慢性阻塞性肺疾病與細胞衰老*

祝有陽,田苗,方成碧,劉勘,董曉燕,李納,楊春艷

1.云南中醫(yī)藥大學(xué),云南 昆明 650500; 2.云南中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院,云南 昆明 650051

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)是近年來發(fā)病率不斷上升的一種肺部疾病,其主要特征是氣流受限完全不可逆,且呈進行性發(fā)展[1]。調(diào)查發(fā)現(xiàn),中國40歲以上人群的患病率為13.7%[2]?？諝庵械挠泻︻w粒物引起氣管及肺部的慢性炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、氣道黏液高分泌等是目前較為明確的發(fā)病機制[3-4]。近年來,研究者將細胞衰老造成的肺老化與COPD的發(fā)病密切聯(lián)系起來。隨著機體的衰老,出現(xiàn)細胞衰老及凋亡,導(dǎo)致肺部組織出現(xiàn)衰老的表現(xiàn),再加上香煙煙霧的刺激,導(dǎo)致衰老肺的氧化應(yīng)激增加,則可能誘發(fā)COPD的發(fā)病或加重COPD患者的癥狀[5]。

COPD屬于中醫(yī)學(xué)“肺脹”范疇,多是由于年老體衰加上肺系疾病日久,致肺氣不得斂降,肺脾腎三臟虛損,三臟功能失調(diào)又造成痰瘀互結(jié),內(nèi)伏于肺[6-8],成為新的病理產(chǎn)物[9-10],核心病機為 “正氣虧虛、痰瘀互結(jié)”。本文就細胞衰老對COPD的影響進行探析,討論細胞衰老與COPD的關(guān)系,為中醫(yī)基于細胞衰老治療COPD提供思路。

1 從現(xiàn)代醫(yī)學(xué)探討細胞衰老對COPD的影響

衰老是在生命的生殖階段結(jié)束后人體機能逐漸下降的過程[11],而細胞衰老是人體衰老的特征之一,即體細胞復(fù)制能力不可逆性喪失,體內(nèi)各類細胞數(shù)量減少、功能下降[12]。衰老細胞的積累會導(dǎo)致氣道腺體萎縮、管壁彈性下降、小氣道萎陷等各種改變,造成小氣道阻塞,從而使肺通氣功能下降,而這些改變與COPD病理恰好契合[13-14]。研究證明,長期吸入香煙煙霧會增加氣道上皮細胞衰老標記物,分泌多種衰老相關(guān)分泌表型(aging related secretory phenotype,SASP)的炎癥蛋白[15],同時會導(dǎo)致促炎癥轉(zhuǎn)錄因子核因子-κB(nuclear factor kappa-B,NF-κB)及p16INK4a通路的激活,誘導(dǎo)細胞衰老和DNA損傷[16-18]。而氧化應(yīng)激反應(yīng)的增加,也會激活p12等衰老標志物,并釋放白細胞介素-6等促炎性介質(zhì),加速細胞衰老以及SASP反應(yīng)[19],進而加速肺衰老,誘導(dǎo)COPD患者癥狀加重。

2 COPD與細胞衰老的關(guān)系

《靈樞·脹論》言:“肺脹者,虛滿而喘咳?！睆堉倬霸凇督饏T要略》中也具體描述了肺脹可能出現(xiàn)的浮腫、煩躁、目如脫等癥狀[20]。肺脹為本虛標實之證,本虛為肺氣不足,正氣虧虛,標實為復(fù)感外邪,痰瘀互結(jié)。而衰老也恰恰與“正虛”“痰瘀”關(guān)系密切。

2.1 正氣虧虛與細胞衰老老年咳喘患者,咳嗽日久,先傷肺氣,肺氣虛不勝邪,無力驅(qū)邪外出而發(fā)為COPD[21]?！捌榉沃?腎為肺之子”,據(jù)五行相生關(guān)系,肺氣虛會出現(xiàn)子盜母氣,病傷及脾,致脾運化無權(quán)、生化乏源,進一步致肺氣虛衰,造成肺脾兩虛之證[22]。同時也會“母病及子”,導(dǎo)致腎氣衰憊,攝納功能受損,最終使肺失宣肅,腎失攝納,肺腎俱虛[23-24]。此外,COPD的發(fā)病還與宗氣關(guān)系密切。關(guān)于宗氣的描述,首見于《靈樞·邪客》:“宗氣積于胸中,出于喉嚨,以貫心肺,而行呼吸焉。”[25]宗氣“走息道以行呼吸”“貫心脈以行氣血”,若宗氣異常,無法正常發(fā)揮其生理功能,無以滋養(yǎng)肺脾,則會導(dǎo)致肺脾腎俱虛[26],同樣會引起肺老化。

