結(jié)直腸腫瘤相關(guān)基因與靶向藥物的研究進(jìn)展*

石炳林 趙士博

廣西防城港市第一人民醫(yī)院普通外科 538000

結(jié)直腸腫瘤(Colorectal cancer,CRC)是世界上最常見的異質(zhì)性惡性腫瘤之一，且發(fā)病率和死亡率在不斷升高[1]。結(jié)直腸腫瘤發(fā)病率與經(jīng)濟(jì)發(fā)展有著一定關(guān)系，發(fā)達(dá)國家最高，我國亦不斷攀升。現(xiàn)有技術(shù)可短期內(nèi)改善患者預(yù)后，但對(duì)于病死率與后期轉(zhuǎn)移比例并無明確效果。隨著近年來對(duì)腫瘤發(fā)病機(jī)制、分子及亞分子的深入研究，傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)結(jié)直腸腫瘤的理解與認(rèn)知不斷提高?；诖耍疚耐ㄟ^對(duì)結(jié)直腸腫瘤的基本情況、原癌基因、抑癌基因、靶向藥物治療及聯(lián)合用藥等方面對(duì)結(jié)直腸腫瘤已有研究進(jìn)行梳理總結(jié)，旨在為現(xiàn)階段結(jié)直腸腫瘤的基因研究、靶向藥物研發(fā)與推廣提供研究基礎(chǔ)，為進(jìn)一步開展結(jié)直腸癌發(fā)病機(jī)制的研究打下基石，以及在靶向治療方面提供借鑒方案。

1 結(jié)直腸腫瘤基本情況

結(jié)直腸腫瘤多以老年人為主要發(fā)病群體，近年來疾病譜逐漸年輕化，有明顯的遺傳因素，且年輕群體預(yù)后較老年人差 。目前，學(xué)術(shù)界普遍認(rèn)同美國預(yù)防醫(yī)學(xué)工作組(USPSTF)提出的50歲為年齡組分界。其主要危險(xiǎn)因素與炎癥、家族病史、基因突變、表觀遺傳學(xué)等有關(guān)。主要首發(fā)癥狀為腹瀉、腹痛、血便、膿血便等，多以直腸與乙狀結(jié)腸交界處好發(fā)，主要以腺癌、黏液腺癌、未分化癌三型居多。大體形態(tài)如息肉狀、潰瘍型，可沿腸壁環(huán)行進(jìn)展，沿腸管總行上下蔓延或浸潤于腸壁深層，易感因素主要有結(jié)腸息肉、慢性結(jié)腸炎、肥胖。結(jié)直腸腫瘤中晚期轉(zhuǎn)移主要以肝轉(zhuǎn)移、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為主，其次是肺、骨、腦轉(zhuǎn)移，皮膚、頭部及腎上腺轉(zhuǎn)移發(fā)生率則較低。還可見縫線、切口面擴(kuò)散或腹腔內(nèi)種植[2-3]。

2 結(jié)直腸腫瘤原癌基因相關(guān)研究

結(jié)直腸腫瘤的發(fā)生發(fā)展是多因素共同作用的結(jié)果，現(xiàn)階段的研究普遍認(rèn)同其發(fā)生發(fā)展的主要機(jī)制是CRC細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移與侵襲、細(xì)胞免疫與細(xì)胞周期性進(jìn)程及CRC干細(xì)胞的生成，而轉(zhuǎn)移與侵襲是結(jié)直腸腫瘤進(jìn)行性發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵一步。尋找并發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移與侵襲高度相關(guān)的腫瘤標(biāo)志物，深入開發(fā)其診斷與治療價(jià)值是降低結(jié)直腸腫瘤死亡率的有效措施[4]。

隨著研究的不斷深入，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸腫瘤與組織特異性泛素化連接酶-183(Ring finger protein,RNF183)、上皮剪切調(diào)節(jié)蛋白1(Epithelial shear regulatory protein 1,ESRP1)、細(xì)胞因子受體樣因子1(Cytokine receptor-like factor 1,CRLF1)、 環(huán)狀RNA中心體/紡錘體相關(guān)蛋白基因(Circular RNA centrosome/Spindle-associated Protein gene 1,circCSPP1)、Rab鳥嘌呤核苷酸交換因子(Rab guanine nucleotide exchange factor,RABEX)及同源異型盒基因B7(HomeoBox gene 7,HOXB7)等存在相關(guān)性。

