中醫(yī)藥治療膜性腎病的研究進(jìn)展*

鄭志森 許正錦

膜性腎病(Membranous nephropathy,MN) 是腎病綜合征的常見(jiàn)病理類(lèi)型之一,臨床上多數(shù)患者以腎病綜合征起病,其中30%～40%的患者存在持續(xù)膜性腎病,此病發(fā)病機(jī)制復(fù)雜多樣,診斷有賴(lài)于腎組織活檢,且部分患者預(yù)后較差,約50%的MN患者病情進(jìn)展會(huì)出現(xiàn)腎功能損傷,進(jìn)一步惡化導(dǎo)致終末期腎病(End stage renal disease,ESRD)[1]。所以,膜性腎病的早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療,可以延緩疾病進(jìn)展,大大改善疾病的預(yù)后。

西醫(yī)對(duì)于膜性腎病的治療,2021 KDIGO腎小球疾病管理臨床實(shí)踐指南[2]提出以利妥昔單抗或環(huán)磷酰胺與糖皮質(zhì)激素交替治療,以及以鈣調(diào)神經(jīng)蛋白抑制劑為基礎(chǔ)的治療,但根據(jù)早期的臨床觀(guān)察,該用藥方案出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)較多,存在容易復(fù)發(fā)的缺點(diǎn),需要患者反復(fù)更換方案,有賴(lài)于患者的依從性,同時(shí)也對(duì)患者經(jīng)濟(jì)條件有一定要求。

相比于西醫(yī),中醫(yī)藥治療膜性腎病優(yōu)勢(shì)在于個(gè)體化辨證論治,不僅能有效治療疾病,而且可明顯減輕患者臨床表現(xiàn),且不易復(fù)發(fā)?！短匕l(fā)性膜性腎病中醫(yī)臨床實(shí)踐指南(2021)》[3]提到,對(duì)于低危特發(fā)性膜性腎病(IMN)患者,單用中藥3～12個(gè)月,可獲得較好的完全緩解率和總體緩解率;同時(shí)中醫(yī)藥聯(lián)合西醫(yī)方案治療中高危IMN 患者,可進(jìn)一步提高療效、改善腎功能惡化,降低免疫抑制劑及激素等藥物的不良作用。因此,以中醫(yī)藥為主或中西藥結(jié)合手段治療膜性腎病在臨床上得到廣泛應(yīng)用,現(xiàn)將近年來(lái)的相關(guān)進(jìn)展綜合如下。

1 膜性腎病的病因病機(jī)認(rèn)識(shí)

目前中醫(yī)對(duì)于膜性腎病并無(wú)相應(yīng)的文獻(xiàn)記載,但根據(jù)其臨床表現(xiàn)可將其歸為“水腫、尿濁”等范疇,《靈樞·水脹》描述“水始起也,目窠上微腫,如新臥起之狀,其頸脈動(dòng),時(shí)咳,陰股間寒,足脛腫,腹乃大,其水已成矣。以手按其腹,隨手而起,如裹水之狀,此其候也”,其關(guān)于水腫的描述與膜性腎病臨床表現(xiàn)大致相同。根據(jù)目前中醫(yī)文獻(xiàn)研究,可知膜性腎病的總病機(jī)為本虛標(biāo)實(shí),本虛以脾腎虧虛為主,疾病進(jìn)展會(huì)出現(xiàn)氣陰兩虛;標(biāo)實(shí)則以血瘀、濕濁、風(fēng)邪、痰濁、熱毒為主[4]。

