中醫(yī)藥對(duì)惡性腫瘤的臨床應(yīng)用、作用機(jī)制及實(shí)踐的研究進(jìn)展

冉劍波，唐麗君

（彭水苗族土家族自治縣中醫(yī)院內(nèi)二科，重慶 409600）

惡性腫瘤對(duì)人體的危害性極大，是造成癌癥患者死亡的主要原因之一，也是目前醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的一大科學(xué)難題。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)的惡性腫瘤發(fā)病率逐年增高，據(jù)統(tǒng)計(jì)每年有超1萬(wàn)人確診癌癥，危害性極大，只有盡早進(jìn)行預(yù)防，并加強(qiáng)對(duì)惡性腫瘤患者的治療，才能保障患者生命安全，提高生活質(zhì)量[1]。手術(shù)切除治療惡性腫瘤雖具有良好的治療效果，但其對(duì)機(jī)體的損害較大，且部分病情已發(fā)展至中晚期的患者無(wú)法采用手術(shù)治療，再加上術(shù)后易復(fù)發(fā)的問(wèn)題，治療局限性較大，因此化療仍是目前用于治療惡性腫瘤的首選方法，但部分化療藥物在殺滅腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，對(duì)周邊正常組織也造成了損傷，導(dǎo)致患者治療期間發(fā)生惡心、嘔吐等不良反應(yīng)，一定程度上影響了整體治療效果[2-3]。因此，在對(duì)惡性腫瘤患者開展化療治療期間，臨床還需聯(lián)合其他藥物輔助治療，以減少化療藥物帶來(lái)的不良反應(yīng)。中醫(yī)認(rèn)為腫瘤的發(fā)生與氣滯、痰凝、熱毒等有關(guān)，中醫(yī)藥對(duì)該疾病可起到作用廣泛、多靶點(diǎn)等優(yōu)勢(shì)，中國(guó)作為中醫(yī)藥應(yīng)用最廣泛的國(guó)家，中醫(yī)藥治療惡性腫瘤的優(yōu)勢(shì)、理念及方法是當(dāng)代臨床研究的重點(diǎn)，中醫(yī)藥標(biāo)本兼治，具有調(diào)和陰陽(yáng)的作用，可在一定程度上緩解腫瘤患者化療后出現(xiàn)的不良反應(yīng)[4]。因此現(xiàn)就中醫(yī)藥在惡性腫瘤治療中的臨床應(yīng)用、作用機(jī)制及臨床實(shí)踐的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行綜述，讓更多的患者在中醫(yī)藥聯(lián)合化療治療的過(guò)程中獲益。

1 惡性腫瘤化療與中醫(yī)藥治療

1.1 惡性腫瘤的化學(xué)治療腫瘤化學(xué)治療是指選用某些化療藥物經(jīng)靜脈滴注、口服、肌內(nèi)注射等方式，使機(jī)體內(nèi)癌細(xì)胞增殖受到抑制或被殺滅。隨著腫瘤細(xì)胞動(dòng)力學(xué)和臨床藥理學(xué)發(fā)展，以及各種抗腫瘤藥物的普及，加上聯(lián)合化療方案的成熟，少數(shù)腫瘤可以治愈，如急性淋巴細(xì)胞白血病、霍奇金淋巴瘤等[5]。抗腫瘤藥物種類繁多，其作用機(jī)制也各不相同，主要有干擾核酸的合成代謝、直接與DNA作用干擾其復(fù)制、抑制有絲分裂、抑制蛋白質(zhì)合成等，腫瘤化學(xué)治療屬于全身效應(yīng)的方法，除了重視局部腫瘤外，更著眼于惡性腫瘤的擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移上，強(qiáng)調(diào)多療程、足劑量的給藥方法，以期能徹底殺滅絕大部分的腫瘤細(xì)胞。全身化療有可能消滅鏡下轉(zhuǎn)移灶，尤其是配合中醫(yī)藥治療，療效更加顯著。隨著化療在惡性腫瘤治療中的地位日益提高，新的抗腫瘤藥物不斷被發(fā)現(xiàn)和廣泛應(yīng)用，臨床上也逐漸發(fā)現(xiàn)了一些化療藥物的局限性及值得進(jìn)一步研究解決的問(wèn)題，其中包括腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的抗藥性及化療藥物的選擇性低不高等[6]。