2.1 RNF183 現(xiàn)已有研究證實(shí)環(huán)指蛋白參與結(jié)直腸癌變過程[5]。對(duì)結(jié)腸炎相關(guān)腫瘤的研究發(fā)現(xiàn)，RNF183通過激活NF-κB信號(hào)通路誘導(dǎo)大量IL-8表達(dá)，從而促進(jìn)腸道炎癥的發(fā)展以及腫瘤細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲。

有研究學(xué)者[6]利用已發(fā)布的數(shù)據(jù)分析研究202個(gè)在CRC中表達(dá)的RNF家族成員，發(fā)現(xiàn)RNF183在腫瘤組織中顯著上調(diào)。腫瘤大小、浸潤深度、TNM分期和長(zhǎng)期轉(zhuǎn)移均與RNF183的高表達(dá)有關(guān)。深入研究發(fā)現(xiàn)，RNF183在體外促進(jìn)CRC細(xì)胞的生長(zhǎng)，遷移和侵襲，并在體內(nèi)促進(jìn)腫瘤的增殖和轉(zhuǎn)移。RNF183主要通過P65激活NF-jB信號(hào)通路，并刺激多功能趨化因子IL-8的轉(zhuǎn)錄，用小分子抑制劑阻斷NF-jB或用siRNA消耗IL-8可以削弱RNF183促進(jìn)細(xì)胞遷移的功能。此外，RNF183對(duì)IL-8轉(zhuǎn)錄和細(xì)胞活力的調(diào)節(jié)取決于其E3泛素連接酶的活性。基于此，考慮RNF183是通過激活NF-jB-IL-8軸，從而促進(jìn)CRC細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移。

2.2 ESRP1 有研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)ESRP1基因出現(xiàn)異常表達(dá)時(shí)[7]，E-cadherin就會(huì)在結(jié)直腸上皮中出現(xiàn)表達(dá)上調(diào)。正是因?yàn)楫?dāng)E-cadherin表達(dá)上調(diào)，在腫瘤發(fā)生的過程中就會(huì)增加細(xì)胞本身的黏性，以防止細(xì)胞擴(kuò)散到身體的細(xì)胞組織器官，通過這種方式抑制直結(jié)腸上皮細(xì)胞發(fā)展成為腫瘤細(xì)胞，避免腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移擴(kuò)散。現(xiàn)有研究表明，在結(jié)直腸腫瘤病變細(xì)胞組織與腫瘤旁細(xì)胞相對(duì)比中可以觀察到ESRP1的表達(dá)水平出現(xiàn)明顯的下降趨勢(shì)，表明在結(jié)直腸腫瘤病變?cè)缙谑蹺SRP1的表達(dá)水平的影響，在一定程度上可以有效地抑制腫瘤細(xì)胞。且在研究過程中發(fā)現(xiàn)，結(jié)直腸腫瘤組織中合并有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與結(jié)直腸腫瘤細(xì)胞組織無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相比較，ESRP1表達(dá)明顯下調(diào)，表明在腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移和侵襲淋巴時(shí)ESRP1也能夠?qū)⑵湟种?，保護(hù)人體組織器官不受到侵襲[8]。不僅如此，研究還發(fā)現(xiàn)在體外結(jié)直腸腫瘤癌細(xì)胞株與正常結(jié)直腸細(xì)胞相比ESRP1的表達(dá)亦偏低。由此發(fā)現(xiàn)ESRP1在結(jié)直腸腫瘤組織細(xì)胞中表達(dá)不同，在腫瘤細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)移也存在表達(dá)差異，提示ESRP1基因與結(jié)直腸腫瘤細(xì)胞的發(fā)生與轉(zhuǎn)移存在重要聯(lián)系[9]。

2.3 CRLF1 孫驥等[10]發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸腫瘤組織中CRLF1 mRNA水平與血清中CRLF1蛋白表達(dá)水平均高于癌旁組織和正常細(xì)胞，并采取小干擾RNA基因沉默CRLF1，利用real-time PCR及ELISA實(shí)驗(yàn)進(jìn)行敲低效率檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞增殖能力和克隆形成能力顯著減弱。結(jié)果顯示敲低CRLF1后細(xì)胞凋亡率顯著升高。通過Western blot檢測(cè)凋亡相關(guān)信號(hào)通路發(fā)現(xiàn)，敲低CRLF1可降低BCl2的表達(dá)而上調(diào)BAX，促進(jìn)結(jié)直腸癌細(xì)胞凋亡。研究還發(fā)現(xiàn)CRLF1可通過激活A(yù)KT信號(hào)通路抑制結(jié)直腸癌細(xì)胞凋亡并促進(jìn)其增殖，進(jìn)而促進(jìn)結(jié)直腸癌進(jìn)展。

