失笑散“異病同治”原發(fā)性痛經(jīng)和慢性萎縮性胃炎的作用機(jī)制預(yù)測(cè)及動(dòng)物試驗(yàn)驗(yàn)證

毛金花，耿楠，路遙，馬子坤，張省委，韓冉

1 北京中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，北京100029；2 北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院

原發(fā)性痛經(jīng)（PD）主要指骨盆內(nèi)臟器沒有出現(xiàn)器質(zhì)性病變的痛經(jīng)，其臨床表現(xiàn)主要為行經(jīng)前后及經(jīng)期出現(xiàn)腹痛，并伴有惡心嘔吐、頭暈頭痛、腰痛等癥狀，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量［1-2］。中醫(yī)屬于“婦人腹痛”“經(jīng)行頭痛”等范疇。慢性萎縮性胃炎（CAG）是指胃黏膜上皮遭受反復(fù)損害導(dǎo)致固有腺體萎縮，伴或不伴有腸化生和異型增生的一種慢性胃部疾?。?］。臨床表現(xiàn)常為胃痛痞滿、噯氣泛酸、食欲減退等，中醫(yī)學(xué)屬“胃脘痛”“胃痞”等范疇。失笑散出自宋代陳師文等撰寫的《太平惠民和劑局方》，其由五靈脂和蒲黃組成，有活血化瘀、散結(jié)定痛之功。此方配伍巧妙，目前臨床應(yīng)用于治療多種疾病，如PD、子宮內(nèi)膜異位癥、CAG、冠心病等［4-6］，療效顯著。但目前失笑散治療PD 和CAG 的作用機(jī)制仍不明確。2022年4—12月，本研究運(yùn)用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)預(yù)測(cè)失笑散治療PD 和CAG 的作用機(jī)制，為中醫(yī)“異病同治”提供理論依據(jù)；同時(shí)對(duì)失笑散治療原發(fā)性痛經(jīng)的機(jī)制進(jìn)行動(dòng)物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。

1 材料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物、試劑及儀器 藥物靶點(diǎn)數(shù)據(jù)庫：TCMSP、BATMAN-TCM；疾病靶點(diǎn)數(shù)據(jù)庫：GeneCards、DrugBank、OMIM。SPF 級(jí)SD 雌性未孕大鼠60 只，5 周齡，體質(zhì)量190～220 g［北京維通利華生物技術(shù)有限公司，合格證號(hào)：SCXK（京）2016-0006］。動(dòng)物在北京中醫(yī)藥大學(xué)附屬東方醫(yī)院實(shí)驗(yàn)中心飼養(yǎng)、開展實(shí)驗(yàn)，溫度19～21 ℃，濕度50%左右。本實(shí)驗(yàn)經(jīng)北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（DF2022-19-04）。試劑：失笑散（炒蒲黃、五靈脂各15 g；各組方加水煎煮2 次，第1 次1.5 h，第2 次0.5 h，2 次藥液混合后濃縮成1 g/mL的生藥煎劑；上述中藥均經(jīng)北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院鑒定，符合國家藥品標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定）；布洛芬片（2019020303，0.1 g/片，河北恒利集團(tuán)制藥股份有限公司） ；苯甲酸雌二醇注射液（批號(hào)：120207，寧波市三生藥業(yè)有限公司）；縮宮素注射液（批號(hào)：120302，上海禾豐制藥廠）；戊巴比妥鈉（批號(hào)：T20080530，金木水火土科技有限公司）。大鼠TNF-α、IL-1、IL-6 ELISA 試劑盒（碧云天生物技術(shù)有限公司），大鼠VEGFA、PTGS2 ELISA 試劑盒（英國ABCAM 公司）。儀器：AXTGL16M 離心機(jī)（恒諾儀器）、ELX800 型酶標(biāo)儀（美國Bio Tex 公司）、電子天平、移液槍。

