姜 驍,況偉宏
(1.四川大學(xué)華西醫(yī)院心理衛(wèi)生中心,四川 成都 610000;2.資陽市精神病醫(yī)院,四川 資陽 641300 *通信作者:況偉宏,E-mail:kwhhlj@scu.edu.cn)
系統(tǒng)性紅斑狼瘡(Systemic lupus erythematosus,SLE)是一種自身免疫介導(dǎo)的,以免疫性炎癥為突出表現(xiàn)的彌漫性結(jié)締組織病,通過產(chǎn)生致病性自身抗體和免疫復(fù)合物的沉積,導(dǎo)致心臟、皮膚、肺和腎臟等多器官損傷[1]。SLE 患者常合并焦慮和抑郁等負(fù)性情緒[2]。既往研究顯示,SLE 患者發(fā)生焦慮和抑郁的風(fēng)險(xiǎn)是正常人群的2 倍[3],SLE 患者抑郁和焦慮的患病率分別為35.0%和25.8%[4]。SLE 共病抑郁和焦慮往往會(huì)導(dǎo)致與疾病相關(guān)的心血管疾病、身體殘疾、自殺甚至死亡[5-7]。目前,我國約有100 萬SLE 患者,疾病負(fù)擔(dān)較重,共病焦慮抑郁對(duì)SLE 患者的治療和預(yù)后存在負(fù)面影響,進(jìn)一步加重疾病負(fù)擔(dān)。因此,改善SLE 患者的焦慮抑郁癥狀是提高其生活質(zhì)量的關(guān)鍵。目前,關(guān)于SLE 共病焦慮抑郁的病因和病理機(jī)制非常復(fù)雜,是生物、社會(huì)、心理等多方面因素共同作用的結(jié)果。研究表明,SLE 疾病活動(dòng)與焦慮和抑郁相關(guān),活動(dòng)性SLE 與患者的抑郁和焦慮癥狀加重有關(guān)。然而,目前關(guān)于焦慮和抑郁與SLE 疾病活動(dòng)的相關(guān)性研究多為橫斷面研究,且未考慮混雜因素的影響[8-9]。全面探究SLE 合并焦慮抑郁的病因和發(fā)病機(jī)制等,對(duì)SLE 的預(yù)防和治療至關(guān)重要。本文對(duì)SLE 共病焦慮和抑郁的遺傳因素、免疫因素、中樞神經(jīng)系統(tǒng)因素以及社會(huì)心理因素進(jìn)行綜述,以期為對(duì)SLE 患者的負(fù)性情緒干預(yù)提供參考,進(jìn)而提升患者的整體健康狀況、提高生活質(zhì)量。
1.1.1 資料來源
于2022年12月30日通過計(jì)算機(jī)檢索中英文數(shù)據(jù)庫,包括中國知網(wǎng)、維普、萬方、PubMed 和Web of Science,檢索時(shí)限為建庫至2022年12月30日。
1.1.2 檢索策略
中文檢索詞:焦慮癥、焦慮障礙、焦慮狀態(tài)、焦慮、抑郁狀態(tài)、抑郁癥、抑郁障礙、抑郁、系統(tǒng)性紅斑狼瘡;英文檢索詞:anxiety disorder、anxiety、depressive disorder、depression、systemic lupus erythematosus、lupus、SLE。中文檢索式:(“焦慮癥”or“焦慮狀態(tài)”or“焦慮障礙”or“焦慮”or“抑郁狀態(tài)”or“抑郁癥”or“抑郁”)and“系統(tǒng)性紅斑狼瘡”;英文檢索式:(“anxiety” or “anxiety disorders” or “depressive disorder” or “depression”)and(“systemic lupus erythematosus” or “l(fā)upus” or “SLE”)。
納入標(biāo)準(zhǔn):①研究對(duì)象為符合美國風(fēng)濕病協(xié)會(huì)(American Rheumatism Association,ARA)系統(tǒng)性紅斑狼瘡診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者;②研究?jī)?nèi)容涉及SLE 共病焦慮和抑郁的影響因素;③中英文文獻(xiàn)。排除標(biāo)準(zhǔn):①重復(fù)發(fā)表、無法獲取全文、無法提取數(shù)據(jù)的文獻(xiàn);②個(gè)案和綜述;③質(zhì)量較低的文獻(xiàn);④無法獲取全文的文獻(xiàn)。
由2位作者按照文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選。將檢索出的文獻(xiàn)導(dǎo)入EndNoteX9,剔除重復(fù)文獻(xiàn)及與本研究?jī)?nèi)容無關(guān)的文獻(xiàn),對(duì)于有爭(zhēng)議的文獻(xiàn),由雙方討論決定,必要時(shí)由循證醫(yī)學(xué)專家判定。對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià),對(duì)于不同研究設(shè)計(jì)類型的文獻(xiàn),采用不同的文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)方法。采用動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究報(bào)告指南(animals in Research:reporting in Vivoexperiments,ARRIV)評(píng)價(jià)動(dòng)物實(shí)驗(yàn),采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表(Newcastle-Ottawa Scale,NOS)評(píng)價(jià)病例對(duì)照研究和隊(duì)列研究,采用美國醫(yī)療保健研究與質(zhì)量機(jī)構(gòu)(Agency for Healthcare Research and Quality,AHRQ)的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)橫斷面研究。