1.1 本虛標(biāo)實(shí) 以虛為主脾運(yùn)化水飲,輸布津液,《素問(wèn)·至真要大論》所述:“諸濕脹滿(mǎn),皆屬于脾”,脾氣虧虛則可見(jiàn)水濕痰飲等病理產(chǎn)物,濕邪流注,泛溢肌表,可見(jiàn)肢體浮腫。《素問(wèn)·六元正紀(jì)大論》有云:“濕勝則濡泄,甚則水閉跗腫”,濕性凝滯,阻礙脾的升清降濁功能,致使清氣不升,濁陰不降,精微下注則見(jiàn)泡沫尿。腎主水、藏精,腎虛則開(kāi)闔失職,精微不固,出現(xiàn)水腫、泡沫尿等臨床表現(xiàn),正如《諸病源候論·虛勞病諸候》中指出:“勞傷腎虛,不能藏精,故小便精微出也”。肺主行水,主治節(jié),肺氣虛則肺之宣發(fā)肅降失常,水道不通,發(fā)為浮腫;《素問(wèn)·靈蘭秘典論》中描述;“肺者,相傅之官,治節(jié)出焉”,肺可調(diào)節(jié)人體津液輸布,肺臟受損則津液代謝失常。故膜性腎病與肺脾腎密切相關(guān)。劉玉寧教授認(rèn)為“虛”是膜性腎病的病機(jī)基礎(chǔ),脾虛則清陽(yáng)不升,腎虛則精微下瀉,表現(xiàn)為浮腫和蛋白尿[5]。楊霓芝教授認(rèn)為此病以肺、脾、腎氣虛為主,肺、脾、腎功能失調(diào),水液代謝失常,發(fā)為水腫、蛋白尿[6]。呂宏生教授認(rèn)為此病以脾腎虧虛為主,脾虛則水飲內(nèi)停,水濕泛溢,導(dǎo)致肢體浮腫,腎虛則精微下泄,表現(xiàn)為泡沫尿[7]。馬鴻杰教授以脾腎陽(yáng)虛為膜性腎病的基礎(chǔ)病機(jī),提倡“上下交損,當(dāng)治其中”,強(qiáng)調(diào)脾胃的重要性[8]。何立群教授從肝腎同源的角度,提出肝腎陰虛亦為病機(jī)關(guān)鍵[9]。

1.2 本虛標(biāo)實(shí) 以實(shí)為主隨著疾病的發(fā)展,脾腎漸虛,脾運(yùn)化水飲功能失常,濕邪內(nèi)生;腎藏精功能失調(diào),精微不固?！把獮闅庵?氣為血之帥”,肝郁氣滯,氣滯則血停,血瘀由此而生。同時(shí)由于人體正氣虧虛,外邪易侵犯機(jī)體,風(fēng)邪傷人,發(fā)為跗腫。隨著正氣虧虛,臟腑機(jī)能紊亂,也可導(dǎo)致如濕熱、瘀血等病理產(chǎn)物的積聚和產(chǎn)生。所謂“邪之所湊,正氣必虛”,隨著“風(fēng)、濕、熱、瘀”等邪氣侵犯人體,邪氣即由表入里。王曉紅等[10]基于“久病入絡(luò)”理論,根據(jù)腎臟的生理結(jié)構(gòu),認(rèn)為膜性腎病的病機(jī)為“正虛不足、脈絡(luò)瘀阻”,邪氣犯里,正氣漸虛,氣滯血停而致瘀血產(chǎn)生,同時(shí)由于瘀阻經(jīng)脈,阻礙氣血運(yùn)行,邪氣滯留,從而導(dǎo)致疾病遷延難愈。何靈芝教授則認(rèn)為“水病及血”,水腫日久不愈,導(dǎo)致臟腑功能紊亂,氣機(jī)失調(diào),血行不暢,久病必瘀,提出以脾腎虧虛、瘀血阻絡(luò)為主的病機(jī)特點(diǎn)[11]。水腫作為膜性腎病的一個(gè)重要表現(xiàn),張佩青教授認(rèn)為此病多由濕邪內(nèi)侵導(dǎo)致,水濕為主要病理因素,并將濕邪分為外濕與內(nèi)濕2種,水濕內(nèi)蘊(yùn),久郁化熱,濕熱內(nèi)生,濕熱為病情加重的表現(xiàn)[12]。程曉霞教授則認(rèn)為風(fēng)濕內(nèi)擾是致病的始動(dòng)因素,風(fēng)濕損傷脾腎,使精微不藏,精氣下泄,導(dǎo)致膜性腎病[13];風(fēng)濕內(nèi)外合邪,是膜性腎病病情遷延難愈的主要因素。董晉舟等[14]則以“伏邪”理論為依據(jù),提出風(fēng)邪內(nèi)伏為疾病產(chǎn)生的主要因素,風(fēng)濕合邪為膜性腎病進(jìn)展的表現(xiàn),風(fēng)與濕合,阻礙氣血的運(yùn)行,促進(jìn)瘀血內(nèi)生。吳康衡教授認(rèn)為膜性腎病的病機(jī)關(guān)鍵為痰瘀內(nèi)阻[15],水熱互結(jié),其中濕熱、痰濁、瘀血在疾病發(fā)展過(guò)程貫穿始終,三者可互相存在,又可相互轉(zhuǎn)化。