1.2 失笑散治療PD、CAG作用機(jī)制的預(yù)測(cè)方法

1.2.1 失笑散的活性成分及作用靶點(diǎn)篩選 通過TCMSP 數(shù)據(jù)庫獲取失笑散中“蒲黃”的活性成分，規(guī)定口服生物利用度（OB）≥30% 及類藥性（DL）≥0.18［7-8］，獲取對(duì)應(yīng)中藥的活性成分及對(duì)應(yīng)靶點(diǎn)；通過BATMAN-TCM 數(shù)據(jù)庫獲取失笑散中“五靈脂”的活性成分，規(guī)定Score cutoff≥30 及P≤0.05。UniProt數(shù)據(jù)庫規(guī)范靶點(diǎn)蛋白的基因名，獲取失笑散的活性成分和作用靶點(diǎn)。

1.2.2 失笑散作用靶點(diǎn)與PD、CAG 疾病靶點(diǎn)的交集靶點(diǎn)獲取 以“primary dysmenorrhea”“chronic atrophic gastritis”為關(guān)鍵詞在GeneCards、DrugBank及OMIM數(shù)據(jù)庫中分別進(jìn)行檢索，得到PD與CAG疾病靶點(diǎn)。將藥物靶點(diǎn)與疾病靶點(diǎn)取交集。

1.2.3 失笑散治療PD 和CAG 的核心活性成分、核心靶點(diǎn)獲取 利用Cytoscaape3.9.1 軟件構(gòu)建交集靶點(diǎn)—活性成分—藥物—疾病網(wǎng)絡(luò)圖。利用Network Analyzer 來計(jì)算網(wǎng)絡(luò)圖中關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)度值（Degree）及介數(shù)中心性（BC）。依據(jù)節(jié)點(diǎn)度值，由大到小篩選出度值排名前五的核心活性成分。利用STRING 數(shù)據(jù)庫，輸入上述交集靶點(diǎn)，物種限定為人，選擇置信度分值＞0.40，構(gòu)建蛋白互作網(wǎng)絡(luò)（PPI）圖。利用Cytoscape 軟件對(duì)PPI 結(jié)果進(jìn)行可視化處理。依據(jù)節(jié)點(diǎn)度值，由大到小篩選出度值排名前五的核心靶點(diǎn)。

1.2.4 核心靶點(diǎn)的生物信息學(xué)分析 通過DAVID數(shù)據(jù)庫對(duì)核心靶點(diǎn)進(jìn)行GO 功能富集與KEGG 功能富集分析，P＜0.05 為篩選條件，預(yù)測(cè)失笑散治療PD、CAG 的作用機(jī)制。按P值由小到大排序，選擇前10條GO各分類功能富集結(jié)果和前20條KEGG通路。

1.2.5 失笑散核心活性成分與核心靶點(diǎn)分子對(duì)接 將度值排名前5 的核心靶點(diǎn)和核心藥物活性成分經(jīng)過AutoDockTools-1.5.6 軟件進(jìn)行分子對(duì)接，統(tǒng)計(jì)各個(gè)組合的打分。結(jié)合能＜-5.0 kcal/mol 表示兩者之間結(jié)合活性較好；＜-7.0 kcal/mol表示兩者之間結(jié)合活性強(qiáng)烈［9-10］。利用PyMOL 軟件將對(duì)接結(jié)果可視化，同時(shí)繪制出“蛋白—分子”對(duì)接作用模式圖。

1.3 失笑散治療PD、CAG 作用機(jī)制的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證方法

1.3.1 大鼠分組、PD 模型建立與失笑散灌胃給藥 大鼠以普通固體飼料、自來水適應(yīng)性喂養(yǎng)5 d后，隨機(jī)分為失笑散低、中、高劑量組（2.5 g/kg，5 g/kg，10 g/kg）［11］，模型組，陽性對(duì)照組（布洛芬20 mg/kg）［12］及陰性對(duì)照組，每組各10 只。除外陰性對(duì)照組，其余各組均參考相關(guān)文獻(xiàn)［13］建立PD 動(dòng)物模型，大鼠均股部皮下注射苯甲酸雌二醇10 d，每天1 次，第1、10 天皮下注射1.2 mL/kg，第2 至9 天皮下注射0.5 mL/kg；陰性對(duì)照組皮下注射等量生理鹽水。造模過程中從第4 天各給藥組開始注射苯甲酸雌二醇后立即灌胃對(duì)應(yīng)治療藥品，對(duì)照組大鼠灌胃等量生理鹽水，每天1 次。第11 天陰性對(duì)照組皮下注射生理鹽水1.0 mL/ kg，剩余各組大鼠腹腔注射縮宮素1.0 mL/kg。第12 天大鼠麻醉處死，取血液開展下一步實(shí)驗(yàn)。若模型大鼠出現(xiàn)腹部內(nèi)凹、軀干和后肢伸展等明顯扭體反應(yīng)，說明造模成功［14］。

