負(fù)載青蒿素類藥物納米遞送系統(tǒng)在腫瘤治療中的應(yīng)用進(jìn)展

李珊珊，閆曉林，閆海英，林曉晴，黃欣，劉鳳喜

山東第一醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院（山東省千佛山醫(yī)院）臨床藥學(xué)科 山東省兒童藥物臨床評(píng)價(jià)與研發(fā)工程技術(shù)研究中心 山東省醫(yī)藥衛(wèi)生臨床藥學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，濟(jì)南 250014

青蒿素（ART）是從植物青蒿中分離提取的具有過氧基團(tuán)的倍半萜內(nèi)酯類化合物，是我國惟一獲得國際承認(rèn)的、具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的抗瘧新藥［1］。研究發(fā)現(xiàn)，ART類藥物除具有抗瘧作用外，還有免疫調(diào)節(jié)以及抗腫瘤等藥理作用。研究表明，ART類藥物可以選擇性殺傷多種腫瘤細(xì)胞但對(duì)正常細(xì)胞影響輕微，能逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞的多藥耐藥，且與傳統(tǒng)化療藥物聯(lián)合使用可起到協(xié)同、增效的作用［2-5］。鑒于ART及其衍生物的特異抗腫瘤作用，美國國家癌癥研究所已將其納入抗癌藥物篩選與抗癌活性研究計(jì)劃之中［6］。為了改善ART的理化性質(zhì)，科學(xué)家經(jīng)過不斷探索，在原有ART分子結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上研究出ART 的醚類、酯類等衍生物，包括雙氫青蒿素（DHA）、青蒿琥酯（ATS）、蒿乙醚和蒿甲醚（ARM）等［7-8］。ART具有抗腫瘤譜廣、不良反應(yīng)小、安全性高的特點(diǎn)，但其半衰期短、生物利用度低，影響其抗腫瘤效果。與游離藥物相比，負(fù)載ART類藥物的納米遞送系統(tǒng)不僅可以提高藥物的溶解度和穩(wěn)定性，延長體內(nèi)循環(huán)時(shí)間，還可以增強(qiáng)藥物運(yùn)輸?shù)哪[瘤靶向性，具有更顯著的抗腫瘤效果。ART類藥物的納米遞送體系包括脂質(zhì)體（LS）、納米粒（NPs）、納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體（NLC）、聚合物膠束、囊泡、自微乳以及納米前藥等，每種納米遞送體系均具有各自的優(yōu)點(diǎn)及待改進(jìn)之處，本研究對(duì)其進(jìn)行總結(jié)，為其在抗腫瘤治療中的應(yīng)用提供參考。

1 負(fù)載ART的LS在腫瘤治療中的應(yīng)用

LS 指將藥物包封于類脂質(zhì)雙分子層內(nèi)而形成的微型泡囊體，具有類生物膜的特點(diǎn)，作為抗腫瘤藥物的載體，能將藥物有效轉(zhuǎn)運(yùn)到腫瘤組織或靶細(xì)胞。由于實(shí)體瘤的高通透性和滯留效應(yīng)（EPR 效應(yīng)），脂質(zhì)體可通過被動(dòng)靶向作用，使藥物聚集在腫瘤部位，提高腫瘤部位的藥物濃度，從而提高療效。LS 也可以通過簡單的化學(xué)反應(yīng)，在脂質(zhì)雙分子層表面修飾抗體、激素等，使之具有主動(dòng)靶向性，將藥物輸送到特定的靶器官或靶細(xì)胞［9］。此外，藥物被包封于脂質(zhì)體內(nèi)，可減少腎小球?yàn)V過消除，延長藥物在血液中的循環(huán)時(shí)間以及作用于腫瘤細(xì)胞的時(shí)間，從而進(jìn)一步提高抗腫瘤效果。