初步檢索共獲取中英文文獻(xiàn)1 165 篇,其中中文文獻(xiàn)61篇,英文文獻(xiàn)1 104篇。剔除重復(fù)文獻(xiàn),閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題、摘要及全文后,最終納入文獻(xiàn)25 篇。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。
在納入的25 篇文獻(xiàn)中,SLE 共病焦慮抑郁的影響因素遺傳因素(5篇)、免疫因素(12篇)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(3篇)、社會(huì)心理因素(5篇)。納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果顯示,高質(zhì)量文獻(xiàn)4 篇,中等質(zhì)量文獻(xiàn)12 篇,低質(zhì)量研究6 篇,另有3 篇文獻(xiàn)缺乏質(zhì)量評(píng)價(jià)工具。微信掃OSID 二維碼獲取納入文獻(xiàn)基本特征信息和質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果。
2.3.1 遺傳因素
SLE 共病焦慮抑郁是遺傳、免疫以及環(huán)境等多種因素共同作用的結(jié)果。全基因組關(guān)聯(lián)性研究為開展復(fù)雜疾病的發(fā)病機(jī)制研究提供了方向。已有多項(xiàng)研究從基因多態(tài)性的角度揭示了SLE與焦慮抑郁在病因和治療等方面的關(guān)聯(lián)性。一項(xiàng)病例對(duì)照研究顯示,RPEL1 和miR-1307 基因多態(tài)性(rs4917385 和rs7911488)可能與中國人群SLE 易感性以及SLE 患者的抑郁、焦慮和生活質(zhì)量有關(guān)[10]。FKBP4 和FKBP5 基因的遺傳變異可能導(dǎo)致配體復(fù)合物的形成以及糖皮質(zhì)激素受體(glucocorticoid receptor,GR)功能紊亂,從而導(dǎo)致下丘腦-垂體-腎上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal,HPA)軸功能紊亂,進(jìn)而產(chǎn)生焦慮和抑郁情緒[11-12]。TWEAK 和Fn14 通路可能通過促進(jìn)炎性細(xì)胞因子的局部分泌而直接參與神經(jīng)精神性狼瘡(Neuropsychiatric lupus,NPSLE)的發(fā)病機(jī)制[13]。此外,最新的一項(xiàng)全基因組關(guān)聯(lián)研究顯示,免疫性疾病與精神疾病存在相關(guān)的基因位點(diǎn),提示SLE 和情緒障礙之間可能存在共同的遺傳學(xué)基礎(chǔ)[14]。
2.3.2 免疫因素
SLE 是一種復(fù)雜的免疫性疾病,涉及多細(xì)胞、多分子參與的免疫調(diào)節(jié)異常。在焦慮和抑郁障礙患者中,即使沒有炎性疾病,其炎癥指標(biāo)水平仍偏高[15]。較高的血清腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-alpha,TNF-α)水平與SLE 患者的焦慮抑郁情緒相關(guān)[16],且與更嚴(yán)重的抑郁癥狀獨(dú)立相關(guān)[17]。對(duì)狼瘡小鼠模型的研究結(jié)果表明[18],神經(jīng)元Nr4a1信號(hào)傳導(dǎo)對(duì)于吸引C1q突觸沉積和隨后小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的突觸消除至關(guān)重要,該研究揭示了神經(jīng)元在協(xié)調(diào)小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的突觸丟失方面的積極作用,并強(qiáng)調(diào)了神經(jīng)元Nr4a1 和補(bǔ)體蛋白C1q 是治療SLE共病焦慮抑郁的關(guān)鍵成分[18]。既往研究表明,免疫系統(tǒng)的狀態(tài),特別是免疫細(xì)胞的比例,可以影響心理應(yīng)激[19]。Gu 等[20]研究結(jié)果表明,與SLE 密切相關(guān)的T 細(xì)胞亞群(CD27+CD28+Th/Treg、CD27-CD28-Th/Treg、CD45RA-CD27-Th、CD45RA+HLADR+Th)可能參與SLE患者焦慮癥狀的發(fā)生。