高果糖飲食誘導(dǎo)代謝綜合征的分子機(jī)制研究進(jìn)展

甘倩云，孫學(xué)謙，宋歌，彭文婷，徐美虹，綦文濤,1?

（1. 上海理工大學(xué) 健康科學(xué)與工程學(xué)院，上海 200093；2. 國(guó)家糧食和物資儲(chǔ)備局科學(xué)研究院 糧食品質(zhì)營(yíng)養(yǎng)研究所，北京 100037；3. 山東西王糖業(yè)有限公司技術(shù)中心，國(guó)家玉米深加工產(chǎn)業(yè)技術(shù)創(chuàng)新中心，山東 濱州 256209；4. 北京大學(xué) 公共衛(wèi)生學(xué)院，北京 100191）

果糖（Fructose）是一種單糖，是葡萄糖的同分異構(gòu)體，分子式是 C6H12O6。自上世紀(jì)五十年代以來(lái)，果糖作為甜味劑，廣泛用于食品工業(yè)[1]。除了果糖的價(jià)格低廉外，其較好的口感也使得果糖的消費(fèi)量不斷升高。果糖攝入并不能減少胃分泌饑餓素（Ghrelin），所以單獨(dú)攝入果糖時(shí)，給人帶來(lái)的飽腹感很低，導(dǎo)致一次性攝入大量果糖，增加食物的總熱量[2]。

而高劑量的果糖攝入會(huì)導(dǎo)致代謝綜合征的發(fā)生。如過(guò)量的果糖攝入已被證明會(huì)促進(jìn)脂肪生成，在肝臟中囤積脂肪，引發(fā)肥胖[3-4]和非酒精性脂肪性肝?。∟on-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）[5-6]，導(dǎo)致人體代謝異常，并引起一些并發(fā)癥，比如胰島素抵抗和Ⅱ型糖尿病[7]等。高劑量果糖攝入還會(huì)在代謝過(guò)程中累積大量的中間產(chǎn)物，這些產(chǎn)物也會(huì)對(duì)機(jī)體造成影響。比如，果糖在代謝過(guò)程中會(huì)快速并大量的消耗三磷酸腺苷（ATP），且這一過(guò)程不可逆，最終造成一磷酸腺苷（AMP）在體內(nèi)積累，刺激 AMP脫氨基酶活性增加，并使 AMP轉(zhuǎn)化為尿酸，而尿酸的逐漸積累會(huì)誘發(fā)高尿血酸癥[8]。因此，近年來(lái)，果糖的健康效應(yīng)和安全性得到了大量的關(guān)注，與之相關(guān)的研究也逐漸成為熱點(diǎn)。

現(xiàn)代營(yíng)養(yǎng)學(xué)要求從分子水平上深入揭示營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)在體內(nèi)的作用機(jī)制，如信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、基因表達(dá)和蛋白修飾等，并用分子生物學(xué)技術(shù)評(píng)價(jià)營(yíng)養(yǎng)的需要量和食物的營(yíng)養(yǎng)價(jià)值。本論文針對(duì)果糖影響研究較多的肥胖和非酒精性脂肪型肝炎等代謝綜合征，對(duì)其攝入所調(diào)控的分子信號(hào)通路進(jìn)行了綜述分析，以期為果糖的合理消費(fèi)和生物學(xué)效應(yīng)的深入研究提供參考。

