1例消化道腫瘤病人應(yīng)用戈沙妥珠單抗藥物治療后出現(xiàn)不良反應(yīng)的護(hù)理

薛 靜，張麗燕

胃癌是全球第五大常見癌癥，也是第三大常見癌癥死亡原因[1]，戈沙妥珠單抗(sacituzumab govitecan)藥物針對(duì)上皮細(xì)胞癌如胃癌、結(jié)直腸癌、乳腺癌等治療具有顯著療效[2-3]。戈沙妥珠單抗(研發(fā)代碼:IMMU-132)是一種抗體藥物偶聯(lián)物(ADC)，由人源化的抗滋養(yǎng)細(xì)胞表面抗原2(Trop-2)單克隆抗體hRS7與伊立替康的活性代謝物(SN-38)偶聯(lián)而成，二者通過可切割的CL2A連接在一起[4]。在85%以上的腫瘤中都表達(dá)Trop-2[5]，戈沙妥珠單抗通過Trop-2單克隆抗體部分能夠精準(zhǔn)地與腫瘤細(xì)胞表面表達(dá)的Trop-2特異性結(jié)合，將SN-38遞送到腫瘤細(xì)胞內(nèi)或腫瘤微環(huán)境中，最終實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)定向地殺傷腫瘤細(xì)胞[6]。戈沙妥珠單抗已經(jīng)應(yīng)用于晚期復(fù)發(fā)或難治性轉(zhuǎn)移性上皮癌病人中，已進(jìn)行臨床Ⅰ期或Ⅱ期多中心研究[7]，并且美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)已經(jīng)批準(zhǔn)在三陰性乳腺癌病人中應(yīng)用[8]。哈佛醫(yī)學(xué)院Bardia等[6]于2019年進(jìn)行了一項(xiàng)Ⅰ期或Ⅱ期單組多中心臨床試驗(yàn)，入組108例復(fù)發(fā)三陰性乳腺癌病人，并于周期內(nèi)第1天和第8天靜脈給予戈沙妥珠單抗藥物治療，直至疾病進(jìn)展或不可接受的毒性作用終止。治療期間≥10%的病人出現(xiàn)3級(jí)或4級(jí)不良事件，其中包括貧血和中性粒細(xì)胞減少，但臨床試驗(yàn)有效率為33.3%(3例完全緩解,33例部分緩解)，臨床獲益率為45.4%，無進(jìn)展生存期中位值為5.5個(gè)月，總生存期中位值為13.0個(gè)月。隨后2021年報(bào)道了一項(xiàng)關(guān)于IMMU-132-01單組、開放標(biāo)簽、多中心Ⅰ期或Ⅱ期臨床試驗(yàn)，研究入組難治性轉(zhuǎn)移性上皮癌病人495例，靜脈給予戈沙妥珠單抗藥物治療，包括小細(xì)胞肺癌、結(jié)直腸癌、食管癌、子宮內(nèi)膜癌、胰腺導(dǎo)管腺癌、去勢(shì)抵抗性前列腺癌等，其中尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶1A1(UGT1A1)*28純合子46例、雜合子180例、UGT1A1*1野生型177例。治療期間42.4%的病人出現(xiàn)3級(jí)中性粒細(xì)胞減少，5.3%的病人出現(xiàn)發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少，60.9%(28/46)的UGT1A1*28純合子病人出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少，發(fā)生率高于雜合子病人的38.3%(69/180)或UGT1A1*1野生型病人的33.3%(59/177)。治療后22.2%(4/18)的子宮內(nèi)膜癌病人和17.7%(11/62)的小細(xì)胞肺癌病人部分緩解；1例去勢(shì)抵抗性前列腺癌病人完全緩解，完全緩解率為9.1%(1/11)。此項(xiàng)研究表明了戈沙妥珠單抗藥物的毒性效應(yīng)與以往報(bào)道存在一致性，同時(shí)在不同上皮癌隊(duì)列中都具有療效，證實(shí)了Trop-2在實(shí)體腫瘤中是一個(gè)廣泛的治療靶點(diǎn)[9]。此外，Heist等[10]一項(xiàng)針對(duì)轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌戈沙妥珠單抗藥物治療單臂多中心臨床試驗(yàn)表明，47例非小細(xì)胞肺癌病人治療期間臨床獲益率為43%，但也出現(xiàn)3級(jí)或以上不良事件，包括中性粒細(xì)胞減少(28%)、腹瀉(7%)、惡心(7%)、疲勞(6%)、發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少(4%)。同樣是肺癌，在一項(xiàng)關(guān)于小細(xì)胞肺癌的臨床研究中，53例病人經(jīng)戈沙妥珠單抗藥物治療后與基線CT相比，60%的病人顯示腫瘤縮小，臨床獲益率為34%，無進(jìn)展生存期中位值為3.7個(gè)月，總生存期中位值為7.5個(gè)月，此外治療期間出現(xiàn)3級(jí)不良事件包括中性粒細(xì)胞減少、疲勞、腹瀉和貧血[11]。在不同癌種中接受戈沙妥珠單抗治療的病人中均有較高的3級(jí)或4級(jí)不良事件發(fā)生率，其中包括中性粒細(xì)胞減少癥[12]、白細(xì)胞減少癥、發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥、腹瀉等[13]。本研究介紹了我科1例胃癌病人經(jīng)戈沙妥珠單抗靶向治療的進(jìn)展情況，并總結(jié)了病人經(jīng)戈沙妥珠單抗治療過程中產(chǎn)生不良反應(yīng)的護(hù)理經(jīng)驗(yàn)。

