APTT、TT 和Ccr 對利伐沙班治療老年非瓣膜性房顫患者過程中出血事件的監(jiān)測價值分析

許園園 謝勝新 顧敏紅 黃勇先 朱曉明 魏鵬

心房顫動(atrial fibrillation,AF)簡稱房顫,是最常見的心律不齊之一,可引起頭暈、心悸等不適癥狀,嚴(yán)重者會導(dǎo)致心肌梗死、腦卒中、心力衰竭等重癥疾病,對人們的生命健康構(gòu)成巨大威脅［1］。非瓣膜性房顫(non-valvular atrial fibrillation,NVAF)是常見的房顫類型之一［2］,有研究顯示年齡是NVAF 的重要危險因素,所以對于老年NVAF 患者的預(yù)防和治療尤為關(guān)鍵［3］。房顫發(fā)生時,由于心臟病理活動的改變,導(dǎo)致血液極易在心房內(nèi)湍流而形成栓子,并可能隨循環(huán)至細(xì)小血管處引起血管栓塞和組織梗死,包括腦卒中、腎梗死等［4,5］。因此,抗凝治療是防治房顫并發(fā)癥的主要措施。大量研究顯示,利伐沙班作為一種新型口服抗凝藥物,與傳統(tǒng)華法林的抗凝有效性相當(dāng),但具有服用方便、副作用少和個體差異性小的優(yōu)勢［6,7］。然而過量使用利伐沙班仍可能存在安全性問題,主要體現(xiàn)在抗凝過度導(dǎo)致的出血問題上,因此尋找一種臨床上切實可行的方法監(jiān)測利伐沙班治療老年NVAF 患者過程中的出血事件迫在眉睫。本研究通過回顧性研究,探討了臨床上常用的實驗室指標(biāo)對利伐沙班抗凝程度的監(jiān)測作用,旨在降低老年NVAF 患者抗凝過程中出血并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019 年7 月～2020 年12 月本院收治確診的152 例老年NVAF 患者,年齡65～95 歲,平均年齡(79.81±12.77)歲；男90 例,女62 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者符合2014 年美國心臟病學(xué)會/美國心臟協(xié)會(ACC/AHA)房顫指南［8］中NVAF 的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②凝血功能無顯著異常,無抗凝禁忌證；③臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在繼發(fā)房顫的基礎(chǔ)疾病患者,如甲狀腺功能亢進(jìn)、電解質(zhì)紊亂等；②同時服用其他抗凝藥物或影響利伐沙班血藥濃度藥物患者,包括利福平、維拉帕米、卡馬西平等；③伴有較嚴(yán)重高血壓病、糖尿病及并發(fā)癥、甲狀腺功能減退、支氣管哮喘、腎病綜合征、重癥肌無力、癲癇、精神病、腎功能不全氮質(zhì)血癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、活動性結(jié)核病等嚴(yán)重慢性疾病患者；④伴有肝、腎等嚴(yán)重器官功能不全或惡性腫瘤患者；⑤不配合檢測和治療患者。本研究由院倫理委員會批準(zhǔn),所有患者均同意入組并簽署知情同意書。

1.2 方法 入院時采集患者基礎(chǔ)臨床資料,包括年齡、性別、既往病史、BMI、血常規(guī)、腎功能、肝功能等。臨床醫(yī)師根據(jù)患者病情、適應(yīng)證、全身狀態(tài)等實際情況,制定抗凝方案,給予10～20 mg 利伐沙班片(拜爾醫(yī)藥保健有限公司,國藥準(zhǔn)字J20180077)口服并記錄用藥劑量,1 次/d。服藥后每3 個月定期抽血,復(fù)查隨訪,根據(jù)患者情況,調(diào)整用藥方案。服藥12 個月或終止治療后結(jié)束隨訪。隨訪結(jié)束后,138 例患者的數(shù)據(jù)可入組分析,脫落14 例,其中房顫復(fù)發(fā)手術(shù)終止治療7 例,消化道出血終止治療5 例,其他疾病終止治療2 例。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn) 觀察患者出血事件發(fā)生情況,比較出血組和未出血組患者基礎(chǔ)臨床資料、臨床指標(biāo),分析 CHA2DS2-VASc 評分、HAS-BLED 評分與凝血指標(biāo)、Ccr 的相關(guān)性,APTT、TT 和Ccr 對出血事件的預(yù)測價值,APTT、TT 和Ccr 對出血事件的影響。

