針灸改善認知功能障礙機制的研究進展

楊新月，王之虹

（長春中醫(yī)藥大學，長春 130117）

認知功能是人腦的高級皮質(zhì)功能，主要包括語言、記憶、空間、執(zhí)行等多個認知功能領(lǐng)域。認知功能障礙是指其中一項或以上認知功能領(lǐng)域受損引起的從輕度認知障礙到癡呆的一組綜合征[1]。臨床上最常見的是阿爾茨海默病、血管性癡呆、麻醉或者術(shù)后的認知功能障礙。認知功能障礙的患者數(shù)量大，治療費用高，給家庭和社會帶來了極大的負擔。針灸作為中醫(yī)重要的組成部分，對認知功能障礙的臨床療效越來越得到臨床醫(yī)生和患者的認可，但其作用機制尚不明確，本文通過對Web of Science 核心合集近5 年的相關(guān)文獻檢索，總結(jié)針灸改善認知功能障礙機制的研究進展現(xiàn)狀，為進一步的基礎(chǔ)研究和臨床治療提供依據(jù)。

1 針灸調(diào)節(jié)全身炎癥反應(yīng)并且減緩神經(jīng)炎癥的衰減

骨髓細胞觸發(fā)受體2（TREM2）是一種小膠質(zhì)細胞特異性受體，電針通過影響TREM2 而調(diào)節(jié)炎癥過程[2]。阿爾茨海默病病因可能與淀粉樣沉積刺激NALP3 炎性小體，誘導IL-1β 成熟和釋放，引起神經(jīng)炎癥有關(guān)[3]。電針療法可通過抑制IL-1β，NLRP3，ASC 和Caspase-1 的表達來減輕海馬神經(jīng)炎癥，并抑制海馬小膠質(zhì)細胞活化的神經(jīng)炎癥來減輕老年大鼠的術(shù)后認知功能障礙[4]。

小膠質(zhì)細胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)揮免疫功能的主要細胞，有促炎M1 和抗炎M2 兩種巨噬細胞[5]。電針抑制了該區(qū)域M1 標記物（iNOS/IL-1β）的表達，增加了M2 標記物（CD206/Arg1）的表達。電針調(diào)節(jié)阿爾茨海默病小鼠的小膠質(zhì)細胞極化，減少β 斑塊，改善學習記憶。β 淀粉樣蛋白促進由小膠質(zhì)細胞和其他免疫細胞介導的炎癥反應(yīng)，從而激活可能導致神經(jīng)退行性變的信號通路[6]。針刺顯著改善5XFAD 小鼠的工作記憶和突觸可塑性，減輕神經(jīng)炎癥反應(yīng)，并通過上調(diào)突觸素和突觸后密度蛋白減輕突觸超微結(jié)構(gòu)退化[7]。

2 針灸調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激反應(yīng)

體內(nèi)的自由基-氧化應(yīng)激系統(tǒng)在阿爾茨海默病的發(fā)生發(fā)展中有著重要作用。針刺可激活氧化防御體系，減少自由基反應(yīng)產(chǎn)物[8]。NADPH 氧化酶作為一種位于海馬的神經(jīng)元酶，在記憶形成中具有潛在作用。在慢性腦灌注不足的情況下，NADPH 氧化酶在海馬區(qū)被激活，引起氧化作用[9]。針刺通過調(diào)節(jié)NAPDH 氧化酶介導的反應(yīng)過程發(fā)揮神經(jīng)保護作用。激光針灸百會可產(chǎn)生抗氧化和抗炎作用，使局灶性缺血大鼠的認知障礙和運動功能障礙得到改善，海馬中的GSH-Px、SOD和IL-6 活性被調(diào)節(jié)。同時，顯著增強CA1 和CA3 的記憶力和神經(jīng)元密度[10]。此外，針刺還可減輕術(shù)后認知功能障礙的免疫反應(yīng)和氧化應(yīng)激[11]。

3 針灸改善突觸的可塑性

電針逆轉(zhuǎn)了缺血再灌注引起的腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子等相關(guān)物質(zhì)的表達，改善認知能力[12]，改善阿爾茨海默病大鼠的學習和記憶能力，針刺的神經(jīng)調(diào)節(jié)機制可以通過增強突觸可塑性和調(diào)節(jié)某些神經(jīng)遞質(zhì)的產(chǎn)生來實現(xiàn)[13]。研究表明，剝奪24 h 或96 h 睡眠后，CA區(qū)的SYP 表達水平隨時間下降，針灸可上調(diào)CA1 中的SYP 表達水平。針刺對SYP MRNA 水平的調(diào)節(jié)作用與對SYP 蛋白水平的調(diào)節(jié)作用一致[14]。電針改善成年大鼠新生兒母體分離的認知障礙并改善海馬突觸可塑性[15]。電針激活腦灌注不足中的PKA/CREB 信號通路改善突觸可塑性，進而改善學習和記憶[16]。TMRK電針法對創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙大鼠恐懼記憶的影響可能是通過對杏仁核和海馬突觸可塑性的修復而實現(xiàn)的[17]。高頻電針可以改善阿爾茨海默病大鼠的認知損傷，增加突觸彎曲度，減小突觸間隙寬度，增厚突觸后密度，下調(diào)GSK-3β、淀粉樣前體蛋白和β1-40 的表達[18]。SAMP8 小鼠針刺后樹突數(shù)量及總長度均顯著增加，提示針刺可以通過改善樹突狀結(jié)構(gòu)改善中年SAMP8 小鼠的空間學習記憶能力[19]。電針可促進腦損傷大鼠突觸可塑性，增加其海馬BDNF、TrkB 和PSD-95 的表達，進而改善認知功能[20]。

