空間接近二酰胺的多米諾類型反應(yīng)及其在有機(jī)合成中的應(yīng)用

張佳玲， 吳源源， 張 曼， 陶正煜， 田勇攀， 張千峰，童碧海， 何谷峰， 孔 輝

（1. 安徽工業(yè)大學(xué)冶金工程學(xué)院, 分子工程與應(yīng)用化學(xué)研究所,冶金減排與資源循環(huán)利用教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室, 馬鞍山 243002；2. 上海交通大學(xué)電子工程系, 上海 200240）

酞嗪是一種重要的雜環(huán)化合物， 廣泛存在于多種具有生物活性的化合物中， 如抗癌藥物、 抗高血壓藥物和生物膜抑制劑等［1～5］. 最典型的阿斯替林是一種治療鼻過敏綜合征的高效抗組胺藥. 酞嗪不僅在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域， 而且在材料領(lǐng)域也有重要的應(yīng)用. 如， 聚（二氮雜萘酮醚酮）是一種分子鏈中含有二氮雜萘酮結(jié)構(gòu)的高性能聚合物， 可用于耐熱工程塑料和離子交換膜［6～8］. 此外， 由于其優(yōu)異的配位能力， 酞嗪衍生物易于與過渡金屬形成穩(wěn)定的配合物. 這些配合物在有機(jī)電致發(fā)光領(lǐng)域表現(xiàn)出非常優(yōu)異的性能， 如高熱穩(wěn)定性和高器件效率［9～17］.

4-取代二氮雜萘酮是酞嗪類藥物和材料的關(guān)鍵中間體， 目前已經(jīng)開發(fā)了多種合成4-取代二氮雜萘酮的方法（Scheme 1）［18，19］. 首先進(jìn)行鄰苯二甲酸酐的Friedel-Crafts?；?， 隨后與水合肼縮合是一種廣泛使用的方法［Scheme 1（A）］. 但該反應(yīng)僅適用于富含電子的芳香環(huán)底物［20］. 鄰苯二甲酸酐與有機(jī)金屬試劑之間的親核取代反應(yīng)也是一種廣泛研究的方法［Scheme 1（B）］. 然而， 有機(jī)金屬試劑與鄰苯二甲酸酐的二取代副反應(yīng)不利于產(chǎn)物的純化和反應(yīng)產(chǎn)率. 盡管采用芳基銅或芳基鎘試劑等作為有機(jī)金屬試劑時(shí)， 在某些反應(yīng)中產(chǎn)率較高， 但苛刻的制備條件、 有限的反應(yīng)適應(yīng)性及有機(jī)金屬試劑的毒性限制了其應(yīng)用［21］. Nguyen等［22］開發(fā)了一種由N，N-二甲氨基鄰苯二甲酰亞胺和有機(jī)金屬試劑合成4-取代二氮雜萘酮的通用方法［Scheme 1（C）］. 但該方法需要使用高活性自燃試劑原料和苛刻的低溫條件（-78 ℃）.4-取代二氮雜萘酮也可以通過貴金屬催化反應(yīng)合成， 但面臨催化劑和原料昂貴的問題［23，24］. 同時(shí)， 這些研究很少關(guān)注取代基對鄰苯二甲酸酐穩(wěn)定性及反應(yīng)活性的影響. 事實(shí)上， 給電子取代基會降低鄰苯二甲酸酐的穩(wěn)定性， 使其易于水解， 難以保存. 這些局限性促使研究者開發(fā)一種高效、 溫和、 通用的方法來制備4-取代二氮雜萘酮類化合物.