1.2 中醫(yī)藥治療特點(diǎn)中醫(yī)認(rèn)為，腫瘤的發(fā)生是全身機(jī)能狀況失衡的局部反應(yīng)，是以臨床功能改變?yōu)橹鞯恼w反應(yīng)形式，故治療上強(qiáng)調(diào)辨證論治，相應(yīng)地也是運(yùn)用中藥的偏性以調(diào)整機(jī)體的偏盛偏衰，從而調(diào)動(dòng)內(nèi)在的抗病毒能力，從而達(dá)到整體調(diào)控目的[7]。治療特點(diǎn)主要體現(xiàn)在腫瘤的辨證分型論治上，如胃癌以脾虛為主，乳腺癌以肝郁為主等，治療效果以穩(wěn)定病情、“帶瘤生存”為特色，而不是直接殺滅癌細(xì)胞。其有效病例的療效特點(diǎn)與西醫(yī)治療最大的差別是治療后瘤體縮小不明顯或緩慢，但患者自覺臨床癥狀改善明顯，生活質(zhì)量有所提高，總體生存期有所延長(zhǎng)，雖然近期有效率較低，但遠(yuǎn)期穩(wěn)定率卻較高[8]。以上均與中醫(yī)藥全面調(diào)節(jié)人體內(nèi)環(huán)境的平衡，實(shí)現(xiàn)多途徑、多層次、多渠道及多靶點(diǎn)的綜合治療效果有關(guān)；在療效評(píng)價(jià)上，中醫(yī)藥治療的作用更傾向于機(jī)體整體臨床癥狀改善與生活質(zhì)量的提高，因而以殺傷概念為基礎(chǔ)建立的療效標(biāo)準(zhǔn)就不能全面反映其潛在療效[9]。

2 中醫(yī)藥的作用機(jī)制研究

2.1 增效減毒中醫(yī)藥增效減毒作用指的是在惡性腫瘤患者化療期間，通過(guò)聯(lián)合中藥治療的方式，進(jìn)一步提高化療效果；同時(shí)還能有效提升腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性，即使使用低劑量的化療藥物也能達(dá)到應(yīng)有的臨床效果。陳冠男等[10]通過(guò)建立乳腺癌小鼠模型的方式，將其分為模型組與聯(lián)合組，模型組采用紫杉醇治療，聯(lián)合組采用紫杉醇聯(lián)合五味子乙素治療，經(jīng)治療后發(fā)現(xiàn)聯(lián)合組小鼠生存時(shí)間相比模型組顯著延長(zhǎng)，肺轉(zhuǎn)移灶數(shù)目顯著減少，實(shí)體瘤質(zhì)量顯著降低，血清腫瘤壞死因子 -α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-10（IL-10）、丙二醛（MDA）水平和腫瘤組織中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、基質(zhì)金屬蛋白酶2（MMP-2）水平表達(dá)均顯著降低，血清超氧化物歧化酶（SOD）、還原型谷胱甘肽（GSH）活性顯著升高，可見五味子乙素可增強(qiáng)紫杉醇對(duì)乳腺癌的療效，減輕紫杉醇引起的不良反應(yīng)，增效減毒作用較為顯著。也有研究表明，在對(duì)乳腺癌患者進(jìn)行化療時(shí)，聯(lián)合應(yīng)用滋養(yǎng)氣血、化瘀活血的中藥配伍治療，不僅能夠改善患者的局部血壓循環(huán)、增加其血流量、滅活腫瘤細(xì)胞，具有一定的增效減毒作用，有助于進(jìn)一步提高乳腺癌的臨床治療效果，控制其病情進(jìn)展[11]。