腸道菌群失調(diào)相關(guān)的促炎反應(yīng)不僅影響腸腦軸和認(rèn)知功能,還影響免疫耐受的平衡,這也是SLE 患者出現(xiàn)焦慮抑郁癥狀的重要原因[21]。SLE患者共病情緒問題可能與較高的血清S100A8/A9 濃度有關(guān)[22]。抑郁癥患者HPA軸的過度激活和糖皮質(zhì)激素水平的持續(xù)升高抑制了免疫反應(yīng),并導(dǎo)致血清IL-6 和IL-2 水平升高[23-24]。因此,使用激素治療SLE 可能增加患者焦慮抑郁的易感性??购颂求wP 蛋白抗體被認(rèn)為是SLE 的特異性抗體。多項(xiàng)研究表明,抗核糖體P 蛋白抗體與焦慮癥和抑郁癥相關(guān)[25-26]。將抗核糖體P蛋白抗體直接注入小鼠腦室可誘導(dǎo)小鼠出現(xiàn)抑郁樣行為,通過抗抑郁藥物和阻斷抗體可改善其抑郁樣行為[27]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,脂質(zhì)運(yùn)載蛋白-2(Lipocalin-2,LCN-2)是NPSLE 中有害神經(jīng)免疫反應(yīng)的主要調(diào)節(jié)因子,且腦脊液中LCN-2是NPSLE 的新型生物標(biāo)志物[28-29]。
2.3.3 中樞神經(jīng)系統(tǒng)因素
Robinson 等[31]的研究結(jié)果顯示,腦島除了直接參與抑郁和焦慮外,還參與大腦對(duì)免疫的調(diào)節(jié)。當(dāng)患者持續(xù)處于心理應(yīng)激狀態(tài)時(shí),身體便長(zhǎng)期處于全身性低度炎癥激活狀態(tài),從而破壞信息處理的第一單元杏仁核,導(dǎo)致血腦屏障破壞,通透性增強(qiáng)[31]。SLE 患者的右側(cè)島葉血腦屏障通透性增加與SLE 患者的抑郁焦慮情緒有關(guān)[32]。靜息態(tài)功能磁共振研究顯示,伴嚴(yán)重焦慮和抑郁癥狀的SLE 患者大腦邊緣和前額葉區(qū)域灌注動(dòng)力學(xué)和功能連接性改變[33]。與健康對(duì)照組相比,NPSLE 組雙側(cè)背外側(cè)前額葉皮層和腹內(nèi)側(cè)前額葉皮層的腦血流量和腦血容量降低,焦慮癥狀與額紋狀體和右側(cè)前扣帶回灌注降低相關(guān)[34]。與不伴神經(jīng)和精神癥狀的SLE 患者相比,伴抑郁癥狀的SLE 患者海馬體和前額葉皮層血清腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)表達(dá)較低,從而導(dǎo)致神經(jīng)可塑性損傷。BDNF 調(diào)節(jié)mRNA 的轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)運(yùn),與神經(jīng)精神疾病的發(fā)病有關(guān)。
上述研究提示,SLE 患者大腦結(jié)構(gòu)和功能的改變可能既是復(fù)雜的自身免疫反應(yīng)的結(jié)果,也是介導(dǎo)患者出現(xiàn)焦慮抑郁的重要原因?;颊叩那榫w問題可能會(huì)激活或加重免疫炎癥,影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)和功能。因此,在對(duì)SLE 的治療中,除了關(guān)注SLE 疾病本身的治療,也需要對(duì)患者的情緒問題加以重視,采取積極的干預(yù)措施。
2.3.4 社會(huì)心理因素
年齡、超重、職業(yè)、收入、婚姻以及受教育程度等是SLE 患者生活質(zhì)量的影響因素[35-36]。SLE 患者可能面臨自我認(rèn)同感降低和身體形象改變,如面部皮疹、發(fā)病期間的體重波動(dòng)等,同時(shí),疼痛、疲勞、運(yùn)動(dòng)受限等軀體問題也會(huì)影響患者的社會(huì)功能[37]。這些均可能降低患者的自尊水平,產(chǎn)生病恥感,對(duì)外界排斥,不愿接受周圍人的關(guān)懷和幫助[35,38]。此外,由于缺乏醫(yī)學(xué)知識(shí),對(duì)疾病的病因、治療和預(yù)后等不了解,患者生病后仍保持著部分不良的生活方式,如飲酒、作息不規(guī)律等,且治療依從性較差[39]。以上均可能增加SLE患者出現(xiàn)焦慮抑郁等情緒問題的風(fēng)險(xiǎn),不利于疾病的恢復(fù),影響患者的生活質(zhì)量。因此,臨床工作者可以通過為患者提供一定的社會(huì)支持,加強(qiáng)疾病健康教育,同時(shí),可提高公眾對(duì)SLE的認(rèn)識(shí)和理解,減少社會(huì)歧視和污名化,幫助患者更好地應(yīng)對(duì)疾病,改善患者的心理健康狀態(tài)。
SLE 患者焦慮和抑郁檢出率較高,加重疾病負(fù)擔(dān),影響預(yù)后。遺傳、免疫、中樞神經(jīng)系統(tǒng)以及社會(huì)心理因素與SLE患者的焦慮抑郁情緒相關(guān)。但其他復(fù)雜因素如共病軀體疾病、接觸有害物質(zhì)、生活習(xí)慣等,是否也會(huì)導(dǎo)致SLE患者出現(xiàn)焦慮抑郁情緒,仍有待進(jìn)一步研究。