Scheme 1 Previous studies on the synthesis of 4-substituted phthalazinones and this study

N-甲氧基-N-甲基酰胺， 即溫勒伯（Weinreb）酰胺， 自其被發(fā)現(xiàn)以來， 在有機(jī)合成中獲得了廣泛應(yīng)用［25～27］. 雙溫勒伯酰胺可以與有機(jī)金屬試劑順利反應(yīng)， 即使在顯著過量的有機(jī)金屬試劑存在下， 由于形成了穩(wěn)定的金屬螯合物中間體， 也能使反應(yīng)停留在生成酮的階段， 而不會生成雙取代的產(chǎn)物［28～30］.這類酰胺可方便地由酸或其衍生物制備［31］. 在探索4-取代二氮雜萘酮類化合物的有效合成方法的過程中， 本課題組發(fā)現(xiàn)了空間接近的雙溫勒伯酰胺與有機(jī)金屬試劑（格氏試劑或有機(jī)鋰試劑）的單取代反應(yīng)特性， 并對反應(yīng)的條件和底物適用范圍進(jìn)行了研究， 推測出了其反應(yīng)機(jī)理. 為了進(jìn)一步說明該方法的便捷性和有效性， 采用此方法制備了一種新型的以酞嗪衍生物為配體的銥配合物高效磷光電致發(fā)光材料.

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 試劑與儀器

間三氟甲基溴苯（純度98%）、 鄰二氯苯（純度99%）、 水合肼（純度98%）、 二乙二醇單甲醚（純度99%）、 甘油（純度99%）和溴苯（純度98%）， 上海安耐吉化學(xué)有限公司； 苯酐（純度98%）、 4，5-二氟苯酐（純度98%）、N-甲基-N-甲氧基胺鹽酸鹽（純度98%）、 3，6-二叔丁基咔唑（純度98%）和乙酰丙酮銥（純度98%）， 上海皓鴻生物醫(yī)藥科技有限公司； 三氯化磷（純度98%）、 三氯氧磷（純度98%）、 四氫呋喃（THF， 分析純）、 二氯甲烷（CH2Cl2， 分析純）、N，N-二甲基甲酰胺（DMF， 分析純）、 乙酸乙酯（分析純）、石油醚（60～90 ℃， 分析純）和無水硫酸鈉（Na2SO4， 分析純）， 國藥集團(tuán)試劑有限公司.

AVANCE 400型核磁共振譜儀（NMR）， 瑞士Bruker公司； TU-1901型紫外-可見光譜儀（UV-Vis），北京普析通用有限公司； SMARTAPEX Ⅱ型X射線單晶衍射儀（XRD）， 德國Bruker公司； Q-TOF6500型高分辨質(zhì)譜儀（HRMS）， 美國Agilent公司； FlashSmart型元素分析儀， 意大利ThermoFisher公司； DTG-60H型熱重-差示掃描量熱儀（TG-DSC）， 日本島津公司； DSC600型差示掃描量熱儀（DSC）， 日本日立分析儀器有限公司； LS-55型熒光光譜儀（PL）， 美國PerkinElmer公司； FLS980型熒光光譜儀（PL）， 英國Edinburgh公司； CHI1140B型電化學(xué)工作站， 上海辰華儀器有限公司； PR655型光譜亮度計(jì)， 美國Photo Research公司； Keithley2400型數(shù)字原表， 美國Keithley公司.

1.2 實(shí)驗(yàn)過程

1.2.1 格氏試劑與雙溫勒伯酰胺的反應(yīng)條件 格氏試劑（RM）為實(shí)驗(yàn)室自制. 在氮?dú)獗Ｗo(hù)下， 將含2 mmol雙溫勒伯酰胺的5 mL THF溶液加入到含8 mmol格氏試劑的15 mL THF溶液中， 室溫下攪拌反應(yīng)2 h. 用飽和氯化銨水溶液猝滅反應(yīng)， 乙酸乙酯萃取產(chǎn)物， 將有機(jī)相干燥后蒸除溶劑， 以二氯甲烷/乙酸乙酯［V（二氯甲烷）∶V（乙酸乙酯）=9∶1］作洗脫劑， 經(jīng)硅膠柱層析得到親核單取代產(chǎn)物.

1.2.2 4-取代酞嗪酮和噠嗪酮的制備 在氮?dú)獗Ｗo(hù)下， 將3 mmol單取代產(chǎn)物和3 mL水合肼溶于20 mL無水乙醇中， 回流反應(yīng)12 h. 反應(yīng)完畢冷卻至室溫， 過濾得到白色的4-取代酞嗪酮或噠嗪酮沉淀. 新化合物的熔點(diǎn)、 核磁共振波譜及質(zhì)譜數(shù)據(jù)見本文支持信息.