2.2 逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞的多藥耐藥據(jù)統(tǒng)計(jì)，腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物產(chǎn)生的多藥耐藥作用占高死亡率腫瘤患者的90%，因此，逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞的多藥耐藥作用已逐漸成為國(guó)內(nèi)外研究的熱點(diǎn)問(wèn)題[12]。研究顯示，在對(duì)惡性腫瘤患者進(jìn)行化療時(shí)，利用中藥制劑對(duì)化療過(guò)程中產(chǎn)生的多藥耐藥進(jìn)行逆轉(zhuǎn)，可發(fā)揮出取長(zhǎng)補(bǔ)短、標(biāo)本兼治的作用，是臨床治療惡性腫瘤的一大優(yōu)勢(shì)，腫瘤細(xì)胞的多藥耐藥機(jī)制錯(cuò)綜復(fù)雜[13]。常見的P-糖蛋白（P-gp）、多藥耐藥性相關(guān)蛋白（MaP）、肺癌耐藥蛋白（LRP）、乳腺癌耐藥蛋白（BCRP）等表達(dá)異常引起的肺癌多藥耐藥均屬于藥物外排泵機(jī)制[14]。呂鵬等[15]將急性淋巴細(xì)胞白血病多藥耐藥細(xì)胞株L1210/CDDP細(xì)胞接種于DBA/2小鼠腋前皮下構(gòu)建多藥耐藥移植瘤模型，建模成功后按隨機(jī)數(shù)字表法將移植瘤小鼠分為模型組、CDDP組、高劑量復(fù)方浙貝顆粒聯(lián)合CDDP組、中劑量復(fù)方浙貝顆粒聯(lián)合CDDP組、低劑量復(fù)方浙貝顆粒聯(lián)合CDDP組、中劑量復(fù)方浙貝顆粒組，分組當(dāng)日開始給藥，隔日給藥1次，共治療14 d；實(shí)驗(yàn)結(jié)束后處死小鼠，剝離腫瘤，將瘤塊組織制成切片，免疫組化檢測(cè)腫瘤組織中L1210/CDDP移植瘤細(xì)胞耐藥相關(guān)酶谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶（GST）、拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ（TopⅡ）的表達(dá)，結(jié)果表明，復(fù)方浙貝顆粒聯(lián)合順鉑能提高 L1210/CDDP移植瘤的腫瘤抑制率，其機(jī)制可能是通過(guò)調(diào)節(jié)腫瘤多藥耐藥相關(guān)酶GST/TopⅡ通路逆轉(zhuǎn)多藥耐藥性，從而增加腫瘤細(xì)胞對(duì)藥物的敏感性。馬宏波等[16]在人參皂苷Rg3逆轉(zhuǎn)人膽管癌多藥耐藥細(xì)胞株QBC939/ADM的耐藥性的研究中初步證明，中藥人參的有效成分人參皂苷Rg3能有效逆轉(zhuǎn)其多重耐藥性，但其逆轉(zhuǎn)機(jī)制尚未研究。在逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞的多藥耐藥方面，中醫(yī)藥具有不可忽視的作用，中醫(yī)藥在逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞的多藥耐藥中具有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值[17]，但現(xiàn)階段的研究機(jī)制較為淺顯，且大多數(shù)研究?jī)H僅是重復(fù)研究前人取得的結(jié)果，并未繼續(xù)深入研究。因此，臨床還需在以中醫(yī)理論基礎(chǔ)知識(shí)為指導(dǎo)的基礎(chǔ)上，繼續(xù)擴(kuò)大研究范圍，全面透徹剖析中醫(yī)藥在逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞的多藥耐藥的作用機(jī)制。