1.3.2 大鼠扭體反應(yīng)次數(shù)、子宮收縮抑制率和子宮指數(shù)的測(cè)算 大鼠扭體反應(yīng)的次數(shù)：在給藥前和末次給藥后1 h，按照10 mL/kg為大鼠腹腔注射0.6%醋酸，記錄大鼠20 min 內(nèi)出現(xiàn)扭體反應(yīng)的次數(shù)。子宮收縮抑制率和子宮指數(shù)：檢測(cè)扭體反應(yīng)后，用3%戊巴比妥鈉麻醉大鼠，在下腹部的正中作5 cm 切口，將子宮取出，選左側(cè)子宮角長3 cm 的一段，然后將子宮角陰道端和卵巢端分別縫在塑料丫形支架上底的兩端，將子宮兩指點(diǎn)中間用一條棉線固定，棉線從塑料管引出連接到傳感器，各組大鼠尾靜脈注射0.025 U縮宮素，5 min后各組大鼠灌胃相應(yīng)藥物，記錄在給藥后60 min 子宮平滑肌的活動(dòng)，最后稱取子宮質(zhì)量，計(jì)算子宮收縮抑制率和子宮指數(shù)。子宮收縮抑制率（%）=（給予縮宮素后數(shù)值-給予縮宮素前數(shù)值）/給予縮宮素前數(shù)值×100%；子宮指數(shù)（%）=子宮濕質(zhì)量/體質(zhì)量×100%。