2 膜性腎病的辨治

根據(jù)膜性腎病“本虛標(biāo)實(shí)”的總病機(jī),各醫(yī)家對(duì)膜性腎病的診治思路總體上可分2個(gè)方面,即扶正與祛邪兩大類(lèi),扶正又以健脾、補(bǔ)腎、益氣、養(yǎng)陰為主,祛邪則以祛風(fēng)除濕、清熱利濕、活血化瘀、化痰瀉濁、調(diào)暢氣機(jī)為主。

2.1 扶正法“脾為后天之本,腎為先天之本”,脾腎兩臟司先后二天,也是膜性腎病的關(guān)鍵臟腑?！毒霸廊珪?shū)·水腫》中提到:“水腫等癥,以精血皆化為水,多屬虛敗,宜溫補(bǔ)脾腎,此正治法也”。健脾補(bǔ)腎法在現(xiàn)代醫(yī)家中也備受青睞,王曉紅等[10]認(rèn)為補(bǔ)虛要貫穿疾病治療過(guò)程,脾腎氣虛者常使用大劑量黃芪來(lái)起到益氣補(bǔ)虛的功效。馬鴻杰教授則認(rèn)為脾腎陽(yáng)虛為膜性腎病的基本病機(jī)[8],遣方用藥善以補(bǔ)氣健脾滋腎之品以補(bǔ)脾氣、溫腎陽(yáng);若水濕泛溢則采用補(bǔ)中益氣湯溫腎健脾。呂宏生教授認(rèn)為脾腎虧虛在臨床治療中最常見(jiàn),遣方常用真武湯、干姜附子湯加減[7]。郭銀雪等[16]通過(guò)治療前后對(duì)比的方式,對(duì)106例脾腎陽(yáng)虛型膜性腎病患者采用四君子湯合真武湯治療,證明中醫(yī)組能有效緩解患者的臨床表現(xiàn),延緩疾病的進(jìn)展。劉永芳等[17]則認(rèn)為脾腎氣虛是膜性腎病的主病機(jī),治療常運(yùn)用補(bǔ)益脾腎法,臨床上常用大劑量黃芪作為君藥,取其益氣、利水消腫之功。王鋼教授認(rèn)為治療上需以健脾益腎、補(bǔ)氣滋陰為主[18],臨床治療上強(qiáng)調(diào)“輕藥重投”,方用四君子湯加以平補(bǔ)腎陰腎陽(yáng)之品,效如桴鼓。石君華則將膜性腎病分為急性期和緩解期,其中緩解期以脾腎兩虛為主,治療當(dāng)以補(bǔ)腎健脾為主;氣陰兩虛者方用參芪地黃湯加減[19]。隨著疾病的發(fā)展,病邪日久耗傷陰液,損耗陰精,久則氣陰兩虛,除此之外,激素類(lèi)藥物屬于陽(yáng)藥,為大辛大熱之品,長(zhǎng)期使用亦可傷津耗氣。蔡朕等[20]采用隨機(jī)對(duì)照手法,對(duì)氣陰兩虛型膜性腎病(Ⅰ、Ⅱ期)患者,在A(yíng)CEI/ARB藥物基礎(chǔ)上加用參芪地黃湯治療。結(jié)果表明,加用參芪地黃湯能明顯改善患者臨床癥狀,其在升高血清白蛋白,延緩腎功能進(jìn)展方面療效顯著。陳新政[21]自擬益氣養(yǎng)陰方,運(yùn)用隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),證實(shí)中藥組能有效改善腎功能及凝血指標(biāo)效果。王小琴教授則認(rèn)為隨著患者疾病日久則陰陽(yáng)兩虛[22],表現(xiàn)為氣陰兩虛者,遣方常用參芪地黃湯,以陰陽(yáng)失衡為主要表現(xiàn)的,采用二仙湯合二至丸加減。