1.2.3 銥配合物KAPIr的合成 將0.5 g（0.5 mmol）配體6，7-雙（3，6-二叔丁基-9H-咔唑-9-基）-N，N-二苯基-4-［3-（三氟甲基）苯基］酞嗪-1-胺（11）、 75 mg（0.15 mmol）乙酰丙酮銥、 3 mL鄰二氯苯、 6 mL二乙二醇單甲醚和9 mL甘油混合后， 在氮?dú)獗Ｗo(hù)下回流反應(yīng)36 h. 反應(yīng)完畢加水， 用二氯甲烷萃取. 將有機(jī)層干燥后旋轉(zhuǎn)蒸干溶劑， 以石油醚/二氯甲烷［V（石油醚）∶V（二氯甲烷）=6∶1］作洗脫劑， 經(jīng)硅膠柱層析得到紅色固體產(chǎn)物KAPIr 0.26 g， 產(chǎn)率52%.1H NMR（400 MHz， CDCl3），δ： 8.76（s， 3H）， 8.50（s，3H）， 8.37（s， 3H）， 7.87（d，J=8.0 Hz， 3H）， 7.84（s， 3H），7.69（s， 3H）， 7.63（d，J=7.2 Hz， 3H），7.50（s， 3H）， 7.44（d，J=8.0 Hz， 3H）， 7.37（s， 3H）， 7.28（s， 3H）， 7.15（d，J=10.3 Hz， 3H）， 6.89（d，J=7.2 Hz， 12H）， 6.71（t，J=7.4 Hz， 12H）， 6.60（s， 6H）， 6.32～6.19（m， 12H）， 6.11（d，J=8.7 Hz， 3H）， 1.51（s， 27 H）， 1.46（s， 27 H）， 1.17（s， 27 H）， 1.14（s， 27 H）；19F NMR（377 MHz， CDCl3），δ： -61.23 （s）. C201H191F9IrN15， HRMS，m/z（理論值）： 1589.7429（3178.4736）［M+2H］+.

2 結(jié)果與討論

通過研究模型底物1a與苯基溴化鎂的反應(yīng)， 優(yōu)化了雙溫勒伯酰胺與格氏試劑反應(yīng)的條件（見Scheme 2和本文支持信息表S1）. 結(jié)果表明， 最佳反應(yīng)條件如下： 苯基溴化鎂與底物1a的摩爾比為4∶1， 室溫條件下反應(yīng)2 h， 此時(shí)化合物2a的產(chǎn)率達(dá)到88%. 繼續(xù)增加苯基溴化鎂的摩爾比， 也未觀察到雙取代產(chǎn)物. 降低反應(yīng)溫度將降低反應(yīng)速率， 而過高的溫度（60 ℃）將增加副反應(yīng)并略微降低產(chǎn)率（74%）. 將反應(yīng)時(shí)間縮短至1 h也將使反應(yīng)不完全. 改變加料順序， 即向苯基溴化鎂溶液中加入底物1a， 甚至能略微提高產(chǎn)率（89%）， 這是因?yàn)楦袷显噭λ涂諝饷舾校?容易在轉(zhuǎn)移過程中失活， 直接向格氏試劑溶液中加入反應(yīng)原料方便實(shí)驗(yàn)操作. 另外， 使用乙醚作為溶劑時(shí)， 產(chǎn)率與用THF作溶劑時(shí)相差不大.