與傳統(tǒng)制劑相比，負(fù)載ART類藥物的LS可增加DHA 的溶解性和穩(wěn)定性，并可通過靶向修飾，將更多藥物遞送至腫瘤組織或細(xì)胞，從而產(chǎn)生更好的抗腫瘤作用。SHEN 等［10］制備了烷基糖苷（alkyl Glu）修飾、包載DHA 的脂質(zhì)體（alkyl Glu-DHA-LS），證實(shí)該脂質(zhì)體粒徑約100 nm、包封率約75%，alkyl Glu-DHA-LS 的腫瘤靶向性明顯提高。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，alkyl Glu-DHA-LS 和DHA-LS 對(duì)H22 肝癌小鼠的腫瘤生長抑制率分別為39.0%、23.2%，均優(yōu)于DHA（20.4%），且以alkyl Glu-DHA-LS療效最佳［10］。LS憑借較強(qiáng)的載藥能力，還可通過共載ART 類藥物和其他藥物，進(jìn)一步提高治療效果。為了增加DHA 在腫瘤部位的選擇性積累，LIU等［11］制備了細(xì)胞穿透肽—八聚精氨酸（R8）修飾、共載表柔比星（EPI）和DHA脂質(zhì)體（R8-EPI-DHA-LS），其中DHA 作為腫瘤轉(zhuǎn)移抑制劑，而EPI 作為細(xì)胞毒類藥物直接殺傷腫瘤細(xì)胞；該研究顯示，共載LS能有效誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，且R8修飾能夠明顯促進(jìn)腫瘤細(xì)胞對(duì)LS的攝取。

2 負(fù)載ART的NPs在腫瘤治療中的應(yīng)用

NPs 是指1～1 000 nm 的含藥粒子，主要包括藥物納米晶和載藥納米粒兩種。載藥NPs是將藥物以溶解、分散、吸附或包裹于適宜的載體或高分子材料中形成的NPs。NPs 可通過內(nèi)皮細(xì)胞間隙遷移到腫瘤部位，增強(qiáng)藥物靶向性，還可以通過生物材料平穩(wěn)降解來控制藥物釋放，延長體內(nèi)作用時(shí)間，提高藥物療效［12］。為了使ART 穩(wěn)定釋放，LIU 等［13］設(shè)計(jì)了負(fù)載ATS 的新型牛血清白蛋白（BSA）納米顆粒（ATSBSA-NPs），證實(shí)其對(duì)兩種肝癌細(xì)胞（SMMC-7721、PLC/PRF/5）的生長抑制作用較游離ATS 更強(qiáng)。DHA 分子中含有過氧橋，可以作為活性氧（ROS）的供體，聯(lián)合鐵離子可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞發(fā)生鐵死亡和化學(xué)動(dòng)力治療（CDT），通過多種機(jī)制殺傷腫瘤細(xì)胞。YANG 等［14］將DHA 加載到納米金屬有機(jī)框架鐵基101（MIL101）的孔隙中，設(shè)計(jì)了可激活的DHA@MIL-101納米反應(yīng)器（NRs），其可在微酸性的腫瘤環(huán)境中降解釋放DHA 和鐵離子，從而啟動(dòng)CDT。與DHA或MIL-101NRs 相比，DHA@MIL-101NRs 能更為顯著地抑制肺癌Lewis 細(xì)胞活力、引起細(xì)胞內(nèi)鐵離子增多以及誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，并促進(jìn)凋亡蛋白Bax、cleaved-Caspase-3 表達(dá)升高。FIROUZI 等［15］設(shè)計(jì)了共負(fù)載姜黃素（Cur）和ART 的納米粒（Cur-Art NioNPs），證實(shí)與游離藥物Cur、ART 和Cur-Art 相比，Cur-Art NioNPs 對(duì)結(jié)腸癌SW480 細(xì)胞具有更高的細(xì)胞毒性，能引起凋亡蛋白Bax、p53和Fas表達(dá)升高，并抑制抗凋亡蛋白Bcl-2、Rb和Cyclin D1基因表達(dá)。