1 病例介紹

病人，男，53歲，胃癌Ⅳ期，既往無高血壓、糖尿病史，2020年8月確診為冠心病，無傳染病、遺傳病史。2020年7月給予奧沙利鉑+S-1(SOX)方案治療4個(gè)周期，4個(gè)周期后綜合評(píng)效病變進(jìn)展(PD)。隨后病人更換治療方案應(yīng)用索凡替尼聯(lián)合特瑞普利單抗用于晚期實(shí)體瘤的治療，10個(gè)周期后評(píng)效PD。此后又行白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合卡培他濱藥物治療4個(gè)周期，治療后綜合評(píng)效PD。最后病人應(yīng)用戈沙妥珠單抗藥物進(jìn)行實(shí)體瘤治療。病人在21 d為1個(gè)周期的第1天和第8天靜脈給予10 mg/kg戈沙妥珠單抗藥物進(jìn)行治療。于2021年10月28日、11月4日分別給予病人第一周期第1天及第8天戈沙妥珠單抗藥物治療，藥物劑量為780 mg。病人于2021年11月8日出現(xiàn)腹瀉，每日排黃綠色水樣便10余次，2021年11月10日來我院急診就診，查血結(jié)果示：白細(xì)胞計(jì)數(shù)0.19×109/L、中性粒細(xì)胞絕對(duì)值0.02×109/L、血紅蛋白79 g/L、血小板計(jì)數(shù)100×109/L、血鈉128 mmol/L、血氯93 mmol/L、C-反應(yīng)蛋白277.2 mg/L、降鈣素原9 ng/mL。體溫最高38.9 ℃，全天排黃綠色水樣便10余次，小便正常。囑其進(jìn)食少量流質(zhì)飲食，給予升白細(xì)胞藥物治療，給予注射用亞胺培南西司他丁鈉(泰能)抗感染，給予地衣芽孢桿菌活菌膠囊(整腸生)、雙歧桿菌三聯(lián)活菌散(培菲康)調(diào)節(jié)腸道菌群，給予蒙脫石散、洛哌丁胺藥物止瀉，并給予靜脈補(bǔ)液及腸外營(yíng)養(yǎng)支持治療。于2021年11月11日轉(zhuǎn)入我科，急診科晨起血結(jié)果回報(bào)示：白細(xì)胞計(jì)數(shù)0.23×109/L、中性粒細(xì)胞絕對(duì)值0.02×109/L、血紅蛋白62 g/L、血小板計(jì)數(shù)82×109/L、C-反應(yīng)蛋白344.8 mg/L、降鈣素原7.99 ng/mL。