1 果糖的吸收和代謝

1.1 果糖的吸收

果糖進(jìn)入體內(nèi)后，首先在小腸內(nèi)被吸收并轉(zhuǎn)化為葡萄糖和其他代謝物，攝入低劑量果糖時(shí)，90%的果糖會(huì)被小腸吸收，當(dāng)果糖劑量≥1 g/kg，超過(guò)腸道對(duì)果糖的吸收能力，多余的果糖會(huì)在肝臟中代謝，甚至到達(dá)結(jié)腸，作為結(jié)腸中微生物的養(yǎng)料，并影響菌群結(jié)構(gòu)[9-10]。當(dāng)人體攝入 3 000千卡飲食時(shí)，若果糖的占比達(dá)到40%時(shí)會(huì)導(dǎo)致腹瀉[11]。果糖和其他單糖如甘露糖和半乳糖從腸道被吸收后，須經(jīng)肝臟轉(zhuǎn)化為葡萄糖才能被機(jī)體利用。人體中的己糖轉(zhuǎn)運(yùn)是由基因家族 SLC2A中的GLUT（Glucose transporters，葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體）蛋白介導(dǎo)的，而只有GLUT2（Glucose transporters type 2）和 GLUT5（Glucose transporters type 5）這兩個(gè)蛋白明顯具有促進(jìn)果糖轉(zhuǎn)運(yùn)的能力。其中GLUT5轉(zhuǎn)運(yùn)果糖的能力更突出，GLUT5不需要依賴 Na+轉(zhuǎn)運(yùn)子就可以完成果糖運(yùn)輸。進(jìn)入體內(nèi)的果糖首先由腸上皮細(xì)胞表面的 GLUT5特異性地通過(guò)跨頂膜運(yùn)輸轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞質(zhì)，然后由GLUT2從細(xì)胞質(zhì)運(yùn)輸?shù)介T靜脈血液中[12]，但其流出機(jī)制暫不明確[13]。

1.2 果糖的代謝

果糖被果糖激酶（Ketohexokinase，KHK）磷酸化，從而保持腸腔到胞漿的梯度便于果糖的攝取。KHK缺失會(huì)降低果糖的轉(zhuǎn)運(yùn)率[14]。果糖代謝和葡萄糖代謝有所不同，在葡萄糖代謝過(guò)程中，磷酸果糖激酶能夠催化6-磷酸果糖轉(zhuǎn)化成1,6-二磷酸果糖，但它會(huì)被ATP和檸檬酸鹽抑制，因此也被稱作葡萄糖代謝過(guò)程中的限速酶，這一過(guò)程也是限速步驟。然而在果糖代謝中不需要經(jīng)過(guò)限速酶的作用，完全避開(kāi)了這一過(guò)程，所以果糖代謝比葡萄糖更容易。部分果糖在腸道、肝臟、腎臟和大腦等多種組織中，果糖先被果糖磷酸激酶磷酸化為1-磷酸果糖，然后由醛縮酶催化裂解為磷酸二羥基丙酮和甘油醛。甘油醛可以通過(guò)丙糖激酶轉(zhuǎn)化為3-磷酸甘油醛，然后進(jìn)入糖酵解代謝過(guò)程[11]，同時(shí)磷酸二羥基丙酮也會(huì)轉(zhuǎn)化成 3-磷酸甘油醛和3-磷酸甘油，然后3-磷酸甘油在?；o酶A的作用下轉(zhuǎn)化成酰基甘油，最后和載脂蛋白結(jié)合形成脂蛋白，一般是極低密度脂蛋白[15]。還有部分的果糖被代謝成葡萄糖和乳酸，乳酸也是一種糖異生底物。當(dāng)果糖增加葡萄糖生成時(shí)，大部分葡萄糖被肝臟吸收，通過(guò)刺激葡萄糖 K-酶生成葡萄糖-6-磷酸，然后用于產(chǎn)生糖原[16]。因此，果糖也能促進(jìn)糖異生和糖原積累。

2 果糖調(diào)控多個(gè)信號(hào)通路

2.1 果糖與PI3K/AKT信號(hào)通路

磷脂酰肌醇 3-激酶（PI3K）/蛋白激酶 B（AKT）信號(hào)通路在控制基本細(xì)胞功能中起著至關(guān)重要的作用，包括但不限于調(diào)控細(xì)胞增殖、存活、新陳代謝等[17]。PI3K分為三類，分別是Ⅰ類、Ⅱ類和Ⅲ類PI3K，其中Ⅰ類PI3K的研究最為普遍，它是由p110催化亞基和p85調(diào)節(jié)亞基組成的異源二聚體，通過(guò)激活下游酪氨酸激酶來(lái)發(fā)揮自身的功能[18]。絲氨酸和蘇氨酸激酶AKT，也稱為蛋白激酶 B，也有三種亞型，AKT1，AKT2和AKT3[19]。其中AKT1和AKT2大多存在于組織中，而 AKT3主要在大腦中表達(dá)[20]。PI3K/AKT信號(hào)通路的下游信號(hào)有很多，比如胰島素受體底物-1（IRS-1）和GLUT1等蛋白，以及線粒體氧化磷酸化（OXPHOS）等通路[21]。