1.3.1 凝血指標(biāo) 患者隨訪期間監(jiān)測凝血指標(biāo),包括PT、APTT、TT、INR。

1.3.2 Ccr 計算方式為Ccr=［(140-年齡)×體重］/(0.818×血肌酐)。

1.3.3 出血事件 隨訪記錄入組患者出血事件,包括皮膚黏膜瘀斑、牙齦出血、口腔出血、尿血等。

1.3.4 臨床評分 采用CHA2DS2-VASc 評分評估血栓栓塞風(fēng)險,總分0～9 分,分?jǐn)?shù)越高代表血栓風(fēng)險越高；采用HAS-BLED 評分評估出血風(fēng)險,總分0～9 分,分?jǐn)?shù)越高代表出血風(fēng)險越高。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS17.0 統(tǒng)計學(xué)軟件對研究數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示,采用t檢驗；計數(shù)資料以率(%)表示,采用χ2檢驗。采用Pearson 法分析APTT、TT 和Ccr 與臨床評分的相關(guān)性；采用ROC 曲線分析APTT、TT 和Ccr 對出血事件的預(yù)測價值；采用Kaplan-Meier 法繪制累積發(fā)生率曲線評價APTT、TT 和Ccr 對出血事件的影響。P<0.05 表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者出血事件發(fā)生情況 隨訪12 個月,138 例患者中,顱內(nèi)出血1 例、皮膚黏膜瘀斑3 例、口腔及牙齦出血7 例、鼻出血3 例、消化道出血5 例、尿血2 例、眼底出血1 例,出血事件發(fā)生率為15.9%(22/138)。根據(jù)是否出血將患者分為出血組(22 例)和未出血組(116 例)。

2.2 出血組和未出血組患者基礎(chǔ)臨床資料比較 兩組患者性別、年齡、BMI、高血壓和糖尿病病史比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 出血組和未出血組患者基礎(chǔ)臨床資料比較［n,,n(%)］

表1 出血組和未出血組患者基礎(chǔ)臨床資料比較［n,,n(%)］

注：兩組比較,P>0.05

2.3 出血組和未出血組患者臨床指標(biāo)比較 兩組患者利伐沙班用藥劑量、CHA2DS2-VASc 評分、PT 比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；出血組HAS-BLED 評分、INR 高于未出血組,APTT、TT 長于未出血組,Ccr 低于未出血組,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 出血組和未出血組患者臨床指標(biāo)比較()

表2 出血組和未出血組患者臨床指標(biāo)比較()

注：與未出血組比較,aP<0.05

2.4 CHA2DS2-VASc 評分、HAS-BLED 評分與凝血指標(biāo)、Ccr 的相關(guān)性分析 Pearson 相關(guān)性分析顯示：CHA2DS2-VASc 評分與Ccr 呈正相關(guān)(r=0.473,P<0.05),與PT、APTT、TT 和INR 無相關(guān)性(P>0.05)；HASBLED 評分與APTT、TT 呈正相關(guān),與Ccr 呈負(fù)相關(guān)(r=0.528、0.685、-0.651,P<0.05),與PT 和INR 無相關(guān)性(P>0.05)。見表3。

表3 CHA2DS2-VASc 評分、HAS-BLED 評分與凝血指標(biāo)、Ccr 的相關(guān)性分析

2.5 APTT、TT 和Ccr 對出血事件的預(yù)測價值分析以出血事件為終點(diǎn),利用ROC 曲線計算APTT、TT 和Ccr 的臨界值。ROC 曲線顯示,APTT 的AUC 為0.699,95%置信區(qū)間為(0.528,0.870),敏感性為71.6%,特異性為59.7%,最佳臨界值為33.25 s；TT 的AUC 為0.757,95%置信區(qū)間為(0.602,0.911),敏感性為70.1%,特異性為62.8%,最佳臨界值為23.84 s；Ccr 的AUC 為0.754,95%置信區(qū)間為(0.596,0.912),敏感性為68.4%,特異性為72.0%,最佳臨界值為68.35 ml/min。見表4,圖1。

圖1 APTT、TT 和Ccr 預(yù)測出血事件的ROC 曲線

表4 APTT、TT 和Ccr 對利伐沙班治療相關(guān)出血事件的預(yù)測效能

2.6 APTT、TT 和Ccr 對出血事件的影響通過Kaplan-Meier 法繪制累積發(fā)生率曲線顯示：APTT≥33.25 s 患者出血事件累積發(fā)生率高于APTT<33.25 s 患者,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見圖2。TT≥23.84 s患者出血事件累積發(fā)生率高于TT<23.84 s 患者,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見圖3。Ccr≤68.35 ml/min患者出血事件累積發(fā)生率高于Ccr>68.35 ml/min 患者,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見圖4。