3 負(fù)載ART的NLC在腫瘤治療中的應(yīng)用

NLC 是在固體脂質(zhì)納米粒（SLN）的基礎(chǔ)上發(fā)展起來的新型脂質(zhì)納米粒，是以一定比例的液態(tài)油或脂質(zhì)為載體，將藥物包裹于類脂核中，粒徑為50～1 000 nm。與傳統(tǒng)的SLN 相比，NLC 可以通過空間擴(kuò)容提高載藥量，實(shí)現(xiàn)藥物緩控釋。為了延長藥物在體內(nèi)的停留時(shí)間，張曉云等［16］采用溶劑擴(kuò)散法，以聚丙烯酸酯有機(jī)—無機(jī)納米復(fù)合材料和辛酸/癸酸甘油三酯812 為脂質(zhì)材料，制備了直徑為（198.0 ±4.7）nm 的DHA-NLC；結(jié)果發(fā)現(xiàn)同藥物濃度的DHANLC 對(duì)人白血病細(xì)胞K562、人白血病多藥耐藥細(xì)胞株K562/ADM（KA）及神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞U87 的增殖抑制作用明顯高于DHA 混懸液。高偉祺［17］通過高壓乳勻法制備了以單硬脂酸甘油酯為脂質(zhì)材料、平均粒徑為87.5 nm 和包封率為73.9%的ART-NLC；結(jié)果顯示尾靜脈給藥后，ART-NLC 在大鼠體內(nèi)的平均t1/2和AUC 分別是ART 溶液劑的2.8 倍和2 倍，說明ART-NLC具有延長ART體內(nèi)消除半衰期、提高生物利用度的作用。為了提高DHA 的溶解度，CHEN等［18］采用溶劑揮發(fā)法結(jié)合超聲熔煉法制備了以大豆軟磷脂為脂質(zhì)材料的DHA-NLC，使用膠質(zhì)瘤C6 細(xì)胞膜包覆得到DHA-CCNLC，并將靶向載體材料DSPE-PEG2000-NGR通過脂質(zhì)插入法置于細(xì)胞膜表面，得到DHA-NGR/CCNLC；結(jié)果顯示在C6 原位膠質(zhì)瘤大鼠模型中，DHA-NGR/CCNLC 能有效穿透血腦屏障和血腦腫瘤屏障，并可以抑制腦腫瘤的進(jìn)展。

4 負(fù)載ART的聚合物膠束在腫瘤治療中的應(yīng)用

聚合物膠束是指兩親性聚合物在水性介質(zhì)中，在分子間氫鍵、經(jīng)典作用和范德華力的推動(dòng)下，自發(fā)組裝形成的核—?dú)そY(jié)構(gòu)，且大小在膠體級(jí)別的粒子。聚合物膠束的疏水內(nèi)核可為難溶性抗腫瘤藥物提供合適的微環(huán)境，顯著提高藥物溶解度，具有內(nèi)核載藥量高、載藥范圍廣、體內(nèi)滯留時(shí)間長、組織滲透性強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn)，可增加藥物在腫瘤組織的聚集和抗腫瘤效果。NOSRATIA等［19］制備了生物素（Biotin）功能化、載ART的聚乙二醇—嵌段—聚己內(nèi)酯聚合物膠束（ART/Biotin-PEG-PCL），結(jié)果顯示該膠束可抑制人乳腺癌MCF-7細(xì)胞增殖，并促進(jìn)其凋亡，但對(duì)人包皮成纖維細(xì)胞HFF2無毒性作用；與ART和Biotin-PEG-PCL空白膠束相比，ART/Biotin-PEG-PCL能有效抑制小鼠4T1乳腺腫瘤的生長。WANG等［20］制備了共載DHA與多柔比星的Soluplus?-TPGS（TS）膠束（DD-TS），以及單載藥膠束Dox-TS 和DHA-TS；結(jié)果顯示Soluplus?-TPGS可顯著提高DHA的溶解度，并實(shí)現(xiàn)兩種抗腫瘤成分的高效負(fù)載，且DD-TS的體內(nèi)外抗腫瘤作用優(yōu)于Dox-TS、DHA-TS和游離藥物；該研究的安全性實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，小鼠經(jīng)尾靜脈注射不同制劑后，游離Dox-DHA混合藥物組出現(xiàn)明顯的肝組織損傷和壞死，而共載膠束組小鼠未發(fā)現(xiàn)明顯的肝損傷；這提示基于DD-TS可增強(qiáng)抗癌功效，且安全性較高。