2.4 circCSPP1 Wang Qingyuan等[11]發(fā)現(xiàn)circCSPP1通過競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合miR-193a-5p,阻止miR-193a-5p下調(diào)COL1A1的表達(dá)，從而上調(diào)COL1A1的mRNA水平,在EMT(Epithelial-mesenchymal transition)轉(zhuǎn)化過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。簡(jiǎn)言之，circCSPP1可能通過circCSPP1/miR-193a-5p/COL1A1軸進(jìn)而調(diào)控結(jié)直腸腫瘤EMT過程。Xi Lanlan等[12]發(fā)現(xiàn)circCSPP1通過調(diào)控miR-944 / FZD7軸介導(dǎo)DOX耐藥的結(jié)直腸腫瘤細(xì)胞進(jìn)展和阿霉素敏感性，為CRC治療提供潛在靶點(diǎn)。唐國偉等[13]發(fā)現(xiàn)，circCSPP1在結(jié)直腸腫瘤組織中存在過表達(dá)，同時(shí)miR-495-3p表達(dá)顯著降低。抑制circCSPP1或促miR-495-3p過表達(dá)可使HCT116細(xì)胞活力下降，葡萄糖消耗和乳酸生成下調(diào)。因此circCSPP1對(duì)miR-495-3p存在表達(dá)抑制。

2.5 RABEX 廖代祥等[14]研究發(fā)現(xiàn)，RABEX-5表達(dá)上調(diào)可反應(yīng)結(jié)直腸腫瘤病變的嚴(yán)重程度，且RABEX-5在部分腫瘤細(xì)胞中表達(dá)升高異常。隨訪研究發(fā)現(xiàn)RABEX-5陽性表達(dá)與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、預(yù)后及腫瘤惡性程度均呈正相關(guān)。

劉毅等[15]發(fā)現(xiàn)RABEX-5的陽性率在結(jié)直腸腫瘤中明顯升高，且與TNM分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及預(yù)后較差等聯(lián)系緊密，可能是腫瘤轉(zhuǎn)移和腫瘤炎性反應(yīng)中均有RABEX-5的參與。考慮腫瘤炎性反應(yīng)過程中炎性因子引起正常細(xì)胞組織損傷，抑制細(xì)胞的自我修復(fù)，導(dǎo)致大量細(xì)胞凋亡引起結(jié)直腸組織壞死。

2.6 HOXB7 轉(zhuǎn)錄因子HOXB7的過高表達(dá)與結(jié)直腸腫瘤患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和TNM分期及腫瘤浸潤有關(guān)[16]。HOXB7可有效識(shí)別基因啟動(dòng)子區(qū)與之結(jié)合并誘導(dǎo)與形成轉(zhuǎn)錄起始復(fù)合體，從而實(shí)現(xiàn)上調(diào)基因轉(zhuǎn)錄水平。有研究發(fā)現(xiàn)HOXB7陽性率在結(jié)直腸腫瘤中明顯升高，表明HOXB7可促基因表達(dá)進(jìn)而促進(jìn)腫瘤發(fā)展與轉(zhuǎn)移。再者HOXB7通過腫瘤轉(zhuǎn)移的信號(hào)通路促進(jìn)腫瘤細(xì)胞EMT轉(zhuǎn)化，使腫瘤細(xì)胞表面膠原蛋白等細(xì)胞黏附蛋白含量與表達(dá)下調(diào)，使得結(jié)直腸腫瘤細(xì)胞間、腫瘤細(xì)胞與周圍組織間、腫瘤細(xì)胞與正常組織間的黏附力明顯減弱引發(fā)腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移[15]。