4 針灸可以減少神經(jīng)元損傷并提供神經(jīng)保護

針灸通過多種機制提供神經(jīng)保護。針灸增強海馬CA1 區(qū)的膽堿能系統(tǒng)并通過調(diào)節(jié)Creb、Bdnf、Bcl-2等基因表達發(fā)揮神經(jīng)保護作用，可改善MCAO 大鼠的認知障礙[21]。電針能顯著改善行為測試中的學習記憶，增加海馬存活神經(jīng)元，促進APP/PS1 轉(zhuǎn)基因小鼠BDNF、TrkB 表達[22]。電針可上調(diào)miR-210/miR-183表達和下調(diào)SIN3A 表達，改善東莨菪堿誘導的大鼠認知能力障礙[23]。電針神庭和雙側(cè)本神影響阿爾茨海默病大鼠海馬β、p-Tau（s396）和p-Tau（s404）的水平，改善認知能力[24]。電針可明顯減輕缺血大鼠腦組織超微結(jié)構(gòu)的改變，抑制I/R 損傷大鼠腦組織中MMP-2/MMP-9 的表達[25]。電針百會通過調(diào)節(jié)APP/PS1 轉(zhuǎn)基因小鼠腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子的表達和加工，減輕認知障礙，發(fā)揮神經(jīng)保護作用[26]。

電針可通過大鼠海馬CaM-CaMKIV-CREB 信號改善腦缺血再灌注損傷后的認知能力[27]。“嗅三針”通過抑制p38MAPK 的磷酸化和MG 的過度激活來增強Aβ 的神經(jīng)炎癥反應(yīng)和神經(jīng)毒性并促進突觸再生，從而增強空間學習和記憶能力[28]。預防性電針可以預防和減輕老年大鼠的記憶力不足癥狀，減輕突觸和神經(jīng)元微管損傷，這可能是通過抑制GSK3β/ mTOR 信號通路來實現(xiàn)的[29]。阿爾茨海默病能神經(jīng)元受到多種因素的調(diào)節(jié)，在體育活動中參與中樞阿爾茨海默病神經(jīng)傳遞的一些因素包括TH、D1 和D2 受體。電針誘導的神經(jīng)可塑性是由阿爾茨海默病能神經(jīng)元中的D2 自受體介導的，電針治療可減少缺血性損傷并促進神經(jīng)可塑性[30]。

5 針灸調(diào)整海馬中葡萄糖代謝

病理上，阿爾茨海默病的一般特征是細胞外Aβ斑塊的積累和含有高磷酸化Tau 的神經(jīng)纖維纏結(jié)之間的協(xié)同作用，這些神經(jīng)纖維纏結(jié)激活小膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞，隨后發(fā)生炎癥反應(yīng)[31]。突觸的進行性損傷導致神經(jīng)元凋亡，從而導致大腦特定區(qū)域的葡萄糖代謝水平下降。電針在一定程度上改善了阿爾茨海默病的空間學習記憶能力，并增強了海馬的葡萄糖代謝，從而對阿爾茨海默病有較好的治療效果。

針刺神門能提高阿爾茨海默病大鼠記憶能力和腦葡萄糖代謝活性[32]。糖原合成酶激酶3β（GSK3β）作為Tau 的主要激酶和絲氨酸蛋白激酶B（AKT）信號通路的下游靶點，可調(diào)控阿爾茨海默病中Tau 的磷酸化。電針通過AKT/GSK3β 信號通路調(diào)節(jié)Tau 磷酸化和葡萄糖代謝，保護阿爾茨海默病模型小鼠的認知功能。電針百會、印堂、水溝可促進海馬對葡萄糖的攝取來改善認知衰退，其潛在的分子機制可能與AKT/GSK3β 信號通路磷酸化Tau 蛋白有關(guān)[33]。

6 小結(jié)

針灸作為中醫(yī)學的重要組成部分，在中醫(yī)基礎(chǔ)理論的指導下，通過經(jīng)絡(luò)、腧穴發(fā)揮一定的治療作用，使認知功能障礙的針灸治療效果得到認可。針灸的治療具有整體性，通過調(diào)整人體整體的氣血陰陽而發(fā)揮作用，其現(xiàn)代作用機制尚不明確。目前機制研究認為其可調(diào)節(jié)全身炎癥反應(yīng)并且減緩神經(jīng)炎癥的衰減、調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激反應(yīng)，改善突觸的可塑性、減少神經(jīng)元損傷并提供神經(jīng)保護和調(diào)整海馬中葡萄糖代謝?，F(xiàn)有的機制研究多以單一信號通路或單一炎性因子或蛋白的作用為主，而少有從整體機制角度進行探討研究。本文總結(jié)近5年針灸治療認知功能障礙的機制研究現(xiàn)狀，為進一步的研究提供理論基礎(chǔ)和思路。