腦病變有關(guān)。本研究中25例患者病灶均累及大腦皮質(zhì)或皮質(zhì)下，10例患者僅出現(xiàn)皮質(zhì)高信號(hào)，表現(xiàn)為局部皮質(zhì)腫脹，可伴有腦膜強(qiáng)化。Ogawa等[9]于2017年首次報(bào)道了4例MOG抗體相關(guān)的伴有癲癇發(fā)作的單側(cè)大腦皮質(zhì)腦炎，并認(rèn)為這是一種罕見(jiàn)的抗MOG抗體病表型。2019年有研究將這種臨床特征為癲癇和腦炎，影像學(xué)表現(xiàn)為MRI上單側(cè)大腦皮質(zhì)FLAIR高信號(hào)病變的MOGAD表型命名為“FLAMCES”，并認(rèn)為FLAMES可能成為MOG相關(guān)疾病的一種影像學(xué)標(biāo)志表現(xiàn)[23]。雖然最初被描述為單側(cè)皮質(zhì)腦炎，但是與既往研究[29]相似的是，本研究中28%的患者報(bào)告雙側(cè)皮質(zhì)異常，且3例僅有雙側(cè)皮質(zhì)受累，雙側(cè)皮質(zhì)腦炎可能反映了更廣泛的疾病譜。目前關(guān)于MOGAD中癲癇發(fā)作與皮質(zhì)腦炎的相關(guān)機(jī)制尚不明確。

國(guó)外有研究報(bào)道了4例表現(xiàn)為孤立性癲癇的MOG抗體陽(yáng)性患者，發(fā)病時(shí)腦部MRI無(wú)異常，癲癇發(fā)作與隨后的脫髓鞘事件(8～48個(gè)月后)之間存在明顯的時(shí)間差[20]，雖然不能排除腦皮層的細(xì)微炎癥在癲癇發(fā)作時(shí)就已經(jīng)存在，腦部MRI檢查無(wú)異常，但這些患者在隨訪期間都出現(xiàn)了ADS或腦炎癥狀，并最終出現(xiàn)了MRI異常[20]，這與既往癲癇發(fā)作繼發(fā)于腦炎過(guò)程中皮質(zhì)受累的假設(shè)相矛盾[30]。本研究中4例患者在急性期癲癇發(fā)作時(shí)頭部MRI無(wú)異常表現(xiàn)，其中2例分別在癲癇發(fā)作后的23 d、1個(gè)月出現(xiàn)明顯的脫髓鞘病變，表明孤立性癲癇預(yù)示著隨后可能發(fā)生與MOG抗體相關(guān)的脫髓鞘病變，因此對(duì)于不明原因的癲癇發(fā)作患者，尤其是有輕微的炎癥特征或已經(jīng)出現(xiàn)脫髓鞘病變者，建議檢測(cè)MOG抗體，這對(duì)快速診斷和治療有重要意義。

MOG抗體相關(guān)疾病治療與NMOSD等其他炎性脫髓鞘疾病類似，急性期可使用大劑量甲潑尼龍沖擊、人免疫球蛋白以及血漿置換等[21]。本研究中大多數(shù)患者急性期接受激素沖擊或聯(lián)合人免疫球蛋白治療，均反應(yīng)良好。由于MOGAD中癲癇發(fā)作的復(fù)發(fā)性和機(jī)制的特殊性，目前抗癲癇藥物的長(zhǎng)期使用尚無(wú)統(tǒng)一結(jié)論，有研究表明40.9%僅使用抗癲癇藥物無(wú)法控制癲癇發(fā)作的患者，聯(lián)合免疫抑制治療后未再出現(xiàn)癲癇復(fù)發(fā)[30]。也有研究表明，長(zhǎng)期使用抗癲癇藥物不能降低癲癇的發(fā)生率，而霉酚酸酯能減少急性癲癇的發(fā)作，降低復(fù)發(fā)率，因而長(zhǎng)期使用抗癲癇藥可能是不必要的[3,31]，然而目前伴有癲癇發(fā)作的MOGAD患者多接受抗癲癇藥物聯(lián)合免疫治療，對(duì)抗癲癇藥物的反應(yīng)不明確，難以與免疫治療反應(yīng)區(qū)分。

除對(duì)激素的反應(yīng)良好外，激素依賴性也是MOGAD的特征，患者在激素減量期間及停用激素后容易復(fù)發(fā)[16]，提示可能需要更長(zhǎng)的初始治療持續(xù)時(shí)間。2019年的1項(xiàng)隊(duì)列研究表明了伴有癲癇發(fā)作的MOG相關(guān)疾病患者有著更常見(jiàn)的多相病程[18]，與其相似的是，在Hamid等[7]的研究中，5例MOG-IgG陽(yáng)性癲癇發(fā)作患者都出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)。本研究中48.0%的患者在隨訪的過(guò)程中出現(xiàn)復(fù)發(fā)，主要表現(xiàn)為癲癇和視神經(jīng)炎癥狀，大部分患者預(yù)后良好，但8.0%的患者因多次復(fù)發(fā)遺留永久性殘疾，因此盡管往往認(rèn)為伴有癲癇發(fā)作的MOGAD有著較好的預(yù)后[18]，也不應(yīng)簡(jiǎn)單地將其視為良性綜合征，對(duì)于初發(fā)時(shí)癥狀嚴(yán)重和復(fù)發(fā)患者應(yīng)考慮盡早開(kāi)始免疫抑制治療。

綜上所述，癲癇發(fā)作在MOGAD患者中并不罕見(jiàn)，通常與皮質(zhì)和皮質(zhì)下腦部病變相關(guān)，皮質(zhì)腦炎和孤立性癲癇發(fā)作可能是其特殊表型。癲癇發(fā)作類型以全面強(qiáng)直痙攣常見(jiàn)，臨床可表現(xiàn)為腦膜腦炎癥狀和腦脊液異常，類似于中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染，急性期給予大劑量激素沖擊或免疫球蛋白應(yīng)用反應(yīng)良好，緩解期可加用免疫抑制劑減少?gòu)?fù)發(fā)。對(duì)于出現(xiàn)不明原因的癲癇發(fā)作患者，尤其伴有腦膜腦炎癥狀和腦脊液異常時(shí)，應(yīng)盡早進(jìn)行MOG抗體檢測(cè)以明確診斷。本研究存在一定局限性，首先，作為單中心回顧性研究，樣本量較少，且部分患者隨訪時(shí)間較短，對(duì)研究對(duì)象的描述完整性可能不足。此外，在預(yù)后評(píng)價(jià)指標(biāo)中使用mRS等傳統(tǒng)功能評(píng)分，對(duì)具體功能指標(biāo)評(píng)價(jià)相對(duì)不足，尚有待未來(lái)更大規(guī)模、多中心、前瞻性隊(duì)列研究進(jìn)一步探索。