余紅璐等[17]通過分析結(jié)直腸腫瘤組織中LASS2及HOXB7的陽性率與凋亡指數(shù)之間的關(guān)系發(fā)現(xiàn)，LASS2陽性率和凋亡指數(shù)呈正相關(guān)，HOXB7陽性率和凋亡指數(shù)呈負(fù)相關(guān)，以此證明LASS2及HOXB7的表達(dá)在結(jié)直腸腫瘤細(xì)胞的凋亡中存在拮抗關(guān)系。

3 結(jié)直腸腫瘤抑癌基因相關(guān)研究

有大量研究發(fā)現(xiàn)，存在抑癌基因長(zhǎng)鏈非編碼RNA00634(Long non-coding RNA 00634,lnc RNA,LINC00634)、抑癌基因NPRL2(Nitrogen permease Regulator-like 2,NPRL2)、免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)域3(Laboratory robotics interest group 3,LRIG3)、表皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化順序癌基因2(Epithelial cell transforming sequence 2,ECT2)、miR-429、miR-31-5p及人源長(zhǎng)壽保障基因2(Longevity assurance 2,LASS2)等基因?qū)Y(jié)直腸腫瘤的發(fā)生發(fā)展存在基因抑制的調(diào)控作用。

3.1 LINC00634 腫瘤轉(zhuǎn)移與免疫系統(tǒng)相關(guān)，T細(xì)胞免疫功能失衡更易引發(fā)轉(zhuǎn)移，Th17細(xì)胞的升高可加速腫瘤細(xì)胞對(duì)自體免疫的耐受程度。馬甜甜等[18]發(fā)現(xiàn)LINC00634的表達(dá)與CD4+調(diào)節(jié)T細(xì)胞、CD8+、M1型巨噬細(xì)胞及靜止型NK細(xì)胞正相關(guān)，與嗜酸性粒細(xì)胞呈負(fù)相關(guān)?？紤]NK細(xì)胞與調(diào)節(jié)T細(xì)胞受LINC00634表達(dá)影響作用于結(jié)直腸腫瘤細(xì)胞。基于以上發(fā)現(xiàn)，LINC00634的過表達(dá)可能促進(jìn)NK細(xì)胞和T細(xì)胞的免疫與浸潤。

3.2 NPRL2 NPRL2結(jié)合化療藥物對(duì)結(jié)直腸腫瘤細(xì)胞進(jìn)行干預(yù)，通過促進(jìn)Caspase-3與Caspase-9的表達(dá)推進(jìn)細(xì)胞凋亡進(jìn)程、干預(yù)PI3K/Akt /mTOR信號(hào)通路抑制腫瘤細(xì)胞增殖。NPRL2亦可通過激活DNA損傷檢查點(diǎn)途徑抑制腫瘤細(xì)胞增殖、促進(jìn)凋亡[19]。

3.3 LRIG3 Zeng Kaixuan等[20]研究發(fā)現(xiàn)LRIG3在結(jié)直腸腫瘤組織和細(xì)胞中下調(diào)主要由于啟動(dòng)子高甲基化及拷貝數(shù)丟失。實(shí)驗(yàn)表明LRIG3可提高DUSP6與ERK1/2的結(jié)合效率，使ERK1/2去磷酸化，進(jìn)而下調(diào)EMT轉(zhuǎn)化，達(dá)到抑制結(jié)直腸腫瘤細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)。研究顯示，miR-196a與LRIG3存在結(jié)合位點(diǎn)，miR-196a能夠顯著降低野生型LRIG3質(zhì)粒熒光素酶活性，表明其具有直接靶向作用。結(jié)直腸腫瘤組織中LRIG3 mRNA和miR-196a的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)，并且靶向LRIG3小分子抑制劑已顯示出較好的抗腫瘤活性，其抑制作用明顯[21]。

3.4 ECT2 李索妮等[22]通過結(jié)直腸腫瘤SW620中轉(zhuǎn)染ECT2特異性siRNA發(fā)現(xiàn)，ECT2 siRNA顯著影響ECT2的表達(dá)。干擾ECT2表達(dá)可抑制SW620細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。 MMP能夠破壞腫瘤侵襲的組織學(xué)屏障，其中MMP-2和MMP-9在腫瘤侵襲和遷移方面研究較為深入。MMP-2和MMP-9在結(jié)直腸腫瘤中表達(dá)水平較高，顯著增強(qiáng)了腫瘤細(xì)胞的侵襲與遷移。研究發(fā)現(xiàn)抑制ECT2表達(dá)可降低MMP-2和MMP-9表達(dá)，此發(fā)現(xiàn)提示抑制ECT2表達(dá)可能是抑制MMP-2和MMP-9表達(dá)抵御SW620細(xì)胞的侵襲和遷移。