5 負(fù)載ART的囊泡在腫瘤治療中的應(yīng)用

囊泡是由兩親性聚合物，如合成的表面活性劑及不能簡單締合成膠團(tuán)的磷脂，分散于水中時(shí)，自發(fā)形成一類具有封閉雙層結(jié)構(gòu)的分子有序組合體。囊泡具有良好的穩(wěn)定性，可提高難溶性藥物的溶解度，可以作為抗腫瘤藥物的遞送平臺(tái)，達(dá)到減毒增效的目的。MIRZAEI-PARSA 等［21］采用薄膜水化法制備了包裹ARM 的納米囊泡，并研究其抗腫瘤作用；結(jié)果顯示，該囊泡對(duì)乳腺癌4T1 細(xì)胞生長的抑制作用明顯強(qiáng)于游離ARM（IC50分別為20、500 μg/mL）；4T1 荷瘤小鼠體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明，與游離ARM 相比，該囊泡可減小腫瘤體積，促進(jìn)腫瘤壞死。BAI 等［22］研究了轉(zhuǎn)鐵蛋白（Tf）修飾的共載DHA、聲敏劑以及光成像劑（IR820）的細(xì)胞膜納米囊泡（Tf@IR820-DHA）的抗腫瘤作用；結(jié)果顯示，Tf@IR820-DHA 可通過“三管齊下”的治療策略，即耗竭谷胱甘肽、DHA 誘發(fā)的化學(xué)動(dòng)力治療和IR820 介導(dǎo)的聲動(dòng)力療法，殺傷腫瘤細(xì)胞并激活免疫治療；其中，Tf不僅可以發(fā)揮腫瘤特異性、靶向遞送藥物的作用，其所含的Fe3+還可與DHA 發(fā)揮協(xié)同作用，耗竭細(xì)胞內(nèi)的還原型谷胱甘肽（GSH）；此外，DHA 可誘導(dǎo)產(chǎn)生大量ROS，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的氧化應(yīng)激死亡和免疫原性死亡，還可作為免疫調(diào)節(jié)劑，減少T淋巴調(diào)節(jié)細(xì)胞數(shù)量，重塑腫瘤免疫微環(huán)境。IR820 可在超聲下激活產(chǎn)生ROS，并通過熒光或光聲成像實(shí)現(xiàn)引導(dǎo)給藥。研究顯示，超聲處理后（可破壞細(xì)胞外基質(zhì)，提高腫瘤的通透性），Tf@IR820-DHA 可高效進(jìn)入腫瘤組織，快速殺傷并誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞免疫原性死亡，提高γ 干擾素（IFN-γ）水平，并降低Treg 細(xì)胞數(shù)量，從而促進(jìn)腫瘤組織中細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞激活和增殖，并減輕α-PD-L1 檢查點(diǎn)阻斷，在肝細(xì)胞癌模型中可顯著抑制原發(fā)腫瘤和遠(yuǎn)處腫瘤的生長和發(fā)展。