入科后查體，病人意識(shí)清、精神弱，體溫36 ℃、脈搏117/min、呼吸20/min、血壓114/66 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)、血氧飽和度98%，腹軟、腸鳴音活躍，四肢無水腫。立即給予床旁心電監(jiān)測(cè)、監(jiān)測(cè)意識(shí)，并囑其記錄24 h出入量，入科后加用醋酸奧曲肽注射液(善寧)每6 h 1次皮下注射來減少腸液分泌，激素40 mg每日1次減輕腸道黏膜炎癥，奧美拉唑(洛賽克)40 mg保護(hù)胃黏膜。入科第2天病人血紅蛋白、血小板計(jì)數(shù)持續(xù)下降，白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞絕對(duì)值由檢驗(yàn)科報(bào)危急值。立即將病人轉(zhuǎn)移至單間病房并給予病室紫外線消毒，嚴(yán)格遵守?zé)o菌操作。加用丙種球蛋白并給予輸注紅細(xì)胞，經(jīng)口補(bǔ)充腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)粉，給予腸外營(yíng)養(yǎng)支持。入科第3天經(jīng)治療后病人白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞絕對(duì)值、血紅蛋白穩(wěn)步回升。第7天排便情況較前明顯改善，將飲食過渡到低渣半流質(zhì)。第11天查血結(jié)果示白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞絕對(duì)值已恢復(fù)正常，大便已恢復(fù)正常，為成形軟便，近1周體溫未再升高。第12天準(zhǔn)予出院。

2 護(hù)理

2.1 病情觀察 該病人腹瀉3日余，每日排便10余次，入院時(shí)血鈉降低、骨髓抑制嚴(yán)重，并有間斷高熱，應(yīng)警惕電解質(zhì)紊亂及感染中毒性休克。病人既往有心臟病史，入科后給予建立兩組靜脈通路，連接床旁心電監(jiān)測(cè)，測(cè)量生命體征。觀察病人生命體征、意識(shí)、皮膚溫度及尿量的變化情況，注意觀察病人24 h出入量的正負(fù)情況及時(shí)與醫(yī)生溝通，關(guān)注病人血液標(biāo)本檢查結(jié)果的動(dòng)態(tài)變化，及時(shí)發(fā)現(xiàn)病人病情的變化。