Hsiao Huang Chang等[22]將形成鈣化重要來(lái)源的人瓣膜間質(zhì)細(xì)胞（HVICs）與果糖共同孵育24 h，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，高果糖組PI3K P85、AKT、p-AKT和p-IRS1的表達(dá)顯著增加，IRS1的表達(dá)無(wú)顯著變化。同時(shí)結(jié)果發(fā)現(xiàn)高果糖攝入會(huì)通過(guò)激活PI3K/AKT線粒體OXPHOS通路，使人血管內(nèi)皮細(xì)胞提前鈣化，最終造成主動(dòng)脈瓣狹窄。Xiaofang Chen等[23]使用10%果糖溶液喂養(yǎng)SD大鼠，試驗(yàn)結(jié)果表明，高果糖飲食組大鼠總PI3K和AKT表達(dá)水平顯著增加，GLUT1水平也顯著高于對(duì)照組，且大鼠的主動(dòng)脈厚度明顯增加。因此，通過(guò)這些結(jié)果我們可以得出如下推論，即高果糖飲食通過(guò)誘導(dǎo)PI3K的高表達(dá)，從而激活A(yù)KT信號(hào)，并進(jìn)一步激發(fā)下游GLUT1和線粒體OXPHOS信號(hào)通路，導(dǎo)致血管受到損傷，甚至發(fā)展為心血管疾病，如圖1所示。

圖1 果糖對(duì)PI3K/AKT信號(hào)通路的調(diào)控Fig.1 Regulation of PI3K/AKT signaling pathway by fructose

2.2 果糖與NF-κB信號(hào)通路

核轉(zhuǎn)錄因子-κB（nuclear factor-kappa，NF-κB），屬于 Rel家族，廣泛存在于各類細(xì)胞中。NF-κB家族有 5 個(gè)成員，包括 NF-κB1（p50）、NF-κB2（p52）、RelA（p65）、RelB和 c-Rel，通常所說(shuō)的 NF-κB蛋白，是指 p65/p50亞單位構(gòu)成的 NF-κB1二聚體蛋白；RelB/p52亞單位形成NF-κB2二聚體蛋白[24-25]。在正常狀態(tài)下，NF-κB通常與其抑制蛋白IκB結(jié)合，以非活性方式儲(chǔ)存在細(xì)胞質(zhì)中，NF-κB激活信號(hào)在有效刺激下激活 IκB 激酶（IKK），誘導(dǎo)IκB磷酸化和釋放，從而消除IκB對(duì)NF-κB的抑制作用[26]，活化NF-κB通路，此外，p65的翻譯后修飾，也調(diào)節(jié)NF-κB通路活性[27]，促進(jìn)下游炎癥相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)，在機(jī)體免疫、組織炎癥、細(xì)胞增殖、分化和凋亡等方面發(fā)揮調(diào)控作用。

Chao Wang等[28]研究發(fā)現(xiàn)，SD大鼠喂食35%的果糖飲食 4、8、12 周后，NF-κB 通路中的 IKKβ、IκB和 NF-κB/p65等蛋白的表達(dá)水平上調(diào)，且以時(shí)間依賴性的方式顯著激活，并引起大鼠血清中的脂質(zhì)增加、肝臟中脂質(zhì)積累以及胰島素抵抗。Jaiswal N.等[29]使用不同濃度的果糖（5～25 mmol/L）分別培養(yǎng)樹(shù)突狀細(xì)胞（DC）24、48和72 h，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞中IκB-α磷酸化使蛋白質(zhì)泛素化并導(dǎo)致NF-κB激活和p65蛋白易位到細(xì)胞核，導(dǎo)致 DC細(xì)胞發(fā)生炎癥反應(yīng)。Veli?kovi?等[30]使用 20%果糖飼料喂養(yǎng)Wistar 大鼠9周后發(fā)現(xiàn)，NF-κB通路的激活以及肝臟內(nèi)炎癥因子IL-1β和TNF-α等的表達(dá)升高。還有研究證明妊娠和哺乳期間過(guò)量攝入果糖會(huì)抑制神經(jīng)元PPARγ（過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體 γ）的核表達(dá)，進(jìn)而誘導(dǎo)膠質(zhì)細(xì)胞NF-κB的表達(dá)增加，導(dǎo)致促炎細(xì)胞因子的積累和脂質(zhì)的過(guò)氧化，最終引起成年雌性后代的CA1、CA3和DG出現(xiàn)輕度海馬神經(jīng)炎癥，即母體高果糖飲食會(huì)通過(guò)抑制成年雌性后代的 PPARγ表達(dá)來(lái)觸發(fā)NF-κB相關(guān)的神經(jīng)炎癥和氧化應(yīng)激[31]。通過(guò)上述結(jié)果的分析可以推斷，高果糖飲食會(huì)通過(guò)誘導(dǎo) IKK活性或抑制 PPARγ表達(dá)，提高機(jī)體NF-κB表達(dá)活性，從而誘發(fā)脂質(zhì)積累和胰島素抵抗，NF-κB的活化還會(huì)導(dǎo)致下游炎癥信號(hào)通路的激活，產(chǎn)生更多的炎癥因子和相關(guān)并發(fā)癥，如圖2所示。

