小氣道疾病與早期慢性阻塞性肺疾病關(guān)系的研究進(jìn)展

龔霞 孫健

慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一種以不可逆性氣流受限為主要特征的慢性氣道炎癥疾病，其氣流限制是由小氣道疾?。╯mall airway disease ，SAD）和實(shí)質(zhì)破壞（肺氣腫）混合引起的。2019 年，COPD 已成為全球第三大最常見的死亡原因[1]，調(diào)查顯示30～79 歲人群中COPD 的全球患病率已達(dá)10.3%，即3.919 億人[2]。與1990 年的調(diào)查結(jié)果相比，2019 年中國(guó)地區(qū)COPD 患病率增加了67.8%[3]。COPD 一旦確診是無(wú)法治愈的，但早期診斷后進(jìn)行有效的自我管理策略可以大大減輕疾病的負(fù)擔(dān)，提高生活質(zhì)量，降低病死率。因此學(xué)者們提出了“早期COPD”這一概念，希望進(jìn)一步了解COPD 的致病機(jī)制，為COPD 防治提供更好的策略。而目前小氣道已被公認(rèn)為COPD 氣流限制的主要部位，且許多研究及系統(tǒng)綜述表明SAD 發(fā)生在COPD 的早期階段[4-5]，與COPD 的嚴(yán)重程度密切相關(guān)。本文就早期COPD 與SAD 的概念、發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的關(guān)系、診斷和治療研究進(jìn)展作一綜述，為臨床醫(yī)生提供參考。

1 早期COPD 的概念

目前COPD 的診斷基本依靠肺功能檢查結(jié)果，而大量的隊(duì)列研究表明，有很大一部分高危人群沒有COPD 的肺量學(xué)證據(jù)，但隨著時(shí)間的推移，他們?nèi)詴?huì)出現(xiàn)COPD 的常見癥狀及肺部影像學(xué)改變。為了更好地識(shí)別這部分人群，學(xué)者們將COPD 病程的起始階段定義為早期COPD。事實(shí)上，目前學(xué)術(shù)界對(duì)其尚無(wú)統(tǒng)一認(rèn)識(shí)，早期是一個(gè)時(shí)間形容詞，描述一個(gè)過(guò)程開始時(shí)或非常接近開始時(shí)的情況，通常用于無(wú)法準(zhǔn)確定義過(guò)程的起點(diǎn)。

Siafakas 等[6]于2018 年建議使用早期COPD 一詞來(lái)定義COPD 全球倡議（global initiative for chronic obstructive lung disease，GOLD）0 期，他們認(rèn)為這個(gè)階段屬于臨床前階段。而Martinez 等[7]則提出了早期COPD的定義：年齡＜50 歲合并吸煙史≥10 包年，且至少滿足以下任意1 條：（1）吸入氣管擴(kuò)張劑后于第1 秒用力呼氣容積（forced expiratory volume in the first second，F(xiàn)EV1）和用力肺活量（forced vital capacity，F(xiàn)VC）的比值＜正常下限；（2）相應(yīng)的CT 檢查異常（肺氣腫、氣體限閉或支氣管管壁輕度及以上增厚）；（3）FEV1下降速度的證據(jù)（≥60 mL/年）。該定義不僅僅只依靠肺功能，而是通過(guò)連續(xù)的肺功能結(jié)果、影像學(xué)表現(xiàn)綜合篩查出早期COPD 人群。盡管該定義臨床操作性較強(qiáng)，但顯然未能涵蓋所有的早期COPD 患者，因?yàn)?019 年全球疾病負(fù)擔(dān)研究估計(jì)吸煙僅占全球COPD 負(fù)擔(dān)的35%[1]，并且FEV1的快速下降并不是COPD 的最主要的特征，約50%的患者確診前并未出現(xiàn)FEV1的快速下降[8]。同年，國(guó)內(nèi)有學(xué)者提出不同的觀點(diǎn)，認(rèn)為只要患者存在持續(xù)慢性咳嗽、咳痰或氣促、肺功能FEV1/FVC＜0.7 或胸部CT 或X 線片顯示肺大皰或肺過(guò)度充氣3 項(xiàng)中的任意一項(xiàng)即可診斷為早期COPD[9]。2022 年GOLD 指南首次提出早期COPD 的概念，并建議用該術(shù)語(yǔ)來(lái)定義生物學(xué)上的早期COPD 而非臨床上的早期[10]，但是指南并未對(duì)該定義提出明確的可操作的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