3.5 miR-429與miR-31-5p miRNAs是小型內(nèi)源性非編碼RNA，普遍存在于單核原始生物及大多數(shù)真核生物中。研究發(fā)現(xiàn)miRNA原癌基因有一定促進(jìn)功能，甚至可促進(jìn)治療細(xì)胞分化、轉(zhuǎn)移與增殖。但miRNA發(fā)揮抑癌或者促癌作用都受細(xì)胞表達(dá)方式和細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化的干預(yù)。

李?yuàn)檴櫟萚23]初步證實(shí)miR-429可靶向調(diào)控SIAH1表達(dá)，抑制結(jié)直腸腫瘤細(xì)胞的異常生長(zhǎng)與增殖。由此可推斷甲基化的結(jié)直腸癌細(xì)胞使得miR-429表達(dá)失衡，抑癌作用喪失導(dǎo)致結(jié)直腸腫瘤的發(fā)生發(fā)展。黎爽等[24]發(fā)現(xiàn)miR-31-5p參與結(jié)直腸腫瘤的發(fā)生發(fā)展，且在結(jié)直腸腫瘤細(xì)胞中高度表達(dá)。其可能通過降低VPS53而抑制Beclin1表達(dá)，通過中止自噬來促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖。

3.6 LASS2 LASS2通過抑制細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶信號(hào)通路參與腫瘤轉(zhuǎn)移中的調(diào)節(jié)抑制腫瘤轉(zhuǎn)移。研究發(fā)現(xiàn)LASS2陰性比例在結(jié)直腸腫瘤中明顯升高，且與結(jié)直腸腫瘤TNM分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、浸潤深度和預(yù)后不良關(guān)系緊密。究其原因可能是由于LASS2抑制核因子-κB與腫瘤細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶等腫瘤轉(zhuǎn)移信號(hào)通路的活化，發(fā)揮抑制結(jié)直腸腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移的作用。另一方面LASS2可能抑制了核因子-κB和腫瘤壞死因子-β等信號(hào)通路的活化，其炎性反應(yīng)被抑制，轉(zhuǎn)移的結(jié)直腸腫瘤細(xì)胞被免疫細(xì)胞清除從而達(dá)到抑制轉(zhuǎn)移的目的。

此外，LASS2還可能參與到結(jié)直腸腫瘤細(xì)胞的形成及分化，發(fā)揮調(diào)節(jié)作用后直接或間接地參與到腫瘤的發(fā)生發(fā)展中。

4 結(jié)直腸腫瘤靶向藥物相關(guān)研究

現(xiàn)階段臨床治療結(jié)直腸腫瘤的靶向藥物主要有血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(Vascular endothelial growth factor,VEGF)抑制劑及表皮生長(zhǎng)因子受體(Epidermal growth factor receptor,EGFR)抑制劑?？筕EGF類藥物以帕尼單抗與西妥昔單抗為代表，抗FGFE類藥物以貝伐珠單抗與呋喹替尼為主。

4.1 EGFR類藥物

4.1.1 帕尼單抗：帕尼單抗是完全源自人體的Ig G2單克隆抗體，也是EGFR配體的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，結(jié)直腸腫瘤細(xì)胞的EGFR可與之發(fā)生特異性結(jié)合。有學(xué)者[25]進(jìn)行回顧性分析研究發(fā)現(xiàn)，帕尼單抗針對(duì)存在RAS突變的結(jié)直腸腫瘤具有明確療效。

4.1.2 西妥昔單抗：?jiǎn)慰寺】贵w西妥昔單抗能夠增加受體穩(wěn)定程度并加速促進(jìn)受體的分解，以此使得受體水平下降、抑制EFGR表達(dá)，還可通過結(jié)合補(bǔ)體殺傷靶細(xì)胞。西妥昔單抗作為分子靶向藥物是治療結(jié)直腸腫瘤的有效藥物，與EGFR通路相關(guān)的miRNA、PTEN、KRAS、BRAF、PI3K可直接影響治療效果[26]。