2.2 中性粒細(xì)胞減少伴發(fā)熱護(hù)理 戈沙妥珠單抗藥物治療常見的不良反應(yīng)是中性粒細(xì)胞減少癥、腹瀉、惡心、乏力、貧血等，并且較常見的3級(jí)或3級(jí)以上不良反應(yīng)包括中性粒細(xì)胞減少、貧血和白細(xì)胞計(jì)數(shù)下降[14]。一項(xiàng)108例轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌病人經(jīng)戈沙妥珠單抗藥物治療的研究中，統(tǒng)計(jì)不良反應(yīng)發(fā)生情況，其中所有級(jí)別發(fā)熱中性粒細(xì)胞減少癥共10例(9%)，3級(jí)和4級(jí)發(fā)熱中性粒細(xì)胞減少癥7例(6%)和2例(2%)。108例病人中有48例(44%)出現(xiàn)不良事件而導(dǎo)致治療中斷，主要原因是中性粒細(xì)胞減少[6]。并且有研究報(bào)道，任何級(jí)別治療相關(guān)中性粒細(xì)胞減少癥的中位發(fā)病時(shí)間和中位持續(xù)時(shí)間分別為19.0 d和8.5 d[9]。本例個(gè)案發(fā)生的治療相關(guān)不良反應(yīng)情況與已有文獻(xiàn)報(bào)道進(jìn)行比較，見表1。該病人在用藥后第13天出現(xiàn)了中性粒細(xì)胞絕對(duì)值的降低，并且于用藥后第15天來我院查血結(jié)果示白細(xì)胞計(jì)數(shù)0.23×109/L、中性粒細(xì)胞絕對(duì)值0.02×109/L，該病人屬于4度中性粒細(xì)胞減少癥并伴有發(fā)熱，體溫最高38.9 ℃。針對(duì)該病人出現(xiàn)的情況我們選擇將病人安置于單人間，減少感染的風(fēng)險(xiǎn)，固定陪住家屬，禁止其他家屬探視，囑病人及家屬在病房?jī)?nèi)需佩戴口罩，轉(zhuǎn)入單間前用1 000 mg/L的含氯消毒劑進(jìn)行地面與病室物品表面的擦拭消毒，同時(shí)進(jìn)行紫外線空氣消毒。入住后病室紫外線消毒每日2次，每次30 min。每次接觸病人前后做好手衛(wèi)生，嚴(yán)格執(zhí)行無菌操作。在藥物治療方面給予病人輸注人免疫球蛋白來增強(qiáng)自身免疫，防止因免疫力下降引起感染，同時(shí)給予輸血及皮下注射人粒細(xì)胞刺激因子來治療粒細(xì)胞減少癥。病人入院第1天～第4天均有高熱情況出現(xiàn)，體溫在38.2～38.9 ℃，規(guī)定每4 h測(cè)量1次體溫，觀察病人有無畏寒、寒戰(zhàn)等不適。每日抽取血液標(biāo)本，觀察白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、C-反應(yīng)蛋白、降鈣素原等的變化；針對(duì)病人發(fā)熱情況，按時(shí)給予泰能藥物每6 h 1次抗感染治療；病人高熱時(shí)遵醫(yī)囑給予退熱藥物降溫處理，退熱同時(shí)觀察病人出汗情況，出汗較多時(shí)及時(shí)與醫(yī)生溝通是否需要靜脈補(bǔ)液。及時(shí)更換因出汗浸濕的衣物及床上用品，保持床單元干燥、整潔。

戈沙妥珠單抗藥物中的SN-38部分屬于伊立替康類似物，具有一定的毒副作用，會(huì)導(dǎo)致中性粒細(xì)胞減少，往往這種不良反應(yīng)與UGT1A1有很大的相關(guān)性，SN-38通過UGT1A1與肝臟中的葡萄糖醛酸結(jié)合，形成無活性代謝產(chǎn)物，但在UGT1A1*28純合子人群中這種SN-38代謝異常，最終導(dǎo)致不良反應(yīng)[8]。中性粒細(xì)胞減少癥的發(fā)生率隨著UGT1A1*28拷貝數(shù)的增加而增加，但在腹瀉等其他不良事件中未觀察到這種趨勢(shì)[15]。該病人用藥前進(jìn)行UGT1A1基因突變檢測(cè)，結(jié)果提示UGT1A1*28分型為野生型。雖然該病人UGT1A1基因突變檢測(cè)結(jié)果為野生型，但在用藥后也出現(xiàn)了嚴(yán)重的中性粒細(xì)胞減少癥，針對(duì)以上情況提示我們今后基于基因檢測(cè)外還要結(jié)合病人臨床癥狀進(jìn)行護(hù)理，并且在后續(xù)給藥過程中可以提前給予病人注射人粒細(xì)胞刺激因子來預(yù)防中性粒細(xì)胞減少癥及發(fā)熱的情況。該病人經(jīng)藥物治療及護(hù)理干預(yù)后，在入院第6天查血結(jié)果示白細(xì)胞計(jì)數(shù)升至8.16×109/L，中性粒細(xì)胞絕對(duì)值升至4.24×109/L，C-反應(yīng)蛋白降至192.7 mg/L，降鈣素原降至1.12 ng/mL，高熱情況已得到控制，體溫已恢復(fù)正常水平，未再出現(xiàn)過高熱。