Celli 等[11]建議使用前綴pre-來(lái)識(shí)別可能（或不一定）發(fā)展為COPD 的前期階段，稱為pre-COPD。處于這個(gè)階段的人群不意味著都會(huì)發(fā)病，而是通過(guò)分類確定了特別高危人群，以便進(jìn)行更密切的隨訪和風(fēng)險(xiǎn)管理，這與早期COPD 的概念似乎相重合。2020 年，Han等[12]又再次強(qiáng)調(diào)識(shí)別pre-COPD 的可取性和必要性。GOLD 2022 正式提出了pre-COPD 的概念[10]，表示任何年齡下的目前無(wú)氣流受限的患者，不管有沒有可檢測(cè)到的結(jié)構(gòu)或功能異常及呼吸道癥狀，但最終可能（或不）發(fā)展為持續(xù)性氣流限制，均可定義為pre-COPD。盡管這類患者的肺功能檢查沒有達(dá)到COPD 診斷標(biāo)準(zhǔn)，但SPIROMICS 研究顯示，這類患者通常由于存在顯著的呼吸道癥狀而曾接受COPD 的藥物治療[13]。目前pre-COPD 定義范圍較為廣泛，幾乎沒有任何實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)或影像學(xué)征象能夠準(zhǔn)確識(shí)別這些個(gè)體，因此在實(shí)際的臨床工作中診斷pre-COPD 仍是當(dāng)前需要突破的難點(diǎn)。

當(dāng)前國(guó)外將吸入支氣管擴(kuò)張劑后FEV1/FVC≥0.7，F(xiàn)EV1＜80%預(yù)計(jì)值的人群稱為保留比值受損肺功能（preserved ratio impaired spirometry，PRISm）人群。調(diào)查顯示，PRISm 的發(fā)病率為7.1%～25.2%[14-15]。PRISm 人群較健康人群更易出現(xiàn)反復(fù)的呼吸道癥狀加重、圣喬治呼吸問(wèn)卷（St.George's respiratory questionnaire，SGRQ）評(píng)分及肺氣腫程度更高，并且更常出現(xiàn)高血壓、糖尿病、缺血性腦卒中等伴隨疾病[16]。COPDGene 隊(duì)列研究顯示PRISm 人群經(jīng)5 年隨訪后有23.3%直接進(jìn)展為GOLD 2～4 級(jí)COPD，1.9%進(jìn)展為GOLD 1 級(jí)COPD[17]。因此，有理由認(rèn)為PRISm 人群可能是早期COPD 的人群之一。

2 SAD 與COPD 之間的關(guān)系

2.1 小氣道解剖特征與SAD 小氣道是指直徑≤2 mm的遠(yuǎn)端氣道，其管腔直徑較小，管壁缺乏軟骨支撐，橫截面積大，表面覆蓋單層纖毛柱狀上皮，纖毛擺動(dòng)頻率低于大氣道，缺乏祖基底細(xì)胞。因此香煙燃燒或大氣污染產(chǎn)生的有害顆粒更容易沉積于小氣道表面[18]。有害物質(zhì)接觸小氣道上皮細(xì)胞后出現(xiàn)炎性細(xì)胞聚集、浸潤(rùn)，使得局部炎癥上調(diào)，后續(xù)出現(xiàn)一系列損傷及修復(fù)等過(guò)程，從而誘發(fā)氣道形態(tài)變化，出現(xiàn)氣道壁增厚，小氣道變窄，最終導(dǎo)致SAD[19]。目前SAD 的診斷標(biāo)準(zhǔn)主要還是依賴于肺功能檢查，在有或沒有癥狀和體征、FVC 及FEV1/FVC 尚在正常范圍內(nèi)的人群中，最大呼氣中期流量（maximum mid expiratory flow，MMEF）、50%用力肺活量（forced expiratory flow at 50%，F(xiàn)EF50%）、75%用力肺活量（forced expiratory flow at 75，F(xiàn)EF75%）3 項(xiàng)指標(biāo)中有2 項(xiàng)低于65%預(yù)計(jì)值即可診斷為SAD。根據(jù)這項(xiàng)診斷標(biāo)準(zhǔn)，中國(guó)肺健康研究在10 余個(gè)省中抽樣調(diào)查了5 萬(wàn)余人，發(fā)現(xiàn)SAD 患病率高達(dá)43.5%[20]，顯然這部分人群不可能全部進(jìn)展為COPD。因此，迫切需要對(duì)SAD 進(jìn)行更加精準(zhǔn)的分層，以利于篩查出早期COPD 并及時(shí)予以干預(yù)。