2.3 增強(qiáng)機(jī)體免疫功能化療是臨床常用于治療惡性腫瘤的重要手段，治療效果較為顯著，但在治療期間也會(huì)對(duì)人體免疫功能造成一定影響，免疫功能的穩(wěn)固在增強(qiáng)化療效果方面具有十分重要的意義。與常規(guī)西醫(yī)治療相比，中醫(yī)藥治療在抗腫瘤方面的優(yōu)勢(shì)主要在于“辨證施治”，根據(jù)惡性腫瘤患者的病情嚴(yán)重程度和自身情況進(jìn)行辨證，作出針對(duì)性調(diào)理方案，進(jìn)一步增強(qiáng)患者的免疫功能，最終保障整體化療效果。彭靖淇等[18]在對(duì)86例晚期腫瘤惡性腹水患者進(jìn)行分組研究后發(fā)現(xiàn)，接受溫陽(yáng)利水方外敷治療的觀察組患者，治療后總緩解率（ORR）為83.72%，顯著高于僅接受腹腔灌注化療的對(duì)照組患者，且治療后觀察組患者的CD3+、CD4+百分比及CD4+/CD8+比值均顯著高于對(duì)照組，CD8+百分比顯著低于對(duì)照組，結(jié)果表明溫陽(yáng)利水方外敷治療晚期腫瘤惡性腹水患者可顯著提高機(jī)體免疫功能，改善中醫(yī)癥狀及腹水情況，提高整體治療效果，安全性較高。

3 中醫(yī)藥在惡性腫瘤治療中的臨床實(shí)踐研究

3.1 加快骨髓造血功能恢復(fù)速度化療藥物對(duì)機(jī)體所產(chǎn)生的不良反應(yīng)較多，在對(duì)惡性腫瘤患者進(jìn)行治療時(shí)，極易導(dǎo)致患者出現(xiàn)骨髓抑制，影響其自身造血功能，威脅患者的生命安全。中醫(yī)認(rèn)為，引發(fā)骨髓抑制的病理基礎(chǔ)主要包括脾腎虧虛、氣血兩虛兩種，因此在治療時(shí)應(yīng)遵循扶正益氣、補(bǔ)血補(bǔ)腎的原則，以促進(jìn)患者骨髓造血功能的恢復(fù)[19]。王濤等[20]于2014年1月至2016年1月選取了山西醫(yī)科大學(xué)附屬山西大醫(yī)院血液科進(jìn)行異基因造血干細(xì)胞移植后骨髓造血功能恢復(fù)不良45例患者進(jìn)行研究，在為患者輸注干細(xì)胞60 d后將其隨機(jī)分為對(duì)照組與觀察組，并給予觀察組患者復(fù)方皂礬丸治療，結(jié)果顯示，觀察組患者治療2周后，0級(jí)骨髓抑制（血常規(guī)指標(biāo)恢復(fù)正常）的發(fā)生率顯著高于對(duì)照組，Ⅱ級(jí)骨髓抑制發(fā)生率顯著低于對(duì)照組，結(jié)果表明，異基因干細(xì)胞移植后，早期應(yīng)用復(fù)方皂礬丸有助于恢復(fù)骨髓造血功能。柴紅宇[21]將60例急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）患者隨機(jī)分為對(duì)照組與觀察組，對(duì)兩組患者開展化療，并在此基礎(chǔ)上給予觀察組患者參芪扶正注射液治療，治療后觀察組患者治療總有效率為90.00%，對(duì)照組患者為86.67%；且化療1、2周后，觀察組患者的白細(xì)胞、紅細(xì)胞及血紅蛋白水平均優(yōu)于對(duì)照組，可見在化療基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用參芪扶正注射液輔助治療ALL，可以有效改善患者因化療而出現(xiàn)的骨髓抑制，提高其骨髓造血與細(xì)胞免疫功能，促進(jìn)機(jī)體恢復(fù)，臨床應(yīng)用價(jià)值較高。