中醫(yī)多個學(xué)說闡述了衰老的病機,比如“五臟虛損致衰”“氣血不和致衰”等[27]?！秱浼鼻Ы鹨健费?“人五十以上,陽氣日衰,損與日至,心力漸退,忘前失后,興居怠惰?！盵28]可見,年齡的增長是各器官組織以及細胞衰老的重要因素之一?！端貑枴ど瞎盘煺嬲摗费?“女子七歲,腎氣盛,齒更發(fā)長……七七,任脈虛,太沖脈衰少,天癸竭,地道不通,故形壞而無子也。丈夫八歲,腎氣實,發(fā)長齒更……八八……則齒發(fā)去?！盵29]腎為先天之本,腎虛是人體衰老的主要原因之一[30]。《脾胃論·脾胃盛衰論》言:“百病皆由脾胃衰而生也?！盵31]脾為后天之本,氣血生化之源,若脾失健運,則會導(dǎo)致正氣不足,加速衰老進程。

COPD患者中雖然有中年人,但終歸以高齡者居多。年老體衰之人,正氣虧虛,細胞衰老隨著年齡的增長而加快,導(dǎo)致臟腑精氣不足,而體內(nèi)臟腑虛損又會反過來加速肺衰老,逐漸影響氣道及肺功能,形成不良循環(huán)。

2.2 痰瘀互結(jié)與細胞衰老《丹溪心法·咳嗽》言:“肺脹而嗽,或左或右不得眠,此痰挾瘀血礙氣而病,礙氣而病,宜養(yǎng)血以流動乎氣?！盵32]朱丹溪認為,痰瘀阻塞,致使氣道不通,肺氣不利,才會出現(xiàn)“喘逆倚息不得臥”的癥狀,并提出應(yīng)用活血化瘀法治療肺脹[33]?，F(xiàn)代醫(yī)家認為,COPD患者痰濁郁于肺,阻滯氣機,無以行血,血液停聚以致瘀[34];再加上正氣虧虛,臟腑精氣不足,無力推動氣血運行,致瘀血內(nèi)停,妨礙津液運行,聚飲成痰,終成痰瘀交結(jié),上壅氣道,使COPD癥狀反復(fù)[35]。因此,部分醫(yī)家治療COPD尤其是急性加重期時,會選擇活血化瘀祛痰藥物[10,33,36]。

老年患者多瘀、多痰,痰瘀交阻,塞而不通,氣血陰陽失衡,臟腑功能失調(diào),會加速人體的衰老,因瘀致衰[37-39]。正如《靈樞·天年》云:“脈不通,真邪相攻,亂而相引,故中壽而盡也?！盵25]說明氣血脈絡(luò)不通會引起人體各個系統(tǒng)疾病的發(fā)生,衰老速度加快。痰濁、瘀血既是COPD發(fā)病機理之一,又是其病理產(chǎn)物,痰瘀互相交結(jié),影響陰陽氣機平衡,進一步加速肺衰老,形成一個循環(huán)往復(fù)的發(fā)病過程。

細胞衰老與COPD正氣虧虛、痰瘀互結(jié)病機關(guān)系密切。之所以年老體虛之COPD的患病率高,正是因為高齡患者本就臟腑精氣虛損,加之痰瘀阻絡(luò),進一步影響臟腑功能,使各器官組織機能下降,繼而出現(xiàn)細胞衰老及凋亡,機體平衡狀態(tài)被破壞,導(dǎo)致肺老化速度加快,造成小氣道阻塞,肺通氣功能下降,出現(xiàn)咳、喘、呼吸困難等癥狀。

3 中醫(yī)藥對COPD細胞衰老的干預(yù)

近年來,研究發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥有一定抗衰老作用。陳四清等[40]通過動物實驗發(fā)現(xiàn),二陳湯加味可以增強COPD大鼠外周血單個核細胞(peripheral blood mononuclear cell,PBMCs)中的沉默信息調(diào)節(jié)因子2相關(guān)酶1(silent information regulator 2 homolog 1,SIRT1)的表達,保護肺功能。馬曉輝[41]通過實驗發(fā)現(xiàn),冬蟲夏草提取物可以降低衰老相關(guān)蛋白p16、p21及mRNA表達,緩解COPD由香煙煙霧引起的氣道上皮細胞衰老。吳爽等[42]通過體外培養(yǎng)人胚肺二倍體成纖維細胞的實驗發(fā)現(xiàn),發(fā)酵黃芪可抑制衰老相關(guān)蛋白細胞周期蛋白D-細胞周期依賴性蛋白激酶的表達,發(fā)揮抗細胞衰老的作用。此外,多項實驗發(fā)現(xiàn),紅景天、人參、三七、當(dāng)歸等中藥及其活性成分可以通過對衰老相關(guān)蛋白或抗衰老分子的調(diào)節(jié)影響細胞衰老[43-46]。

4 小結(jié)

越來越多學(xué)者認為,細胞衰老與COPD發(fā)病有一定的聯(lián)系,但具體影響過程還需進一步研究。今后應(yīng)尋找靶點,從抗衰老角度論治COPD,延緩肺衰老,減少COPD急性發(fā)作次數(shù),減輕患者癥狀,可能會成為新的切入點。