圖2 果糖對(duì)NF-κB信號(hào)通路的調(diào)控Fig.2 Regulation of the NF-κB signaling pathway by fructose

2.3 果糖與JAK-STAT信號(hào)通路

JAK（Janus kinase，Janus激酶）-STAT（signaling transducer and activator of transcription，信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活劑）信號(hào)通路是近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的一種簡(jiǎn)單的膜到核信號(hào)通路，也是一條由細(xì)胞因子刺激的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路[32]。它主要由酪氨酸激酶相關(guān)受體（接收信號(hào)）、酪氨酸激酶 JAK（傳遞信號(hào)）和轉(zhuǎn)錄因子 STAT（產(chǎn)生效應(yīng)通路）這三個(gè)成分組成。JAK激酶家族有4種非受體酪氨酸激酶，分別是：JAK1、JAK2、JAK3和 TYK2。STAT蛋白家族則包括7個(gè)結(jié)構(gòu)和功能相關(guān)的蛋白，主要的有STAT1、STAT2和STAT3[33]。當(dāng)細(xì)胞因子配體與受體結(jié)合后可以磷酸化激活JAK，并磷酸化下游靶蛋白 STAT，然后使其二聚體化后，易位到細(xì)胞核內(nèi)與特定的 DNA序列結(jié)合，激活或者抑制下游基因的轉(zhuǎn)錄[34]，以此來(lái)調(diào)節(jié)細(xì)胞的分化、增殖、凋亡和炎癥反應(yīng)等許多重要的生物學(xué)過(guò)程[35]。

Guang-YaoZhou等[36]用10%的果糖水溶液喂養(yǎng)SD大鼠5周，發(fā)現(xiàn)果糖上調(diào)了大鼠肝臟中p-JAK2、p-STAT3及下游 Bcl-xL、Cyto-c、Caspase-9和Caspase-3等蛋白的表達(dá)，并導(dǎo)致大鼠肝炎的發(fā)生。Chao Wang等[28]研究發(fā)現(xiàn)，果糖攝入誘導(dǎo)了JAK/STAT通路中的JAK2和STAT3蛋白水平的上調(diào)，激活炎癥通路并導(dǎo)致全身性鐵缺乏和肝臟鐵蓄積。Yan-zi Yang等[37]喂養(yǎng)SD大鼠10%果糖溶液連續(xù)17周，結(jié)果發(fā)現(xiàn)高劑量果糖攝入在激活了 JAK2/STAT3信號(hào)通路的同時(shí)，還激活了TGF-β1/Smad信號(hào)傳導(dǎo)，導(dǎo)致大鼠肝纖維化的產(chǎn)生。通過(guò)上述結(jié)果的分析可以推斷，高劑量的果糖可以直接或通過(guò)細(xì)胞因子誘導(dǎo)JAK2/STAT3信號(hào)通路的活性，激活炎癥通路，引起肝臟炎癥；或通過(guò)激活TGF-β1/Smad通路，誘發(fā)肝臟炎癥甚至肝纖維化的發(fā)生，從而引起肝臟病變，如圖3所示。

圖3 果糖對(duì)JAK-STAT信號(hào)通路的調(diào)控Fig.3 Regulation of the JAK-STAT signaling pathway by fructose