Scheme 2 Conditional optimization reaction of model substrate

在優(yōu)化的反應(yīng)條件下， 使用不同的格氏試劑考察了該方法的通用性. 由表1可見， 苯基氯化鎂、 苯基溴化鎂和苯基碘化鎂的反應(yīng)活性差異較小， 活性依次略有增加. 苯環(huán)上取代基的位置對格氏試劑的反應(yīng)活性影響不大， 但強(qiáng)烈的吸電子和空間位阻效應(yīng)會顯著降低產(chǎn)率（表1中Entry10， 35%）. 這是由于吸電子基使格氏試劑不穩(wěn)定， 增加了偶聯(lián)等副反應(yīng)的發(fā)生幾率， 而空間位阻基團(tuán)則會降低格式試劑親核取代的能力［22］. 雜環(huán)格氏試劑也能以中等產(chǎn)率獲得相應(yīng)的產(chǎn)物（表1中Entries 11和12）. 在表1中Entry 11所示實(shí)驗(yàn)中， 除了得到極性較大的單酰胺產(chǎn)物2i外， 還以較高產(chǎn)率（14%）得到了極性小得多的內(nèi)酯產(chǎn)物3i. 大多數(shù)烷基和環(huán)烷基格氏試劑具有足夠的反應(yīng)活性. 然而， 空間位阻的增加將降低其反應(yīng)活性（表1中Entries 16和17， 產(chǎn)率分別為34%和0）. 芐基格氏試劑具有非常高的反應(yīng)活性， 主要產(chǎn)物是具有Z構(gòu)型的內(nèi)酯4（4p， Scheme 3）， 副產(chǎn)物是單取代酰胺2. 內(nèi)酯4可被視為相應(yīng)內(nèi)酯3的消除產(chǎn)物. 除格氏試劑外， 有機(jī)鋰試劑也可進(jìn)行單取代反應(yīng). 如， 3-甲基苯基鋰在-78 ℃下能以55%的產(chǎn)率生成單取代產(chǎn)物2c.

Scheme 3 ORTEP drawing of 5a, 6a and 4p with thermal ellipsoids shown at 25% probability level

Table 1 Grignard reagent scope of the monoadditon reaction conditions with compound 1aa

a. Conditions： compound 1a（2 mmol）， RM（8 mmol） in THF（20 mL）， 2 h at r.t. and under N2atmosphere； the reaction was quenched with saturated NH4Cl aqueous solution；b. at -78 ℃；c. isolated yield， the same applies to the following tables.

考察了雙酰胺苯環(huán)上取代基對反應(yīng)的影響. 由表2可見， 苯環(huán)上的氟、 烷基取代基， 甚至苯環(huán)被乙烯衍生物取代， 對其反應(yīng)性幾乎無影響（表2中Entries 1～4）. 然而， 一旦2個(gè)酰胺的位置發(fā)生變化， 情況就大不相同. 在相同條件下， 當(dāng)2個(gè)酰胺基位于苯環(huán)的間位或?qū)ξ粫r(shí)， 只能得到二取代產(chǎn)物. 此外，在飽和雙溫勒伯酰胺中， 草酰胺僅產(chǎn)生單取代產(chǎn)物［27，32］， 而丙二酰胺和丁二酰胺則產(chǎn)生雙取代產(chǎn)物.然而， 順式琥珀酰胺衍生物1k產(chǎn)生單取代產(chǎn)物， 這是因?yàn)榉肿又械?個(gè)酰胺基團(tuán)在空間上接近. 上述結(jié)果表明， 只有當(dāng)2個(gè)酰胺基團(tuán)在空間上接近且相對固定時(shí)， 反應(yīng)才能保持在單取代階段.