1.3.3 大鼠血清TNF-α、IL-6、IL-1 與子宮組織VEGFA、PTGS2 的檢測(cè) 采用ELISA 法。大鼠麻醉處死，取頸動(dòng)脈血4 mL 及子宮組織，將子宮組織放置于-80 ℃冰箱凍存。將血液置于不加抗凝劑的離心管中，3 000 r/min離心10 min，將血清按照試劑盒說明書操作，測(cè)出各組血清TNF-α、IL-6、IL-1。各組取0.1 g 子宮組織進(jìn)行稱重，摻入0.9 mL 生理鹽水，用組織勻漿器來勻漿，12 000 r/min離心10 min后取上清液，按照試劑盒上說明書進(jìn)行操作，得到子宮組織中VEGFA和PTGS2的水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS20.0 統(tǒng)計(jì)軟件。數(shù)據(jù)采用Shapiro-Wick 方法行正態(tài)性檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示，組間比較采用單因素方差分析；不符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 失笑散治療PD、CAG 作用機(jī)制的預(yù)測(cè)結(jié)果 ①失笑散活性成分、失笑散與疾病的交集靶點(diǎn)：失笑散活性成分15 個(gè)，其中蒲黃8 個(gè)，分別為黃杞苷、花生四烯酸、異鼠李素、β-谷甾醇、山奈酚、棕櫚酸睪酮、山奈酚-3-O-β-D-槐糖苷、槲皮素；五靈脂7個(gè)，分別為波那拉酮A、尿酸、五靈脂酸、4'-聯(lián)苯酚、續(xù)斷皂苷E1、尿素、三羥基異膽固醇酸。將失笑散2味中藥的靶點(diǎn)合并，保留惟一值，共218個(gè)靶點(diǎn)。在GeneCards、DrugBank 及OMIM 3個(gè)數(shù)據(jù)庫中獲得PD與CAG 相關(guān)靶點(diǎn)分別為712個(gè)、821個(gè)。將PD、CAG相關(guān)靶點(diǎn)與失笑散作用靶點(diǎn)取交集，得到35個(gè)交集靶點(diǎn)。②失笑散治療PD 和CAG 的核心有效成分、核心靶點(diǎn)：交集靶點(diǎn)—活性成分—藥物—疾病網(wǎng)絡(luò)圖見圖1。其中包含53 個(gè)節(jié)點(diǎn)和167 條邊組成，分別為藥物節(jié)點(diǎn)1 個(gè)（V 形），成分節(jié)點(diǎn)15 個(gè)（圓角矩形），靶點(diǎn)基因節(jié)點(diǎn)35 個(gè)（橢圓形）及2 個(gè)疾病節(jié)點(diǎn)（菱形）。quercetin（槲皮素）、kaempferol（山柰酚）、beta-sitosterol（β-谷甾醇）、arachidonic acid（花生四烯酸）、isorhamnetin（異鼠李素）等可能是失笑散治療PD 和CAG 的核心有效成分。PPI 圖見圖2。IL-6、TNF、TP53、RAC-α 絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶（VEGFA）、白介素1β（IL-1β）等是失笑散治療PD及CAG 的潛在核心靶點(diǎn)。③生物學(xué)功能：GO 分析結(jié)果共有442 個(gè)項(xiàng)目（BP：374，CC：21，MF，47），生物過程富集于基因表達(dá)的正、負(fù)向調(diào)節(jié)、RNA 聚合酶Ⅱ啟動(dòng)子的轉(zhuǎn)錄正調(diào)控、藥物反應(yīng)等；細(xì)胞組成方面主要是在細(xì)胞溶質(zhì)、細(xì)胞核、細(xì)胞外空隙等；在分子功能上著重于酶結(jié)合、轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合、蛋白激酶綁定等。KEGG 分析共獲得121 條通路，與內(nèi)分泌、代謝、癌癥等相關(guān)。④分子對(duì)接結(jié)果：對(duì)接后統(tǒng)計(jì)打分可知核心靶點(diǎn)和藥物核心有效成分平均結(jié)合能為-7.02 kcal/mol，分子對(duì)接的具體信息見表1。

表1 失笑散核心活性成分與核心靶點(diǎn)分子對(duì)接信息

圖1 失笑散治療PD與CAG的交集靶點(diǎn)—活性成分—藥物—疾病網(wǎng)絡(luò)圖

圖2 交集靶點(diǎn)的PPI圖

2.2 失笑散治療PD、CAG 作用機(jī)制的驗(yàn)證結(jié)果①各組大鼠的扭體反應(yīng)次數(shù)、子宮收縮抑制率及子宮指數(shù)：與對(duì)照組比較，模型組大鼠扭體次數(shù)增多、子宮指數(shù)升高，子宮收縮抑制率降低；與模型組比較，失笑散低中高劑量組扭體次數(shù)降低、子宮指數(shù)降低，子宮收縮抑制率升高（P均＜0.05），詳見表2。②各組血清IL-1、IL-6、TNF-α 水平及子宮組織PTGS2、VEGFA 水平比較：與對(duì)照組比較，模型組IL-1、IL-6及TNF-α 的水平上調(diào)（P均＜0.05）；與模型組比較，失笑散中高劑量組IL-1、IL-6 及TNF-α 水平均降低（P均＜0.05）；與對(duì)照組比較，模型組PD 大鼠子宮組織中PTGS2和VEGFA的水平升高（P均＜0.05），與模型組比較，失笑散中高劑量組PTGS2和VEGFA的水平降低（P均＜0.05），詳見表3。