4.2 VEGF類藥物

4.2.1 雷莫蘆單抗：雷莫蘆單抗是IgG1型單克隆抗體和VEGFR-2拮抗劑，與細(xì)胞VEGF結(jié)合結(jié)構(gòu)域受體高度親和，通過阻斷VEGF與激酶插入域受體的結(jié)合并抑制受體磷酸化，阻斷下游信號(hào)通路的受體激動(dòng)來抑制腫瘤組織中新血管的生成并抑制血供，促進(jìn)結(jié)直腸腫瘤細(xì)胞的凋亡[27]。

4.2.2 貝伐珠單抗：重組人源化單克隆IgG抗體貝伐珠單抗，可精確抑制轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸腫瘤VEGF的生物活性，緊密結(jié)合VEGF-A，發(fā)揮抑制腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖和新生血管生成的作用[28-29]。美國FDA批準(zhǔn)貝伐珠單抗聯(lián)合四氫葉酸鈣、伊立替康、5氟尿嘧啶作為結(jié)直腸癌的一線化療方案。

4.2.3 呋喹替尼：呋喹替尼是由我國自主研發(fā)的抗腫瘤用藥，是高選擇性VEGFR的強(qiáng)效抑制劑。通過抑制受體磷酸化與下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，選擇性抑制VEGFR1 、VEGFR2 及 VEGFR3。抑制血管內(nèi)皮的細(xì)胞增殖與遷移還可抑制新生血管的管腔形成[30]。

4.3 常用聯(lián)合用藥方案 現(xiàn)階段經(jīng)過臨床認(rèn)證有效的常用靶向藥物聯(lián)用且安全性與有效性得到肯定的結(jié)直腸腫瘤治療方案有以下四種：西妥昔單抗+辛伐他汀、貝伐珠單抗+瑞戈非尼、貝伐珠單抗+伊立替康+亞葉酸鈣+5-氟尿嘧啶與貝伐珠單抗+奧沙利鉑+亞葉酸鈣+5-氟尿嘧啶。

劉強(qiáng)等[31]發(fā)現(xiàn)低劑量辛伐他汀可抑制RAS/RAF/MEK/ERK信號(hào)通路來抑制細(xì)胞增殖，從而提高對(duì)西妥昔單抗耐藥的腫瘤細(xì)胞的敏感性。西妥昔單抗與辛伐他汀聯(lián)合應(yīng)用可提高結(jié)直腸腫瘤病患客觀緩解率與疾病控制率，同時(shí)降低不良反應(yīng)發(fā)生率。

楊媛等[32]發(fā)現(xiàn)貝伐珠單抗與瑞戈非尼聯(lián)用可降低結(jié)直腸腫瘤患者的血清CEA、CA199、CA242及CA125水平，貝伐珠單抗與瑞戈非尼聯(lián)用治療后，CEA比單獨(dú)用藥下降趨勢(shì)與幅度更為明顯、治療效果更佳。韓建雄等[33]分析貝伐珠單抗聯(lián)合伊立替康或奧沙利鉑、亞葉酸鈣、5-氟尿嘧啶兩種治療方案比對(duì)發(fā)現(xiàn)，二者療效相近，但可根據(jù)結(jié)直腸腫瘤發(fā)生發(fā)展的不同選用不同方案以降低不良反應(yīng)。

5 結(jié)語

本文闡述了結(jié)直腸腫瘤相關(guān)原癌基因、抑癌基因及其機(jī)制、靶向治療藥物及常用靶向治療聯(lián)用方案的研究。結(jié)直腸腫瘤的基因?qū)W研究是當(dāng)今腸道疾病的熱門話題，常以手術(shù)治療輔助放化療來延長(zhǎng)患者壽命、提高預(yù)后質(zhì)量。但對(duì)于靶向治療效果的強(qiáng)化與不良反應(yīng)的弱化兩方面正是尚需攻克的難點(diǎn)，由結(jié)直腸腫瘤引發(fā)的轉(zhuǎn)移治療是否可以聯(lián)合靶向治療以及聯(lián)合用藥造成的不可逆性損害與基因代謝紊亂的問題有待進(jìn)一步研究，對(duì)靶向治療的調(diào)控與干預(yù)尚需進(jìn)一步探討與評(píng)估。

目前仍有許多結(jié)直腸腫瘤方向上未發(fā)現(xiàn)或者未解決的難點(diǎn)，需要進(jìn)一步探索研究，以期更好地治療結(jié)直腸腫瘤以及提高預(yù)后效果。