Table 2 Reaction results of different bis-Weinreb amides with 3-(CF3)PhMgBr

為了揭示反應(yīng)機(jī)理， 采用X射線單晶衍射測試了代表性單酰胺5a（CCDC No.： 2103888）和內(nèi)酯6a（CCDC No.： 2103887）的分子結(jié)構(gòu)（見Scheme 3和本文支持信息表S2）. 由分子結(jié)構(gòu)可以看出， 2個(gè)分子中的氨基與不同的碳原子相連. 單酰胺5a有比內(nèi)酯6a更大的柔性. 因此， 單酰胺5a是動(dòng)力學(xué)控制的產(chǎn)物， 單酰胺6a是熱力學(xué)控制的產(chǎn)物. 單酰胺5a/內(nèi)酯6a的相對平衡自由能的從頭算計(jì)算（B3LYP/6-31+G*）也支持了該設(shè)想： 環(huán)閉合產(chǎn)物單酰胺6a比內(nèi)酯5a的自由能低7.1 kJ/mol. 較小的能量差表明兩種產(chǎn)物可以同時(shí)存在. 與內(nèi)酯5a/單酰胺6a相比， 2p/［4p+NHMe（OMe）］的自由能降低（60.7 kJ/mol）更大， 表明閉環(huán)產(chǎn)物4p（CCDC No.： 641686［33］）是產(chǎn)物2p/4p中的主要產(chǎn)物. 假設(shè)閉環(huán)產(chǎn)物單酰胺6a是完全從內(nèi)酯5a完全轉(zhuǎn)化而來， 由于內(nèi)酯5a中有羰基存在， 則雙取代反應(yīng)就不可避免. 因此， 推測單酰胺6a是直接從反應(yīng)中間體轉(zhuǎn)化而來（Scheme 4）. 即發(fā)生了多米諾骨牌式分子內(nèi)親核取代反應(yīng)， 使得反應(yīng)能停留在單取代階段. 當(dāng)格氏試劑與酰胺反應(yīng)時(shí)， 碳負(fù)離子攻擊羰基形成氧負(fù)離子. 氧陰離子繼續(xù)攻擊相鄰的羰基， 形成新的含氧陰離子的醚鍵， 該中間體可以與鎂離子形成穩(wěn)定的新配位中間體. 這種穩(wěn)定的新中間體有效阻止了與格氏試劑的進(jìn)一步反應(yīng). 由于Mg2+的八面體配位［34］， 推測雙溫勒伯酰胺的4個(gè)氧原子、 四氫呋喃中的氧原子和1個(gè)溴原子參與了鎂的配位. 在猝滅反應(yīng)中，N-甲氧基甲胺從帶有羥基的碳原子中釋放出來， 形成內(nèi)酯產(chǎn)物. 在酸性條件下， 有利于脫羥基和形成碳正離子， 這些正離子經(jīng)歷開環(huán)重排形成羰基溫勒伯酰胺.

Scheme 4 Proposed mechanism for the monoaddition of bis-Weinreb amides

Table 3 Preparation of 4-substituted phthalazinones 1a—1c

研究了不同單取代產(chǎn)物與水合肼的反應(yīng)性能， 以探索其在制備4-取代二氮雜萘酮化合物中的應(yīng)用潛力. 由表3可見， 單酰胺2和5， 內(nèi)酯3， 4和6與肼的縮合和環(huán)化反應(yīng)后， 以中等到較高的產(chǎn)率得到了4-取代二氮雜萘酮8. 純產(chǎn)物可直接從反應(yīng)溶劑中沉淀出來， 無需額外純化. 單酰胺及其相應(yīng)的內(nèi)酯形成相同的產(chǎn)物， 因此， 單取代混合物可直接用于制備鄰苯二嗪酮， 無需分離. 此外， 烯烴的順式鄰二酰胺的單取代產(chǎn)物可在相同條件下轉(zhuǎn)化為6-取代噠嗪酮（表2中Entry 19）.

為了進(jìn)一步證明該方法的便捷性， 利用其制備了新型磷光電致發(fā)光材料KAPIr（Scheme 5）. 磷光電致發(fā)光材料在應(yīng)用時(shí)的最大問題是容易發(fā)生濃度猝滅、 效率及波長對濃度敏感， 且材料本身的載流子傳輸能力不強(qiáng)， 需要添加空穴或電子傳輸?shù)炔牧喜拍軐?shí)現(xiàn)高效率電致發(fā)光［35～37］. 因此， 設(shè)計(jì)并合成了在酞嗪配體上有二叔丁咔唑和二苯胺2種空穴傳輸基團(tuán)修飾的銥配合物， 以降低其濃度敏感性. 使用化合物5c和6c的混合產(chǎn)物， 通過4步不使用貴金屬催化的常規(guī)反應(yīng)， 以56%的總收率獲得配體11. 此合成路線不但簡捷、 收率高、 處理方便， 而且很難用其它路線代替. 最后用此配體與乙酰丙酮銥反應(yīng)，制備了三環(huán)金屬銥配合物KAPIr. 該配合物的每個(gè)分子外圍具有12個(gè)叔丁基位阻基團(tuán)、 6個(gè)咔唑基空穴傳輸基團(tuán)、 3個(gè)二苯胺基空穴傳輸基團(tuán)以及3個(gè)具有位阻和電子傳輸能力的三氟甲基， 因此具有非常大的位阻密度和載流子傳輸基團(tuán)密度. KAPIr顯示出非常好的溶解性（可以快速地溶解在石油醚中）和優(yōu)異的熱穩(wěn)定性［5%熱分解溫度（T5%）＝413.8 ℃， 見本文支持信息圖S1］， 使其能同時(shí)適用于旋涂和蒸鍍OLED器件的制備.