2.2 祛邪法

2.2.1 祛瘀通絡(luò)法瘀血作為膜性腎病重要的病理產(chǎn)物和致病因素,可出現(xiàn)在疾病的各個(gè)階段。張仲景在《金匱要略·水氣病》中提到“血不利則為水,名曰血分”,概述了瘀與水的關(guān)系,隋朝的巢元方在《諸病源候論》亦提出“血水相并,津液壅澀,脾胃衰弱者,水氣流溢,變?yōu)樗[”,可見(jiàn)血病可及水,水病亦可犯血,瘀與水結(jié),纏綿不休,血瘀腎絡(luò),絡(luò)脈不通,腎氣虧損,久則傷精耗氣。王曉紅等[10]則根據(jù)“久病入絡(luò)”這一理論,提出通絡(luò)四法,善用藤類(lèi)藥物及辛散、活血之品,起通腎絡(luò),活氣血之功效,強(qiáng)調(diào)祛瘀通絡(luò)需貫穿疾病全程。曹式麗教授亦認(rèn)同此觀(guān)點(diǎn),認(rèn)為治療膜性腎病當(dāng)以辛通暢絡(luò)為主,臨證方藥中常配伍辛味藥起引藥入絡(luò)、暢達(dá)絡(luò)脈之功[23];對(duì)于久病虛損導(dǎo)致氣血無(wú)力推動(dòng)絡(luò)脈者,則以益氣養(yǎng)血、滋陰填精之品榮通絡(luò)脈,以行血滯、通絡(luò)脈。張炳厚教授重視運(yùn)用通法治療慢性腎臟病,藥物常用桃仁、紅花、鬼箭羽、三棱、莪術(shù)、水蛭等活血通脈治法治療膜性腎病[24]。

2.2.2 清熱解毒利濕法濕邪郁滯、瘀血阻絡(luò)日久均可化熱,熱邪壅盛,則為熱毒,傷精耗氣,久則氣陰兩虛。戴恩來(lái)教授認(rèn)為膜性腎病復(fù)發(fā)或病情加重多由濕熱導(dǎo)致,治療需根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)及部位進(jìn)行分類(lèi)論治[25],上焦?jié)駸嶂我郧宸涡篃嶂?中焦?jié)駸釀t以健脾祛濕泄熱之法,下焦?jié)駸釀t用清熱解毒泄?jié)嶂ā＠蠲鳈?quán)教授則認(rèn)為濕熱為水濕之邪纏綿不愈導(dǎo)致,濕熱膠著[26],當(dāng)以清熱利濕為先,臨床常用五味消毒飲、三仁湯、五苓散加減。張佩青教授認(rèn)為濕熱毒邪為膜性腎病的主要病理產(chǎn)物[12],遣方需靈活運(yùn)用清熱解毒、利濕泄?jié)嶂?做到祛邪而不傷正。

2.2.3 調(diào)暢氣機(jī)法肝主輸泄,主藏血,肝氣郁滯則血行不暢,甚則腎絡(luò)瘀阻;三焦氣機(jī)不利,久則水液疏泄失司。許正錦等[27]則認(rèn)為肝之疏泄失常,可導(dǎo)致血瘀、濕濁內(nèi)生,治療上善用疏肝法,對(duì)于氣滯水停的患者,運(yùn)用予疏肝理氣利水法,對(duì)于氣滯血瘀為主要病機(jī)的,則用予疏肝化瘀通絡(luò)法?！端貑?wèn)·靈蘭秘典》中提到:“三焦者,決瀆之官,水道出焉”,說(shuō)明三焦具有疏通水道,運(yùn)行津液,行氣化水的作用。宋立群等[28]辨治時(shí)尤其注重三焦的作用,認(rèn)為氣化不利,是膜性腎病水腫、蛋白尿產(chǎn)生的關(guān)鍵因素,臨床常用補(bǔ)肺益氣藥與行氣利水藥聯(lián)合應(yīng)用,善補(bǔ)其生水、行水、主水之臟,加以利水之品,以調(diào)暢氣機(jī),恢復(fù)正常的氣化功能。