表1 戈沙妥珠單抗治療相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生情況

2.3 腹瀉護(hù)理 戈沙妥珠單抗藥物治療中出現(xiàn)腹瀉的不良反應(yīng)也較常見，但出現(xiàn)腹瀉這種不良反應(yīng)大部分為1級(jí)，發(fā)生率在56.2%～65.0%，也有部分病人存在3級(jí)和3級(jí)以上情況，發(fā)生率在7.9%～13.0%。已有研究顯示，任何級(jí)別治療相關(guān)腹瀉的中位發(fā)病時(shí)間和中位持續(xù)時(shí)間分別為14.0 d和8.0 d[9]。該病人在用藥后第12天出現(xiàn)腹瀉，每日排稀水便10余次，根據(jù)常見不良反應(yīng)事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(CTCAE)5.0，該病人腹瀉為3級(jí)。針對(duì)以上情況我們給予家屬紙筆準(zhǔn)確記錄病人每日排便情況，記錄大便顏色、性質(zhì)、量等。每次病人大便后用清水清洗肛周或用不含乙醇的濕紙巾擦拭肛周，保持肛周清潔、干燥。觀察病人肛周皮膚情況，觀察有無發(fā)紅、破損等。在藥物治療方面，給予病人口服整腸生0.5 g每日3次和培菲康0.42 g每日3次用來調(diào)節(jié)腸道菌群，蒙脫石散3 g每日3次及洛哌丁胺2 mg每6 h 1次用于止瀉治療。同時(shí)每6 h給予1次善寧藥物皮下注射來減少腸液分泌，在入院第1天、第2天給予甲強(qiáng)龍40 mg/d輔助減輕腸黏膜炎癥。

在飲食方面，先囑病人進(jìn)流食，同時(shí)口服腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)粉劑(安素)輔助進(jìn)行腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)，經(jīng)靜脈給予補(bǔ)充腸外營(yíng)養(yǎng)制劑及電解質(zhì)等。經(jīng)過5 d的治療及飲食控制病人排便情況得到改善，排便量和排便次數(shù)逐漸減少。第7天囑病人進(jìn)食少量低渣半流質(zhì)食物，未出現(xiàn)任何不適癥狀，排便情況未加重。第8天將口服安素改為口服腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)混懸液，停止腸外營(yíng)養(yǎng)制劑輸注，使病人的飲食逐漸過渡到正常普食。至病人出院時(shí)已能恢復(fù)正常排便，可排成形軟便。回家后囑病人逐漸將飲食過渡到半流質(zhì)飲食、普食，先以清淡飲食開始，避免進(jìn)食油膩、辛辣等食物，做到少量多餐，每餐間可加服腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)混懸液，此外每日還要保證充足水分?jǐn)z入。

基于上述病人經(jīng)治療出現(xiàn)的腹瀉相關(guān)不良事件，我們可以在病人下次治療中給予飲食方面的指導(dǎo)，并且在病人治療結(jié)束后，可以給病人開具相關(guān)止瀉藥，用于出院后治療和預(yù)防，告知病人關(guān)注大便情況，根據(jù)不同排便情況服用相應(yīng)藥物，如遇特殊情況需及時(shí)來院就診。