Scheme 5 Synthetic route of new iridium complex

配合物KAPIr在二氯甲烷溶液（1 μmol/L）、 PMMA膜（質(zhì)量分?jǐn)?shù)1%）和純粉末中顯示出亮紅光發(fā)射， 波長分別為630， 627和637 nm［圖1（A）］. 在不同狀態(tài)下， 該配合物的發(fā)光峰變化不超過10 nm， 表明該配合物分子間相互作用較弱， 其發(fā)光對外部環(huán)境不敏感. 觀察得到的發(fā)射壽命為1.7 μs， PMMA薄膜中的光致發(fā)光量子產(chǎn)率為0.55， 說明該配合物為高效的磷光發(fā)射. 該配合物的氧化電位為510 mV（見本文支持信息圖S2）， 由此可以計(jì)算出最高占據(jù)分子軌道（HOMO）能級為-5.31 eV. 從HOMO能級和紫外吸收邊推斷， 最低未占據(jù)分子軌道（LUMO）能級為-3.13 eV. 理論模擬表明， 該配合物的HOMO軌道主要位于Ir原子的d軌道和環(huán)金屬化苯基部分， 并少量位于酞嗪、 二苯胺和咔唑部分. LUMO軌道主要分布在酞嗪和環(huán)金屬化苯基部分上（見本文支持信息圖S3）.

為了評估該配合物的電致發(fā)光（EL）性能， 構(gòu)建了真空蒸鍍的OLED器件（見本文支持信息圖S4和圖S5）. 摻雜濃度高達(dá)20%時(shí)的電致發(fā)光發(fā)射峰（627 nm）與PMMA膜中的光致發(fā)光峰相同， 再次表明配合物對濃度和環(huán)境不敏感. 其CIE色坐標(biāo)為（0.67， 0.32）， 非常接近國家電視標(biāo)準(zhǔn)委員會的標(biāo)準(zhǔn)紅（0.67， 0.33）. 最大亮度為2623 cd/m2， 最大外部量子效率（EQEmax）和電流效率分別為10.3%和8.5 cd/A（［圖1（B）］. 以上結(jié)果表明， KAPIr是一種高效的濃度不敏感的電致磷光材料， 有實(shí)際應(yīng)用于有機(jī)電致發(fā)光的潛力.

Fig.1 Photophysics and device characterization of complex KAPIr

3 結(jié) 論

發(fā)現(xiàn)了空間接近的雙溫勒伯酰胺與有機(jī)金屬試劑的單取代反應(yīng)特性， 并合理推測了其機(jī)理. 分子內(nèi)親核攻擊和螯合避免了格氏試劑的雙取代. 采用該方法在溫和條件下以良好的產(chǎn)率制備了多種烷基、 芳基和雜環(huán)芳基二氮雜萘酮， 并制備了一種性能優(yōu)良的純紅光銥配合物電致磷光材料， 在摻雜濃度高達(dá)20%時(shí)， 最大外部量子效率達(dá)到10.3%. 這一發(fā)現(xiàn)將極大地拓展溫勒伯酰胺的應(yīng)用范圍， 并促進(jìn)更多新型二氮雜萘酮和酞嗪類化合物的研究與應(yīng)用.

支持信息見http: //www.cjcu.jlu.edu.cn/CN/10.7503/20220597.