2.4 果糖與AMPK信號(hào)通路

AMPK（AMP-activated protein kinase，AMPK，AMP激活蛋白激酶）是絲/蘇氨酸蛋白激酶，對(duì)調(diào)節(jié)真核生物細(xì)胞和機(jī)體代謝的能量平衡起關(guān)鍵作用[38]，幾乎包含生命體的整個(gè)生理代謝活動(dòng)。當(dāng)細(xì)胞內(nèi)二磷酸腺苷/三磷酸腺苷（ADP/ATP）的比率升高，會(huì)導(dǎo)致 AMP/ATP的比率更大程度升高，此時(shí)代表著細(xì)胞能量不足，AMPK被磷酸化激活[39-40]。AMPK激活可以阻止胰島素抵抗和肝臟炎癥[41]，從而恢復(fù)糖尿病患者肝臟和其他組織的正常功能[42]。鈣/鈣調(diào)素依賴蛋白激酶（CaMKK）β和肝激酶 B1（LKB1）是級(jí)聯(lián)中的兩個(gè)上游激酶，當(dāng)CaMKK被鈣離子激活，或LKB1與其輔助因子STRAD和MO25組成異源三聚體時(shí)，使AMPK信號(hào)通路被激活[43]。

目前有多個(gè)研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)調(diào)控AMPK信號(hào)通路扭轉(zhuǎn)高果糖引起的脂肪積累過(guò)程。LiXin Tan等[44]用60%的果糖飼料（HFD）喂養(yǎng)大鼠6周后注射吡格列酮（PPARγ的激活劑），結(jié)果發(fā)現(xiàn)吡格列酮通過(guò)增加 p-AMPK基因的表達(dá)，降低了HFD大鼠的體重增加速度和內(nèi)臟脂肪重量。果糖在代謝過(guò)程中會(huì)快速并大量消耗ATP，有研究發(fā)現(xiàn)，高果糖產(chǎn)生大量 6P-葡萄糖，導(dǎo)致胰島素抵抗和 ATP耗竭，而安特羅丹(Antrodan)可通過(guò)刺激 AMPK磷酸化誘導(dǎo) Sirt1的表達(dá)，Sirt1與pAMPK一起抑制高果糖誘導(dǎo)的脂肪酸合成酶（FAS）活性和總甘油三酯（TG）水平，減輕或改善非酒精性脂肪肝疾病[45]，即 AMPK磷酸化是抑制高果糖誘導(dǎo)的脂質(zhì)積累的關(guān)鍵途徑。另有研究發(fā)現(xiàn)，C57BL/6型小鼠在含有35%果糖的飲食下飼養(yǎng)8周后，AMPK、p-AMPK和p-胰島素受體1（pIRS1）表達(dá)量降低，并導(dǎo)致更高的胰島素抵抗和胰島素信號(hào)傳導(dǎo)失敗。高果糖飲食還被發(fā)現(xiàn)能夠抑制痩素（Leptin）和脂聯(lián)素（Adiponectin）的表達(dá)[46]。而兩者可分別通過(guò)痩素受體（Ob-Rb）和脂連素受體（AdipoR）誘導(dǎo)CaMKK通路活性，從而激活A(yù)MPK通路。因此，我們可以推斷，高劑量果糖的攝入會(huì)通過(guò)兩條途徑抑制 AMPK信號(hào)通路活性，一是通過(guò)能量失衡降低 ADP/ATP比率，抑制AMPK磷酸化水平，進(jìn)而誘發(fā)胰島素抵抗或肝臟炎癥；二是通過(guò)抑制瘦素和脂聯(lián)素表達(dá)水平，阻止CaMKK被鈣離子激活，抑制AMPK磷酸化水平，促進(jìn)肝臟脂肪的積累從而導(dǎo)致NAFLD的高風(fēng)險(xiǎn)，如圖4所示。

圖4 果糖對(duì)AMPK信號(hào)通路的調(diào)控Fig.4 Regulation of the AMPK signaling pathway by fructose

2.5 果糖與MAPK信號(hào)通路

MAPK（絲裂原活化蛋白激酶）級(jí)聯(lián)在將細(xì)胞外信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)到細(xì)胞核內(nèi)的過(guò)程中起著關(guān)鍵作用，MAPK位于蛋白激酶級(jí)聯(lián)反應(yīng)中，有三級(jí)的信號(hào)傳遞過(guò)程：MAPK，MAPK激酶（MAPKK）以及 MAPK激酶激酶（MAPKKK）[47]。這三種激酶能依次激活，共同調(diào)節(jié)著細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化、應(yīng)激、炎癥反應(yīng)等多種重要的生理和病理效應(yīng)[48]。至少有三種不同的 MAPK信號(hào)通路：細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（ERK MAPK），c-Jun NH2-末端激酶或應(yīng)激激活蛋白激酶（JNK或SAPK）和 p38MAPK[49]。