表2 各組大鼠扭體反應(yīng)、子宮收縮抑制率及子宮指數(shù)比較（±s）

表2 各組大鼠扭體反應(yīng)、子宮收縮抑制率及子宮指數(shù)比較（±s）

組別n 子宮收縮抑制率（%）子宮指數(shù)（%）失笑散低劑量組失笑散中劑量組失笑散高劑量組模型組陽性對(duì)照組陰性對(duì)照組52.36 ± 5.52 39.77 ± 4.46 37.02 ± 3.85 66.64 ± 5.78 28.34 ± 3.41 25.63 ± 3.71 10 10 10 10 10 10扭體反應(yīng)（次）給藥前33.53 ± 5.41 36.21 ± 5.94 37.71 ± 6.17 37.42 ± 5.32 38.27 ± 5.28 1.21 ± 0.63給藥后13.42 ± 1.63 11.76 ± 1.45 9.25 ± 0.64 31.26 ± 3.48 5.32 ± 0.73 1.29 ± 0.52 62.73 ± 10.33 75.45 ± 8.44 93.74 ± 7.53 0.17 ± 0.18 96.08 ± 6.83 96.87 ± 9.75

表3 各組血清中TNF-α、IL-6、IL-1水平及子宮組織中PTGS2、VEGFAS水平（±s）

表3 各組血清中TNF-α、IL-6、IL-1水平及子宮組織中PTGS2、VEGFAS水平（±s）

組別失笑散低劑量組失笑散中劑量組失笑散高劑量組模型組陽性對(duì)照組陰性對(duì)照組n 10 10 10 10 10 10 IL-1 （pg/mL）84.89 ± 29.66 65.43 ± 20.57 58.65 ± 18.97 103.44 ± 30.65 60.42 ± 20.27 42.02 ± 11.21 IL-6 （pg/mL）98.38 ± 20.22 80.81 ± 16.32 72.54 ± 17.88 114.36 ± 23.83 71.89 ± 18.54 58.21 ± 11.58 TNF-α（pg/mL）138.51 ± 30.38 97.33 ± 20.24 92.81 ± 19.81 166.56 ± 37.84 91.23 ± 21.31 88.33 ± 22.45 PTGS2（ng/L）422.21 ± 20.18 356.43 ± 20.07 363.22 ± 20.11 447.45 ± 34.73 362.75 ± 19.76 356.93 ± 16.88 VEGFA（ng/L）77.15 ± 8.24 68.76 ± 7.97 59.16 ± 8.72 80.21 ± 10.35 55.88 ± 8.19 58.02 ± 7.97

3 討論

失笑散中五靈脂、蒲黃等量配伍，釅醋煎煮，增其活血化瘀止痛之功。原方常用于治療婦科PD、產(chǎn)后腹痛、子宮內(nèi)膜異位癥等血瘀之證，現(xiàn)代也被廣泛應(yīng)用于治療CAG、冠心病等多種疾病，體現(xiàn)了中醫(yī)的異病同治。PD 及CAG 西醫(yī)病因雖不相同，但中醫(yī)病機(jī)兩者都有“瘀”。

本研究運(yùn)用TCMSP 數(shù)據(jù)庫篩選出失笑散活性成分15 個(gè)，其中槲皮素、山柰酚、β-谷甾醇等可能是失笑散治療PD 及CAG 的核心成分。槲皮素通過抑制環(huán)氧合酶與脂氧合酶，進(jìn)而減少致炎物質(zhì)的生成，從而緩解PD 的疼痛［15-16］；槲皮素可通過調(diào)節(jié)NLRP3 炎癥小體和抑制環(huán)氧化酶-2（COX-2）的表達(dá)起到抗炎作用，抑制胃癌細(xì)胞的增殖和侵襲［17-18］。山奈酚主要通過調(diào)節(jié)促炎性因子的活性和炎癥相關(guān)的基因表達(dá)，抑制轉(zhuǎn)錄因子、黏附分子等來發(fā)揮抗炎作用［19-20］。β-谷甾醇具有抗炎、免疫調(diào)節(jié)、抗氧化及抗腫瘤等作用［21］。CHOI 等［22］通過研究發(fā)現(xiàn)，β-谷甾醇可抑制IL-6 的活性、減少炎性因子（TNF-α、IL-1β 等）的分泌及一氧化氮（NO）的產(chǎn)生來發(fā)揮抗炎作用。因此，推測(cè)失笑散的核心活性成分可能是通過抗炎機(jī)制來發(fā)揮治療PD 及CAG的作用。