2.2 SAD 與COPD 發(fā)生、發(fā)展的關(guān)系 小氣道是COPD氣道阻力的主要貢獻(xiàn)者，小氣道出現(xiàn)黏液阻塞、免疫細(xì)胞浸潤(rùn)、氣道壁增厚及肺泡附著體喪失等變化，造成氣體流速下降和氣道阻力升高，進(jìn)而導(dǎo)致了COPD的發(fā)生和發(fā)展。SAD 通常在COPD 癥狀發(fā)作或肺功能及影像學(xué)改變前就已明顯[21]。小氣道代表正常肺中的“沉默區(qū)”，其損傷可以在不被注意的情況下累積。Young 等[4]研究表明70.4%的COPD 患者SAD 和肺氣腫出現(xiàn)先于大氣道壁異常，并且SAD 可能是肺氣腫的先兆。而早期就有研究發(fā)現(xiàn)非常嚴(yán)重的COPD 與末端細(xì)支氣管數(shù)量和剩余細(xì)支氣管最小管腔口徑的顯著減少有關(guān)，這些變化可能出現(xiàn)在尚未受肺氣腫影響的肺部區(qū)域，這表明它們可能在COPD 自然史的非常早期階段就開始了。隨后，Crisafulli 等[22]發(fā)現(xiàn)COPD 各個(gè)階段的患者均會(huì)發(fā)生小氣道功能障礙，并且未達(dá)到COPD 診斷標(biāo)準(zhǔn)的高危吸煙人群中也存在小氣道功能障礙。此外，用于評(píng)估COPD 綜合癥狀的COPD 評(píng)估測(cè)試（COPD assessment test，CAT）分值高低與SAD 嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。以上研究均提示SAD 存在于COPD 的早期階段，并且存在SAD 的COPD 患者健康狀況較不存在SAD 的患者更差。且根據(jù)調(diào)查顯示，中國(guó)總體人群中SAD 患病率非常高[20]，盡早發(fā)現(xiàn)SAD 并對(duì)其進(jìn)行干預(yù)，有可能在小氣道損傷變得不可逆之前實(shí)現(xiàn)生理恢復(fù)，從而降低COPD 的患病率。

3 不同方法檢測(cè)SAD 對(duì)早期COPD 的診斷價(jià)值

3.1 肺功能檢查 肺功能檢查是評(píng)估肺通氣最常用的方法，目前根據(jù)MMEF、FEF50%、FEF75% 3 項(xiàng)指標(biāo)便可診斷SAD。有研究表明相比FEV1/FVC，MMEF 是更敏感的生物標(biāo)志物，早在FEV1和FEV1/FVC 發(fā)生變化之前，檢測(cè)MMEF 就有可能發(fā)現(xiàn)SAD[23]。但肺功能檢查需要患者良好的呼吸配合，否則將無(wú)法進(jìn)行或得出不可靠的結(jié)果。

3.2 惰性氣體沖洗法 單次呼氣氮沖洗法（single breath nitrogen washout，SBWT）和重復(fù)呼氣氮沖洗法（multiple breath nitrogen washout，MBWT）是評(píng)估小氣道功能障礙和通氣異質(zhì)性的非侵入性工具，但MBWT 比SBWT 更為準(zhǔn)確。MBWT 的參數(shù)腺泡區(qū)通氣不均一性指標(biāo)及傳導(dǎo)區(qū)通氣不均一性指標(biāo)可反映輕中度COPD患者的疾病嚴(yán)重程度，并可能在達(dá)到肺活量測(cè)定標(biāo)準(zhǔn)之前檢測(cè)疾病[24]。惰性氣體沖洗法可以在正常呼吸期間進(jìn)行，但檢查需耗費(fèi)較長(zhǎng)時(shí)間，仍需進(jìn)一步改進(jìn)。