Wei Wang等[50]發(fā)現(xiàn)高果糖喂養(yǎng)的大鼠腎小球內(nèi)，活性氧ROS增加，并進(jìn)一步誘導(dǎo)了p38MAPK的磷酸化和硫氧還蛋白互作蛋白（TXNIP）的表達(dá)，從而激活了 NLRP3結(jié)節(jié)樣受體炎性小體產(chǎn)生 IL-1β。這一系列過(guò)程促進(jìn)了果糖誘導(dǎo)的腎小球足細(xì)胞損傷過(guò)程中的氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)。Steve Leu等[51]發(fā)現(xiàn)，MFE（母體果糖暴露）的孕期和哺乳期大鼠減少了血管形成活性。進(jìn)一步的蛋白表達(dá)分析表明大鼠循環(huán)外周血單核細(xì)胞中p38MAPK、JNK 和 ERK等的磷酸化水平被MFE上調(diào)。即孕期和哺乳期的母體果糖攝入過(guò)高會(huì)調(diào)節(jié)EPC（內(nèi)皮阻細(xì)胞）的數(shù)量和血管生成活性，并導(dǎo)致由血流恢復(fù)不佳引起的缺血性損傷。因此，上述結(jié)果分析表明，果糖對(duì)MAPK信號(hào)通路的調(diào)節(jié)主要通過(guò)誘導(dǎo)關(guān)鍵酶p38MAPK、JNK和ERK的磷酸化水平，從而引起一系列的反應(yīng)誘發(fā)炎癥和血管損傷，如圖5所示。這也是過(guò)量果糖攝入誘發(fā)心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的內(nèi)在機(jī)制。

圖5 果糖對(duì)MAPK信號(hào)通路的調(diào)控Fig.5 Regulation of MAPK signaling pathway by fructose

2.6 果糖與Toll樣受體信號(hào)通路

Toll樣受體（Toll-like Receptors，TLRs）是一種跨膜蛋白，通過(guò)識(shí)別來(lái)自不同微生物的病原體相關(guān)分子模式，在自然免疫系統(tǒng)中發(fā)揮著重要作用[52]。TLRs信號(hào)通路有兩種途徑：髓細(xì)胞分化因子 88（MyD88）依賴性信號(hào)通路和 MyD88非依賴性信號(hào)通路[53]。TLRs家族成員有11個(gè)，除TLR3是通過(guò)TRIF（MyD88適配體樣蛋白）來(lái)介導(dǎo)下游信號(hào)外，所有的 TLRs都可以通過(guò)MyD88 介導(dǎo)下游的信號(hào)（MyD88依賴性信號(hào)通路）。而TLR4比較特別，它是唯一一個(gè)可以同時(shí)利用MyD88和TRIF作為信號(hào)接頭分子啟動(dòng)下游TRAF 信號(hào)[54]。

Khalid等[55]研究發(fā)現(xiàn)，使用15%的果糖水溶液喂養(yǎng)GK大鼠（成年期會(huì)發(fā)展為Ⅱ型糖尿病的非肥胖品系大鼠）14周，其心臟和主動(dòng)脈中的TLR4蛋白表達(dá)量顯著增加，并且發(fā)現(xiàn)炎癥標(biāo)志物和TLR4信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的特定下游靶標(biāo)信號(hào)NF-κB蛋白表達(dá)量也顯著增加，這表明高劑量果糖會(huì)通過(guò)心臟與血管組織中的TLR4過(guò)度激活，來(lái)誘發(fā)炎癥并進(jìn)一步損害糖尿病大鼠的心血管功能，增加血壓。Junxia Zhang等[56]用高果糖飲食誘導(dǎo)大鼠高尿酸血癥，發(fā)現(xiàn)尿酸可以上調(diào)大鼠脂肪細(xì)胞中TLR2和TLR4 mRNA的表達(dá)量，進(jìn)一步地增加炎性細(xì)胞因子并上調(diào)組織中的腎素–血管緊張素（RAS），引起收縮壓（SBP）升高。通過(guò)上述結(jié)果分析我們可以推測(cè)，高劑量果糖攝入可通過(guò)Toll樣受體信號(hào)通路導(dǎo)致炎癥反應(yīng)，并誘導(dǎo)NF-κB和RAS等的表達(dá)，從而影響心血管功能并誘發(fā)高血壓等疾病，如圖6所示。