3.2 預(yù)防化療藥物所引發(fā)的胃腸道反應(yīng)化療作為惡性腫瘤的首選治療方法之一，治療期間患者常出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹痛等不良胃腸道反應(yīng)，導(dǎo)致患者機(jī)體內(nèi)環(huán)境紊亂，不僅會(huì)影響化療進(jìn)程，還有可能導(dǎo)致化療失敗，因此還需盡早進(jìn)行預(yù)防，改善患者食欲，消除不良胃腸道反應(yīng)，才能達(dá)到提高患者臨床治療效果的目的。中醫(yī)認(rèn)為，脾胃作為氣血生化之源，運(yùn)化水谷，亦是先天之本，在治療上更注重治病必求于本；而惡性腫瘤總屬本虛標(biāo)實(shí)證，在臨床治療中較多使用藥性較烈并且具有驅(qū)邪作用的藥物，往往會(huì)損傷脾胃，使脾胃失和，運(yùn)化不暢，從而氣血生化不足，因此中醫(yī)藥辨證治療可通過(guò)益氣和胃、養(yǎng)益氣血的角度對(duì)患者進(jìn)行治療，促進(jìn)患者胃腸道功能的恢復(fù)[22]。張馥麗等[23]將50例接受含順鉑方案化療的惡性腫瘤患者隨機(jī)分為兩組，對(duì)觀察組患者開展常規(guī)止吐治療加吳茱萸貼敷涌泉穴，對(duì)照組患者使用常規(guī)止吐治療加安慰劑貼敷涌泉穴，化療后第1～7天，觀察組患者惡心、嘔吐發(fā)生率為7.4%～59.3%，對(duì)照組患者為8.7%～91.3%，第4～6天對(duì)照組患者惡心、嘔吐發(fā)生率顯著高于觀察組，說(shuō)明吳茱萸貼敷涌泉穴聯(lián)合常規(guī)止吐方案可降低含順鉑聯(lián)合化療后患者胃腸道不良反應(yīng)的發(fā)生，并將嘔吐的發(fā)生率控制在較低水平。何翠琴等[24]將中醫(yī)耳穴埋籽用于預(yù)防婦科腫瘤化療患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，接受中醫(yī)耳穴埋籽的觀察組患者治療后胃腸道反應(yīng)發(fā)生率顯著低于接受常規(guī)化療治療的對(duì)照組，說(shuō)明對(duì)婦科腫瘤化療患者采取耳穴埋籽治療與護(hù)理，能有效緩解患者的胃腸道反應(yīng)，提高患者的生活質(zhì)量與護(hù)理滿意度。周佳佳等[25]通過(guò)選取2017年1月至2018年4月梅州市人民醫(yī)院收治的52例結(jié)腸惡性腫瘤化療患者，將其分為對(duì)照組與觀察組，兩組患者均接受XELOX（奧沙利鉑+卡培他濱）方案化療及常規(guī)止吐藥物、抑制胃酸等治療，觀察組患者在此基礎(chǔ)上增加健脾止嘔湯治療，結(jié)果顯示，觀察組患者的各項(xiàng)胃腸道反應(yīng)發(fā)生率均低于對(duì)照組，由此可見，采用健脾止嘔湯治療結(jié)腸惡性腫瘤化療患者可減輕患者的胃腸道反應(yīng)，更有利于患者疾病和身體的康復(fù)。