PPI 分析發(fā)現(xiàn)，IL-6、TNF、TP53、VEGFA、IL-1β等是失笑散治療PD及CAG 的潛在核心靶點(diǎn)。IL-6、TNF 是常見的炎癥細(xì)胞因子，兩者水平過高可能會(huì)導(dǎo)致慢性炎癥疾?。?3］。IL-6與相應(yīng)受體結(jié)合后可促使細(xì)胞分化并產(chǎn)生較多免疫球蛋白，引起炎癥發(fā)生發(fā)展［24］。TNF 可刺激細(xì)胞增殖分化，同時(shí)抑制細(xì)胞的凋亡，促使炎癥及腫瘤的發(fā)展，加重CAG［25］。IL-1β 是一種促炎性細(xì)胞因子，炎性信號(hào)激活炎癥小體來刺激IL-1β 的分泌，IL-1β 的過量分泌會(huì)引起炎癥反應(yīng)，出現(xiàn)炎性損傷［26］；同時(shí)IL-1β 還是一種胃酸分泌抑制劑，持續(xù)的低酸環(huán)境會(huì)促進(jìn)萎縮的發(fā)展，提高胃癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［27］。綜上所述，這些關(guān)鍵靶點(diǎn)基因都在炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用，是失笑散治療PD和CAG患者的核心靶點(diǎn)。

KEGG 分析表明，失笑散治療PD及CAG 主要表現(xiàn)在癌癥信號(hào)通路、AGE-RAGE 信號(hào)通路、IL-17 信號(hào)通路、TNF 信號(hào)通路等。IL-17 信號(hào)通路是一種經(jīng)典炎癥信號(hào)通路，此通路上的IL-17 與特異性受體IL17RA、IL17RC結(jié)合，通過胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)分子ACT1和TRAF6 來激活NF-κB，開啟下游炎癥反應(yīng)［28-29］。TNF 信號(hào)通路與炎癥反應(yīng)密切相關(guān)，其與腫瘤壞死因子受體1 （TNFR1） 結(jié)合后被激活，激活的TNF 信號(hào)通路可促進(jìn)促炎因子、趨化因子和TNF-α 等基因的表達(dá)［30］。TNF可激活胃黏膜中分布的各種炎性細(xì)胞，刺激炎性細(xì)胞來釋放炎性因子，進(jìn)而加重胃黏膜的炎癥程度，引起腺體壞死，使固有腺體減少和萎縮［31］。失笑散可能通過作用于以上炎癥相關(guān)通路來抑制炎癥因子的釋放，從而達(dá)到治療PD 和CAG 的效果。

分子對(duì)接結(jié)果預(yù)測(cè)到藥物活性成分β-谷甾醇與TNF、TP53、VEGFA、IL-1β 結(jié)合良好，槲皮素與TNF、異鼠李素與TNF 結(jié)合良好，表明失笑散可能通過以上相關(guān)活性成分和核心靶點(diǎn)發(fā)揮治療PD 的效果，為進(jìn)一步開展動(dòng)物實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證打下基礎(chǔ)。

本研究后續(xù)開展了PD大鼠體內(nèi)的實(shí)驗(yàn)，對(duì)失笑散治療PD 的鎮(zhèn)痛、抗炎機(jī)制進(jìn)行藥效學(xué)方面的驗(yàn)證，結(jié)果表明其可顯著降低子宮指數(shù)、扭體次數(shù)，升高子宮收縮抑制率；對(duì)血清中TNF-α、IL-6 及IL-1的表達(dá)出現(xiàn)明顯抑制作用；對(duì)VEGFA、PTGS2 的表達(dá)水平也有顯著抑制作用。此實(shí)驗(yàn)證實(shí)了失笑散可能通過抑制炎癥因子的釋放，通過抗炎鎮(zhèn)痛來治療PD。

綜上所述，失笑散可能通過槲皮素、山柰酚、β-谷甾醇等活性成分與TNF、IL-6、TP53、VEGFA、IL-1β等主要靶點(diǎn)蛋白結(jié)合，抑制IL-17、TNF等炎癥信號(hào)通路治療PD及CAG，失笑散的用藥劑量以5 g/kg、10 g/kg為佳。