圖6 果糖對(duì)Toll樣受體信號(hào)通路的調(diào)控Fig.6 Regulation of Toll-like receptor signaling pathway by fructose

3 結(jié)論與展望

果糖與健康的關(guān)系一直是學(xué)術(shù)爭(zhēng)論的熱點(diǎn)。一致的數(shù)據(jù)表明，過(guò)量的果糖攝入是不健康生活方式的重要因素，也是誘導(dǎo)多種代謝綜合征發(fā)生的危險(xiǎn)因素。現(xiàn)代科學(xué)的發(fā)展，使我們從分子水平更深入地認(rèn)識(shí)到了這一點(diǎn)。本文通過(guò)繪制信號(hào)通路簡(jiǎn)圖的方式，綜述了果糖攝入調(diào)控的信號(hào)通路變化及可能導(dǎo)致的健康效應(yīng)。通過(guò)分析可以發(fā)現(xiàn)，高果糖誘發(fā)的心血管疾病主要是其激活了AKT、MAPK和Toll樣受體等信號(hào)通路，進(jìn)一步激發(fā)下游GLUT1和線粒體OXPHOS信號(hào)通路，以及NF-κB等通路，并引起一系列的炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致血管受到損傷，從而影響心血管功能并誘發(fā)高血壓等疾病。高果糖誘導(dǎo)脂肪積累、炎癥和NAFLD主要是通過(guò)誘導(dǎo)NF-κB、JAK2/STAT3和AMPK等通路的表達(dá)活性，并進(jìn)一步地通過(guò)JAK2/STAT3信號(hào)通路的調(diào)控誘發(fā)肝臟纖維化和胰島素抵抗等相關(guān)疾病。同時(shí)，通過(guò)分析這些通路的變化也可以發(fā)現(xiàn)，在高果糖誘導(dǎo)代謝綜合征相關(guān)疾病時(shí)，幾乎都伴隨著炎癥反應(yīng)的發(fā)生，因此，炎癥可能是抑制高果糖引起的代謝綜合征的有效靶點(diǎn)。

此外，果糖對(duì)健康的影響還與其攝入劑量密切相關(guān)，上述對(duì)健康的不利影響多發(fā)生在高果糖攝入的情況下。根據(jù)我們之前的調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)人果糖攝入劑量＞100 g/d時(shí)，會(huì)增加血漿總甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）和低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平；而等熱量的果糖替代其他碳水化物則有利于血糖及糖化血紅蛋白的控制；果糖攝入劑量＜90 g/d時(shí)，與糖尿病的發(fā)病無(wú)關(guān)；膳食果糖供能比在5.9%～9.4%之間時(shí)有益于血壓控制，超過(guò) 9.4%則會(huì)增加高血壓的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[57-59]。

總之，關(guān)于果糖與健康之間的關(guān)系，已深入到分子水平研究其對(duì)機(jī)體的作用機(jī)制。然而，目前關(guān)于果糖對(duì)信號(hào)通路的調(diào)控多集中在其對(duì)一個(gè)或兩個(gè)通路的影響研究，及其引起的機(jī)體健康反應(yīng)。果糖對(duì)這些通路影響的關(guān)聯(lián)和互作機(jī)制研究還不多見(jiàn)。此外，近年來(lái)，隨著腸道菌群研究的展開(kāi)，越來(lái)越多的研究還發(fā)現(xiàn)，高劑量的果糖會(huì)通過(guò)改變腸道菌群結(jié)構(gòu)并減少結(jié)腸的粘膜厚度[60]，從而增加腸道的通透性，這使得腸腔微生物更容易進(jìn)入結(jié)腸粘膜，誘發(fā)結(jié)腸炎等疾病。因此，在未來(lái)的研究中，可以將已知通路作為果糖的研究靶點(diǎn)，研究不同通路之間的關(guān)聯(lián)性及其與腸道菌群之間的關(guān)系；或通過(guò)基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)和代謝組學(xué)等新方法對(duì)果糖可能調(diào)控的未知通路進(jìn)行篩查和調(diào)控，從而為科學(xué)合理的攝入果糖提供有效支撐。