2.4 心理護(hù)理 接待病人時(shí)主動(dòng)介紹自己，消除病人與自己的陌生感，通過交流了解病人的現(xiàn)狀，認(rèn)真傾聽病人的訴說。入科后病人仍有間斷發(fā)熱，每次病人出現(xiàn)體溫高的情況時(shí)家屬都表現(xiàn)出緊張的情緒。針對(duì)家屬的這種緊張情緒，要主動(dòng)關(guān)心病人，及時(shí)與病人及家屬進(jìn)行治療相關(guān)的溝通，細(xì)心向病人及家屬講解出現(xiàn)高熱的原因以及相應(yīng)應(yīng)對(duì)措施。評(píng)估病人當(dāng)前的心理狀態(tài)，并針對(duì)當(dāng)前心理變化給予心理疏導(dǎo)。我們每日將查血結(jié)果及時(shí)告知病人和家屬，告知通過治療癥狀逐漸好轉(zhuǎn)，不斷增強(qiáng)病人和家屬治療的信心，從而積極配合治療。因病人出現(xiàn)腹瀉，擾亂了正常飲食，使病人的食欲減弱，同時(shí)家屬在飲食方面也存在認(rèn)知不足。應(yīng)根據(jù)病人身體情況給予飲食方面的指導(dǎo)，使病人和家屬消除每日飲食方面的疑慮，不再糾結(jié)什么能吃，什么不能吃。對(duì)于病人周圍環(huán)境我們要做到定期開窗通風(fēng)，保持病室的整潔無異味，及時(shí)給予更換衣物及床上用品，盡量滿足病人生活需求，讓病人感覺到溫馨。鼓勵(lì)家屬與病人多交流，使病人感覺到家人的安慰與陪伴?？梢越o病人放些舒緩的音樂，當(dāng)病人身體條件允許時(shí)家屬可攙扶病人在床邊活動(dòng)來放松心情，緩解其焦慮心理。

3 小結(jié)

我國(guó)胃癌發(fā)病率和死亡率均位于惡性腫瘤前列，晚期胃癌病人治療手段主要以化療或靶向治療為主。戈沙妥珠單抗已應(yīng)用于晚期復(fù)發(fā)或難治性轉(zhuǎn)移性上皮細(xì)胞癌的臨床治療[17]，且治療效果也被證實(shí)，但戈沙妥珠單抗治療相關(guān)不良事件也逐漸受到廣泛關(guān)注。對(duì)于用藥后出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少伴發(fā)熱和嚴(yán)重腹瀉情況，應(yīng)給予正確的藥物干預(yù)、嚴(yán)密監(jiān)測(cè)病情、做好保護(hù)性隔離、對(duì)癥護(hù)理。本文總結(jié)了戈沙妥珠單抗治療相關(guān)不良反應(yīng)護(hù)理，可為后續(xù)相關(guān)藥物治療可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)提供相應(yīng)預(yù)防措施和護(hù)理指導(dǎo)，同時(shí)消除病人對(duì)藥物安全性及用藥后出現(xiàn)不良反應(yīng)的恐懼心理，使其積極應(yīng)對(duì)再次治療。戈沙妥珠單抗藥物應(yīng)用于UGT1A1*28純合子病人中會(huì)大概率導(dǎo)致中性粒細(xì)胞減少癥發(fā)生，在2021年哈佛醫(yī)學(xué)院馬薩諸塞州總醫(yī)院腫瘤中心的研究證實(shí)，在UGT1A1*28雜合子病人(38.3%)及UGT1A1*1野生型病人(33.3%)中也有一定概率出現(xiàn)戈沙妥珠單抗藥物治療相關(guān)中性粒細(xì)胞減少癥等不良反應(yīng)[9]。本案例病人為UGT1A1*28分型野生型，也出現(xiàn)了中性粒細(xì)胞減少癥，與先前報(bào)道一致。本個(gè)案提示未來經(jīng)戈沙妥珠單抗藥物治療消化道腫瘤病人有可能會(huì)出現(xiàn)如中性粒細(xì)胞減少癥、腹瀉等治療相關(guān)不良反應(yīng)，后續(xù)還需經(jīng)多中心大型消化道腫瘤隊(duì)列研究進(jìn)行驗(yàn)證。針對(duì)戈沙妥珠單抗治療相關(guān)不良反應(yīng)，本案例總結(jié)了中性粒細(xì)胞減少伴發(fā)熱護(hù)理對(duì)策、腹瀉護(hù)理對(duì)策、心理護(hù)理對(duì)策，為降低治療風(fēng)險(xiǎn)提供了新思路。