3.3 脈沖振蕩法 脈沖振蕩法是一種在自主呼吸的同時(shí)評(píng)估不同部位和不同物理性質(zhì)的氣道阻力的方法。有證據(jù)表明，SAD 患者的5 Hz 電抗、5 Hz 和20 Hz電抗差值、諧振頻率、5 Hz 與諧振頻率之間的電抗曲線下面積較無(wú)SAD 患者明顯升高，且這些參數(shù)與MMEF 顯著相關(guān)[25]。與肺功能檢查相比，脈沖振蕩法檢測(cè)到SAD 的患病率更高，尤其是在疾病的早期階段[26]。同樣，脈沖振蕩法也是在自主呼吸期間進(jìn)行的，且該方法已能夠成熟運(yùn)用于臨床，若能用于小氣道評(píng)估，可作為肺功能檢查的補(bǔ)充手段。

3.4 肺成像技術(shù) 近年來(lái)肺成像技術(shù)飛速發(fā)展，實(shí)現(xiàn)了直徑更小的氣道的可視化。例如，微計(jì)算機(jī)斷層掃描技術(shù)已能夠以1～2 μm 的空間分辨率生成肺組織樣本的體積圖像，對(duì)小氣道進(jìn)行三維形態(tài)分析，從而顯示終末細(xì)支氣管的管腔狀態(tài)[27]。支氣管內(nèi)光學(xué)相干斷層掃描可利用微型化光纖探頭在體內(nèi)準(zhǔn)確測(cè)量遠(yuǎn)達(dá)第9～10 代的支氣管結(jié)構(gòu)，并提供客觀的具有微米分辨率的三維圖像[28]。定量CT 是在高分辨率CT（high resolution computed tomography，HRCT）的基礎(chǔ)上，利用各種指標(biāo)對(duì)CT 圖像上氣體滯留區(qū)域進(jìn)行分析來(lái)評(píng)估小氣道功能。其指標(biāo)參數(shù)反應(yīng)映射（parametric response mapping，PRM）是在體素基礎(chǔ)上進(jìn)行吸氣和呼氣CT掃描圖像的對(duì)應(yīng)匹配，每個(gè)體素有對(duì)應(yīng)CT 密度值，以此來(lái)區(qū)分SAD 與肺氣腫。有研究發(fā)現(xiàn)肺氣腫體素（PRMEmph）和小氣道體素（PRMfSAD）與COPD 的存在和嚴(yán)重程度密切相關(guān)，且在疾病的早期階段，PRMfSAD似乎是發(fā)生肺氣腫的先兆[29]。超高分辨率CT（ultra-high resolution computed tomography，U-HRCT）是一種可以在不增加輻射劑量的情況下獲得1 024×1 024 矩陣、0.25 mm 層厚的活體圖像的技術(shù)[30]。與常規(guī)HRCT 相比，U-HRCT 可以直接精確量化直徑1～2 mm 管腔的大小，更充分地識(shí)別第六代氣道，且與FEV1/FVC 具有更強(qiáng)的相關(guān)性[31]。但由于其成像時(shí)間較長(zhǎng)，還未能在臨床上應(yīng)用，但近期研究發(fā)現(xiàn)雙殘差卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型在短時(shí)間內(nèi)對(duì)CT 圖像降噪效果更好[32]，這使得UHRCT 將來(lái)在臨床上評(píng)估小氣道功能更加容易。上述方法均可實(shí)現(xiàn)小氣道更精確的可視化，但均未能在臨床普及，需更加深入的研究和升級(jí)。

4 早期COPD 的防治

4.1 非藥物干預(yù) 吸煙是目前已知導(dǎo)致COPD 發(fā)生、發(fā)展的最重要原因之一，因此對(duì)吸煙的COPD 患者而言，治療上需首先倡導(dǎo)戒煙。在COPDGene 隊(duì)列研究中發(fā)現(xiàn)，約42.3%的GOLD 0 級(jí)吸煙者胸部CT 檢查已經(jīng)顯示有肺氣腫或氣道壁增厚，其中有23%的患者的改良呼吸困難指數(shù)量表評(píng)分≥2，而這一比例中從未吸煙者僅占4%[33]。可以推測(cè)，盡管早期COPD 尚未達(dá)到氣流受限的標(biāo)準(zhǔn)，但其肺部組織損傷已經(jīng)形成，因此早期避免接觸危險(xiǎn)因素（如吸煙、生物燃料接觸等），無(wú)疑是必要的干預(yù)措施。