圖2 APTT 與利伐沙班相關(guān)出血事件累積發(fā)生率的關(guān)系

圖3 TT 與利伐沙班相關(guān)出血事件累積發(fā)生率的關(guān)系

圖4 Ccr 與利伐沙班相關(guān)出血事件累積發(fā)生率的關(guān)系

3 討論

《中國心血管病報告2017》中指出,我國老年NVAF 患者發(fā)病率為1.83%,而且呈現(xiàn)出逐年上升的趨勢［9］。值得注意的是,老年NVAF 患者往往伴隨著血栓性疾病。有研究顯示,NVAF 患者缺血性腦卒中發(fā)病風(fēng)險顯著高于正常人群,若未進(jìn)行相關(guān)治療,其腦血管栓塞發(fā)病率可達(dá)到20%［10］。因此,及時的抗凝治療是降低房顫后并發(fā)癥的重要措施,并列入至房顫診療指南中。藥理研究顯示,利伐沙班對于生理性止血功能的作用較小,其主要通過抑制凝血因子Ⅹa 阻斷凝血途徑的級聯(lián)反應(yīng),同時也對高脂環(huán)境下的動脈粥樣硬化具有改善作用［11］。然而,雖然大量研究發(fā)現(xiàn)利伐沙班可以作為防治NVAF 后血栓形成的新藥,但其抗凝劑量的安全性評價仍存在爭議,因此精準(zhǔn)把握利伐沙班的用量,是避免抗凝治療中出血性副作用的關(guān)鍵。

本研究首先通過比較出血患者和未出血患者的基線資料和實驗室指標(biāo),明確了APTT、TT 和Ccr 存在表達(dá)水平的差異,且與HAS-BLED 評分具有相關(guān)性,提示在利伐沙班治療NVAF 中,APTT、TT 和Ccr 可以作為一類檢測指標(biāo)來監(jiān)測出血事件的發(fā)生。之后,本研究通過ROC 曲線尋找到了這三種指標(biāo)監(jiān)測出血事件的最佳臨界值,并采用出血事件累積發(fā)生率曲線進(jìn)一步明確了APTT、TT 和Ccr 對于出血事件的監(jiān)測效能。APTT 和TT 是凝血系統(tǒng)常用的檢測指標(biāo),對于監(jiān)測利伐沙班治療NVAF 的出血事件具有重要意義。Okata等［12］研究顯示,APTT 不僅作為一種凝血指標(biāo)反映NVAF 患者的凝血功能,也與利伐沙班的血藥濃度呈正相關(guān)。武云濤等［13］研究發(fā)現(xiàn)利伐沙班對高齡NVAF患者具有良好的治療作用,但在治療過程中存在APTT和TT 的延長；另一項臨床研究顯示,利伐沙班雖然具有良好的抗凝作用,但對于APTT 和TT 的影響也是十分明顯的［14］。利伐沙班可通過腎通道代謝［15］,因此監(jiān)測Ccr 可能與利伐沙班的血藥濃度等密切相關(guān)。蘇斌等［16］通過多因素分析發(fā)現(xiàn)利伐沙班谷濃度和抗血小板藥物是出血事件的獨(dú)立危險因素,而且Yagi 等［17］的研究認(rèn)為Ccr 可以作為評價利伐沙班在治療NVAF時患者用藥劑量的指標(biāo)。此外,亦有大量研究證實,Ccr 可能成為一種指標(biāo)用于出血事件的監(jiān)測［18,19］。

綜上所述,針對老年NVAF 患者,在治療房顫的同時避免出血事件的發(fā)生是十分重要的。在治療過程中,長期評估APTT、TT 和Ccr 水平能幫助臨床醫(yī)師判斷患者出血事件的發(fā)生風(fēng)險,所以APTT、TT 和Ccr可以作為監(jiān)測指標(biāo)來評估利伐沙班治療老年NVAF 出血事件的發(fā)生風(fēng)險。但本研究仍有不足之處,本研究入組患者較少,仍需通過大樣本量、前瞻性、多中心研究進(jìn)一步評價APTT、TT 和Ccr 對老年NVAF 患者出血的監(jiān)測作用,也需要更全面的基礎(chǔ)研究明確其相關(guān)機(jī)制。