3.3 預(yù)防化療藥物對(duì)肝腎功能造成損害化療藥物在治療期間極易對(duì)患者的肝腎功能造成損害，同時(shí)也會(huì)在一定程度上影響患者的整體治療效果，是導(dǎo)致化療效果低下的重要原因之一。相較于西醫(yī)治療，中醫(yī)在預(yù)防肝腎功能損傷方面存在較大的優(yōu)勢(shì)，現(xiàn)階段，中醫(yī)常采用滋補(bǔ)肝腎、疏肝理氣等功效的藥物在化療過(guò)程中起到一定的保肝作用，可減輕化療所產(chǎn)生的不良反應(yīng)[26]。李丹等[27]通過(guò)回顧性分析乳腺癌化療患者的臨床資料，對(duì)進(jìn)行柴胡疏肝散聯(lián)合歸脾湯治療的觀察組與未進(jìn)行中藥和西藥保肝治療的對(duì)照組患者進(jìn)行研究后發(fā)現(xiàn)，觀察組患者治療后肝損傷發(fā)生率僅為4.7%，對(duì)照組患者肝損傷發(fā)生率高達(dá)23.9%，且治療后觀察組患者丙氨酸基轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶（AST）、總膽紅素（TBiL）、堿性磷酸酶（ALP）等肝功能指標(biāo)改善程度均優(yōu)于對(duì)照組，可見采用中藥預(yù)防性保肝治療，可有效改善乳腺癌患者肝功能指標(biāo)異常的狀況，降低化療所致藥物性肝損傷的發(fā)生率。沈水杰等[28]在對(duì)姚祖培教授驗(yàn)方疏肝健脾方對(duì)化療致藥物性肝損傷的預(yù)防作用的研究中，將66例惡性腫瘤化療患者隨機(jī)分為兩組，治療組患者化療時(shí)予疏肝健脾方煎劑口服，對(duì)照組患者化療時(shí)不予預(yù)防性保肝用藥，結(jié)果顯示，治療組患者藥物性肝損傷發(fā)生率為3.0%，對(duì)照組患者藥物性肝損傷發(fā)生率為18.2%，治療組肝功能損害發(fā)生率及損傷程度均顯著低于對(duì)照組，可見在化療的同時(shí)給予中藥疏肝健脾方口服可以有效地預(yù)防藥物性肝損傷。

就目前所發(fā)表的文獻(xiàn)資料進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn)，中國(guó)中醫(yī)防治在腫瘤中也有較大的發(fā)展空間，尤其是對(duì)肝腎損害的防治獨(dú)具特色，可達(dá)到西醫(yī)無(wú)法達(dá)到的治療預(yù)期，故臨床上應(yīng)嚴(yán)格遵守辨證施治的原則，積極實(shí)施中西醫(yī)結(jié)合，才能更好地預(yù)防肝腎損傷，進(jìn)而達(dá)到提高患者臨床治療效果的目的。

4 小結(jié)與展望

中醫(yī)藥治療在國(guó)內(nèi)的歷史較為悠久，且國(guó)內(nèi)擁有豐富的中藥材資源及相關(guān)研究資料，復(fù)方中藥和單味中藥在抑制惡性腫瘤病情進(jìn)展中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。通過(guò)化療藥物與中藥聯(lián)合治療的方式，不僅能夠改善惡性腫瘤患者的臨床癥狀，提高其生存質(zhì)量，還能在一定程度上減輕化療藥物帶來(lái)的不良反應(yīng)，相較于單純的化療，其臨床應(yīng)用價(jià)值較高。因此，臨床可將中醫(yī)藥聯(lián)合化療作為惡性腫瘤的首選治療方法，值得注意的是，由于中醫(yī)的辨證思路不一致、化療方案具有多樣性等特點(diǎn)，以及大多數(shù)試驗(yàn)對(duì)于對(duì)照組的控制力度較弱，最終試驗(yàn)結(jié)果極有可能存在偏差。因此臨床還需進(jìn)一步深入探討中醫(yī)藥對(duì)惡性腫瘤治療增效減毒作用的研究，才能進(jìn)一步提高研究結(jié)果的合理性與可靠性。今后，臨床也可通過(guò)手術(shù)、放療、化療及中醫(yī)藥治療相結(jié)合的方式，對(duì)中醫(yī)藥在腫瘤治療中的優(yōu)勢(shì)進(jìn)行研究，進(jìn)一步增加中醫(yī)藥在腫瘤治療的應(yīng)用，循序漸進(jìn)地闡明與發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥作為化療輔助用藥對(duì)提升惡性腫瘤患者治療效果的作用機(jī)制。