4.2 藥物干預(yù) 明確早期COPD 的定義并篩查此類患者，其目的是為了尋找早期干預(yù)的手段，盡可能減少其進(jìn)展為不可逆的氣流受限。2017 年鐘南山院士團(tuán)隊(duì)完成的Tie-COPD 研究顯示，對(duì)于臨床癥狀較輕的GOLD 1、2 級(jí)患者吸入噻托溴銨2 年能顯著減緩肺功能下降速率，并減少急性加重的次數(shù)，提示早期進(jìn)行治療干預(yù)可延緩COPD 的疾病進(jìn)程[34]。但是否有藥物可用于早期COPD 的干預(yù)治療尚未可知。有研究發(fā)現(xiàn)，約42%的GOLD 0 級(jí)吸煙者曾被醫(yī)生處方吸入支氣管擴(kuò)張劑，23%曾使用吸入性糖皮質(zhì)激素，提示臨床醫(yī)生認(rèn)為這類患者需要進(jìn)行藥物干預(yù)[13]。但由于早期COPD 尚缺乏臨床確切的定義，因此在臨床研究中通常被排除在外，從而缺乏對(duì)這類患者高證據(jù)級(jí)別的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）。但美國(guó)心肺與血液研究所新近完成的一項(xiàng)RCT 研究發(fā)現(xiàn)，吸入雙支氣管擴(kuò)張劑（茚達(dá)特羅27.5 μg+格隆溴銨15.6 μg，2 次/d×3 個(gè)月）治療并未減少有癥狀的、肺功能保留的吸煙患者的呼吸道癥狀[35]。但該研究?jī)H設(shè)計(jì)雙支擴(kuò)劑使用3 個(gè)月，治療時(shí)間偏短，且僅以SGRQ 評(píng)分作為研究終點(diǎn)，顯然未能滿足臨床早期COPD 藥物干預(yù)的關(guān)鍵目標(biāo)：（1）是否能減少其進(jìn)展為COPD？（2）是否能延緩其肺功能下降？（3）是否能減少其急性加重？由此可見，迫切需要更多的RCT研究以確定最佳干預(yù)方案。

目前COPD 的藥物治療以吸入制劑為主，但大部分藥物沉積于口咽部和大氣道，其中只有一小部分到達(dá)小氣道[36]。由于前述SAD 與COPD 形成的密切關(guān)系，部分研究者認(rèn)為臨床實(shí)踐中大量患者的癥狀并未通過(guò)常規(guī)用藥得到改善，可能與小氣道靶向性差有關(guān)，因此需要提高藥物沉積的精度，以提高吸入給藥的效率和效果?，F(xiàn)已有新型加壓吸入裝置（pressurized metered-dose inhaler，pMDI）和干粉吸入裝置（drypowder inhaler，DPI），如NEXThaler?DPI 或Foster?pMDI均能有效地靶向小氣道而增加藥物沉積率。其次，有研究表明超細(xì)顆粒吸入劑，如pMDI 二丙酸倍氯米松/富馬酸福莫特羅（BDP/FF，200/6 μg）治療SAD 時(shí)，臨床、功能和生物學(xué)指標(biāo)均有顯著改善[37-38]。相比于常規(guī)吸入制劑組，超細(xì)顆粒吸入劑組患者的FEV1應(yīng)答比例更高，且獲得更好改善，同時(shí)SGRQ 評(píng)分有明顯改善[39-40]。在COPD 疾病早期階段靶向SAD 進(jìn)行治療干預(yù)，是否能夠預(yù)防及延緩COPD 的發(fā)生與發(fā)展，仍需要更多臨床研究加以論證。

5 總結(jié)與展望

早期COPD 作為COPD 起始階段，其定義還未在國(guó)際社會(huì)形成統(tǒng)一，本文對(duì)其定義進(jìn)行歸納總結(jié)。而小氣道作為COPD 病變的主要區(qū)域，最先出現(xiàn)于COPD的早期階段，可以通過(guò)肺功能、惰性氣體沖洗法、脈沖震蕩及多種肺功能成像方法來(lái)評(píng)估其功能，并且已存在能夠?qū)π獾肋M(jìn)行靶向治療的新型藥物、配方和吸入器，有效并及時(shí)地治療SAD 將有助于早期COPD 的診斷和疾病管理。但未來(lái)仍需明確早期COPD 的臨床可操作性的診斷標(biāo)準(zhǔn)，才能更好地進(jìn)行篩查和干預(yù)，這對(duì)COPD 的防控與治療意義重大。