2.2.4 祛風(fēng)除濕法風(fēng)為百病之長(zhǎng),其性升散、開(kāi)泄,風(fēng)邪傷腎,腎開(kāi)合失司,封藏不固,則精微外泄;濕性重濁,黏滯,易襲陰位,濕留于腎則封藏失職,致使精微下瀉;風(fēng)與濕和,其勢(shì)愈增,風(fēng)濕相搏,累及腎臟,腎絡(luò)受損,精微失固,久則發(fā)為膜性腎病。楊洪濤教授認(rèn)為風(fēng)濕內(nèi)擾,阻滯腎絡(luò)是膜性腎病的主要致病因素[29],臨床上多采用祛風(fēng)、健脾、除濕、通絡(luò)之法,遣方重視運(yùn)用藤類(lèi)藥與蟲(chóng)類(lèi)藥,以藤類(lèi)藥深入絡(luò)中,祛風(fēng)勝濕,補(bǔ)虛榮絡(luò);蟲(chóng)類(lèi)藥竄行絡(luò)內(nèi),搜風(fēng)剔絡(luò),活血化瘀。程曉霞教授亦認(rèn)為祛風(fēng)濕治療需貫穿疾病治療之始終,臨床上善用防己黃芪湯,聯(lián)合藤類(lèi)藥物祛風(fēng)濕,療效頗佳[13]。王永鈞教授則根據(jù)治風(fēng)先治血、血行風(fēng)自滅,氣為血帥、氣行血行和氣行濕行等理論,自創(chuàng)復(fù)方積雪草Ⅱ號(hào)方,起益氣養(yǎng)血行瘀、祛風(fēng)除濕之功效[30]。黃春林教授在辨治膜性腎病蛋白尿時(shí),以風(fēng)濕擾腎作為關(guān)鍵病機(jī)[31],若風(fēng)濕在表,用防己黃芪湯治療;若風(fēng)邪襲表,濕熱蘊(yùn)郁者,則使用麻黃連翹赤小豆湯,臨床使用時(shí)常佐以祛風(fēng)除濕之品,以起到更好的療效。許正錦等[32]認(rèn)為膜性腎病病機(jī)乃風(fēng)與濕合,襲擾腎關(guān),概因風(fēng)濕纏綿不愈,耗傷氣陰,復(fù)因濕性趨下,風(fēng)濕合邪,阻滯腎絡(luò),使腎之精微不固,表現(xiàn)為大量蛋白尿,臨床遣方常以益氣養(yǎng)陰,祛風(fēng)除濕為法,方選參芪復(fù)膜方加減。

3 總結(jié)

膜性腎病的病機(jī)復(fù)雜多樣,各醫(yī)家和學(xué)者在大量臨床診療中形成各自特色鮮明的治法方藥,但總體上不外乎本虛和標(biāo)實(shí)2個(gè)方面,治療上只有準(zhǔn)確辨證,靈活運(yùn)用扶正、驅(qū)邪兩法,達(dá)到邪去則正安,以使中醫(yī)藥發(fā)揮最佳的治療效果。筆者在臨床上發(fā)現(xiàn)膜性腎病風(fēng)濕擾腎的病機(jī)普遍存在,善用祛風(fēng)濕藥能有效提高膜性腎病療效。且從以上綜述可以看出,近年來(lái)多個(gè)醫(yī)家均認(rèn)為祛風(fēng)除濕法對(duì)膜性腎病的治療具有效用,但總歸以臨床實(shí)踐為主,缺乏大規(guī)模的循證研究,今后筆者團(tuán)隊(duì)將開(kāi)展相關(guān)的課題研究,旨在建立“在常規(guī)辨證論治基礎(chǔ)上加以祛風(fēng)除濕法治療膜性腎病”的治療方案,進(jìn)一步提高膜性腎病的臨床療效。