6 負(fù)載ART的自微乳在腫瘤治療中的應(yīng)用

自微乳給藥系統(tǒng)（SMEDDS）是由藥物、天然或合成油、乳化劑和助乳化劑組成的均勻混合體系，可作為疏水性、難吸收或易水解藥物的載體。SMEDDS 用于抗腫瘤藥物遞送，可以提高藥物的水溶性，提高抗腫瘤活性并降低細(xì)胞毒性。張亞紅等［23］使用Lauroglycol 90 為油相、Cremophor RH40 為乳化劑、Gelucire 44/14 為助乳化劑，制備了粒徑為（61.50 ± 8.66）nm 的ARM-SMEDDS；溶出度實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，ARM-SMEDDS 釋藥速度明顯提高，0.5 h 內(nèi)累積藥物溶出率達(dá)到90%以上，2 h 完全釋放，較ARM原料藥溶出率提高約7倍。張然等［24］使用辛癸酸甘油酯（15%）為油相、聚氧乙烯40 蓖麻油為乳化劑、無水乙醇和聚乙二醇400為混合助乳化劑，通過星點(diǎn)設(shè)計(jì)—效應(yīng)面法（CCD-RSM）制備了載藥量為（9.64 ± 0.01）mg/g、包封率為99.67% ± 0.10%、粒徑為（24.55 ± 0.18）nm 的DHA-SMEDDS，并考察其在馬丁達(dá)比犬腎上皮MDCK 細(xì)胞模型中的促滲機(jī)制；結(jié)果顯示，DHA-SMEDDS 能使細(xì)胞膜電位降低，增加細(xì)胞通透性，促進(jìn)藥物被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)。此外，該研究還考察了不同制劑對(duì)Ca2+-ATP 酶活性的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)DHA-SMEDDS 給藥后，Ca2+-ATP 酶活性顯著升高，說明SMEDDS可以增強(qiáng)Ca2+-ATP酶的活性，促進(jìn)抗腫瘤藥物的跨細(xì)胞主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)。

7 負(fù)載ART的納米前藥在腫瘤治療中的應(yīng)用

納米前藥兼?zhèn)淝绑w藥物和傳統(tǒng)納米技術(shù)藥物的優(yōu)點(diǎn)，具有載藥量大、穩(wěn)定性好且不良反應(yīng)小的特點(diǎn)。ART類藥物體內(nèi)半衰期普遍較短，嚴(yán)重限制了其抗腫瘤效果和臨床轉(zhuǎn)化，制備前體藥物可顯著增加藥物的體內(nèi)循環(huán)時(shí)間，從而提高其抗腫瘤效果。利用對(duì)腫瘤組織微環(huán)境特異響應(yīng)釋藥的化學(xué)鍵制備前藥，能夠達(dá)到精準(zhǔn)殺傷腫瘤細(xì)胞的目的，減少對(duì)正常組織的損傷。目前，基于ART前藥的納米遞送系統(tǒng)研究集中于兩大類，一類是藥物與大分子聚合物共價(jià)鍵連接，形成可在水中自組裝成納米體系兩親性聚合物—藥物偶聯(lián)物；另一類是藥物與另一分子藥物或其他化合物連接，形成藥物二聚體或小分子前藥，然后再通過自組裝或與其他材料相互作用形成納米藥物。

為了延長藥物的體內(nèi)循環(huán)時(shí)間和提高抗腫瘤效果，LIU 等［25］合成了以酯鍵連接的果膠-DHA 偶聯(lián)物（PDC），并包封10-羥基喜樹堿（HCPT），制備了粒徑約70 nm 的雙載藥納米粒PDC-H NPs；藥動(dòng)學(xué)研究結(jié)果顯示，PDC-H NPs 中藥物的體內(nèi)半衰期分別是游離DHA和HCPT的4.8倍和6.8倍；細(xì)胞攝取實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，PDC-H NPs 具有較高的細(xì)胞內(nèi)藥物遞送能力；細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)和4T1 荷瘤小鼠體內(nèi)實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，PDC-H NPs的體內(nèi)外抗腫瘤作用是最強(qiáng)的，且DHA和HCPT聯(lián)合應(yīng)用可以產(chǎn)生協(xié)同抗腫瘤效果。

研究發(fā)現(xiàn)，ART 類藥物二聚體的抗腫瘤活性顯著高于單體，通過改變二聚體連接鍵的長度或引入腫瘤環(huán)境敏感的化學(xué)鍵，可以控制其釋藥速度和部位［26］。為了在氧化還原環(huán)境中盡快釋放DHA，LI等［27］合成了一種二硫鍵連接的載藥量為90.6%的DHA 二聚體（DHA2-SS），其可在腫瘤細(xì)胞內(nèi)高濃度GSH 作用下斷裂，并釋放DHA。DHA2-SS 可在水中自組裝成粒徑為167.2 nm 的納米顆粒（NPs-SS）；體外藥物釋放實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，與非二硫鍵連接的DHA二聚體（DHA2-C6）不同，在模擬腫瘤細(xì)胞氧化還原環(huán)境下，DHA2-SS 能快速響應(yīng)釋放活性藥物；體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，與游離DHA 相比，NPs-SS 具有內(nèi)吞作用、選擇性腫瘤細(xì)胞毒性和抗腫瘤效果均升高；RNA 測(cè)序和生物信息學(xué)分析結(jié)果顯示，NPs-SS既可以通過內(nèi)在的線粒體凋亡途徑誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，也可以通過PI3K/AKT/HIF-1α 信號(hào)通路抑制糖酵解，從而發(fā)揮抗腫瘤作用。

將ATS 類藥物與特定功能化成分連接，再聯(lián)合其他藥物載體材料制備納米制劑也是一種有效的藥物遞送方法?；趯TS逐步靶向遞送至腫瘤細(xì)胞和線粒體的理念，GU等［28］合成了二硫鍵連接的三苯基膦（TPP）和ATS 偶聯(lián)物（TPP-SS-ATS）， 并聯(lián)合其他脂質(zhì)材料制備了PEG 修飾、靶向腫瘤細(xì)胞表面高表達(dá)GLUT1 的長循環(huán)脂質(zhì)體（TPP-SS-ATS-LS），以提高LS 的循環(huán)時(shí)間和對(duì)腫瘤細(xì)胞的靶向性；TPP 的線粒體靶向功能可以將更多的LS 吸引到線粒體附近，即ATS 發(fā)揮作用的部位；當(dāng)TPP-SS-ATS 釋放到線粒體附近時(shí)，在高濃度GSH的作用下，ATS可以響應(yīng)釋放并發(fā)揮抗腫瘤作用；藥物釋放實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，TPP-SS-ATS-LS 在GSH 存在時(shí)，ATS 的體外釋放增加約30%；體內(nèi)外抗腫瘤實(shí)驗(yàn)和安全性實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，TPP-SS-ATS-LS 增強(qiáng)了ATS 的抗腫瘤作用，其對(duì)裸鼠乳腺癌原位移植瘤的生長抑制率從37.7%提高到56.4%，且未發(fā)現(xiàn)明顯的血液學(xué)和臟器相關(guān)不良反應(yīng)；進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，TPP-SS-ATS-LS 可通過調(diào)節(jié)PHB2 和PINK1 表達(dá)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞自噬，從而抑制腫瘤細(xì)胞增殖。

綜上所述，ART類藥物存在生物利用度低、半衰期短、穩(wěn)定性差等缺點(diǎn)，限制了其療效和在抗腫瘤領(lǐng)域的開發(fā)與臨床應(yīng)用，而基于納米技術(shù)的藥物遞送體系可在一定程度上解決以上限制ART類藥物應(yīng)用的難題，且可通過靶向定位遞送藥物，進(jìn)一步提高抗腫瘤效果。近年來，研究者們也對(duì)ART 及其衍生物的結(jié)構(gòu)改造進(jìn)行了很多研究，如制備ART 母核寡聚化二聚體，因?yàn)槎垠w的抗腫瘤活性明顯高于單體；利用分子拼合的概念，將ART 類藥物與已批準(zhǔn)藥物或藥物的活性藥效基團(tuán)連接制備拼合物，如將ART類藥物與喜樹堿或蛋白激酶抑制劑的藥效基團(tuán)4-（芳胺基）喹唑啉拼合，發(fā)現(xiàn)拼合物的抗腫瘤活性優(yōu)于任一組成藥物［29］?；趯?duì)ART類藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)的改造優(yōu)化以及納米遞送系統(tǒng)的研究，將共同促進(jìn)該類藥物在抗腫瘤領(lǐng)域應(yīng)用的發(fā)展，以解決藥物溶解度低的問題，還可以提高藥物的生物利用度，達(dá)到緩控釋的目的，實(shí)現(xiàn)靶向給藥。隨著納米技術(shù)的快速發(fā)展，以及科研人員對(duì)納米制劑在藥理學(xué)、分子生物學(xué)等學(xué)科的深入研究，ART 類藥物及其納米給藥遞送系統(tǒng)有望為臨床腫瘤治療提供新的選擇。