胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤臨床診療策略解析

張軒豪，孟國梁

（1.南通大學(xué)醫(yī)學(xué)院；2.南通大學(xué)藥學(xué)院，江蘇 南通 226001）

胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（pancreatic neuroendocrine neoplasm, pNEN）是一種起源于肽能神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的胰腺腫瘤，具有較為顯著、復(fù)雜的異質(zhì)性。pNEN具有發(fā)病率低、誤診誤治率高的特點(diǎn)，在疾病早期進(jìn)行診斷治療能夠有效提高生存率[1]?，F(xiàn)就pNEN的分類、分期、分級、診斷方法及治療策略等進(jìn)行綜述。

1 pNEN的分類、分期及分級

1.1 分類pNEN根據(jù)其是否出現(xiàn)腫瘤激素分泌導(dǎo)致的相應(yīng)癥狀，分為功能性pNEN和無功能性pNEN[2]。功能性pNEN會(huì)因?yàn)榉置谶^量的激素產(chǎn)生相關(guān)臨床癥狀，多數(shù)可以較早被發(fā)現(xiàn)，其中胰島素瘤主要為散發(fā)，可發(fā)生于胰腺的各個(gè)部位，具有典型的whipple三聯(lián)征表現(xiàn)：低血糖、昏迷及精神癥狀；胃泌素瘤好發(fā)于胰腺和十二指腸，具有腹痛、腹瀉、反酸等癥狀；胰高血糖素瘤常見于胰腺，具有皮膚游走性、壞死溶解性紅斑、糖尿病、貧血、消瘦等癥狀；血管活性腸肽瘤常發(fā)于胰腺，會(huì)有嚴(yán)重水瀉、低鉀血癥等癥狀，多為惡性；促腎上腺皮質(zhì)激素瘤常見于胰腺，主要癥狀有向心性肥胖、滿月臉、水牛背、皮膚紫紋、血糖異常、電解質(zhì)紊亂等；生長抑素瘤常見于胰腺、十二指腸、乏特氏壺腹、小腸，表現(xiàn)為糖尿病、膽石癥、脂肪瀉等；其中胰島素瘤、胃泌素瘤屬于常見類型，促腎上腺皮質(zhì)激素瘤、胰高血糖素瘤、生長抑制瘤等屬于罕見類型。無功能性pNEN常見于胰腺，臨床上無典型的特異癥狀，患者常因腫瘤壓迫或者侵犯胰腺周圍的器官而出現(xiàn)乏力、消瘦、腹脹、腹痛、食欲減退、黃疸、消化道梗阻或出血等癥狀，因其起病比較隱匿，發(fā)現(xiàn)時(shí)多數(shù)屬于腫瘤晚期。

從組織病理學(xué)角度，pNEN可以分為高分化和低分化神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、混合性神經(jīng)內(nèi)分泌 - 非神經(jīng)內(nèi)分泌瘤；根據(jù)腫瘤遺傳學(xué)特點(diǎn)與患者的家族史，可將pNEN分為散發(fā)性腫瘤和遺傳相關(guān)性腫瘤[3]。

1.2 分期與分級pNEN的分期常用標(biāo)準(zhǔn)為歐洲神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤學(xué)會(huì)（ENETS）標(biāo)準(zhǔn)、美國癌癥聯(lián)合委員會(huì)（AJCC）/國際抗癌聯(lián)盟（UICC）標(biāo)準(zhǔn)，歐洲學(xué)者通常采用ENETS標(biāo)準(zhǔn)，北美學(xué)者采用AJCC/UICC標(biāo)準(zhǔn)。ENETS標(biāo)準(zhǔn)中T代表原發(fā)腫瘤，分為T1～T4；N代表區(qū)域淋巴結(jié)，分為N0、N1；M代表遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，分為M0、M1。而AJCC/UICC標(biāo)準(zhǔn)中將T2、N0、M0、T3、N0、M0歸為Ⅱ期，將T4、N0、M0、N1、M0歸為Ⅲ期。通用的分級標(biāo)準(zhǔn)為WHO在2019年發(fā)布的胰腺腫瘤分類和分級標(biāo)準(zhǔn)[4]，根據(jù)核分裂象數(shù)和Ki-67增殖指數(shù)，將pNEN分為神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（neuroendocrine tumour, NET)-G1、NET-G2、NET-G3、非小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌（neuroendocrine carcinoma, NEC）四級。NET-G1：分化高，分級低，核分裂象數(shù)＜2個(gè)/2 mm2且Ki-67指數(shù)＜3%；NET-G2：分化高，分級中，核分裂象數(shù)2～20個(gè)/2 mm2，Ki-67指數(shù)在3%～20%之間；NET-G3：分化高，分級高，核分裂象數(shù)＞20個(gè)/2 mm2，Ki-67指數(shù)＞20%；NEC：分化低，分級高，核分裂象數(shù)＞20個(gè)/2 mm2和Ki-67指數(shù)＞20%?；旌闲蜕窠?jīng)內(nèi)分泌 - 非神經(jīng)內(nèi)分泌瘤因其多樣性、復(fù)雜性，在分級、核分裂象數(shù)和Ki-67指數(shù)等方面多存在不確定性。

2 臨床診斷

2.1 實(shí)驗(yàn)室檢查功能性pNEN常表現(xiàn)為激素相關(guān)性癥狀，可以通過檢測患者體內(nèi)激素水平，并參考《中國胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診療指南（2020）》[5]中的判定標(biāo)準(zhǔn)對患者進(jìn)行診斷。常見的胰島素瘤疑診患者，建議進(jìn)行72 h饑餓試驗(yàn)，如果血糖水平≤ 3.0 mmol/L（或≤ 550 mg/L），結(jié)合胰島素水平＞3.0 mU/L、C肽濃度≥ 0.6 μg/L、胰島素原水平≥ 5 pmol/L，則可以確診。胃泌素瘤疑診患者，除胃泌素外，還需要聯(lián)合檢測胃酸，如果空腹胃泌素?cái)?shù)值升高，并超過正常值上限的10倍，且胃液pH值≤ 2，則可以確診；如果患者合并患有難治的消化性潰瘍，就可以診斷為卓 - 艾綜合征，如果pH值＞2，空腹胃泌素升高小于10倍，基礎(chǔ)胃酸排量大于15 mmol/h且促胰液素試驗(yàn)陽性，也可以確診。需要注意的是，應(yīng)該在患者停服質(zhì)子泵抑制劑（PP Ⅱ）1周后再進(jìn)行該項(xiàng)檢測。對疑似胰高血糖素瘤患者檢測胰高血糖素，對疑似促腎上腺皮質(zhì)激素瘤的患者應(yīng)檢測血漿中的促腎上腺皮質(zhì)激素的濃度，收集24 h的尿液，測定尿游離皮質(zhì)醇，還需要監(jiān)測血漿皮質(zhì)醇日夜分泌節(jié)律，并進(jìn)行地塞米松的抑制試驗(yàn)。

在診斷無功能性pNEN時(shí)，最常被檢測的腫瘤標(biāo)志物為嗜鉻顆粒蛋白A（CgA），其在50%～70%的pNEN患者血清中含量升高[6]。CgA在早期無功能性pNEN中的診斷敏感性小于50%，在轉(zhuǎn)移性無功能性pNEN中的敏感性可上升至60%～100%，因此CgA不僅可以用于協(xié)助診斷，也可以用于評估部分患者的療效與預(yù)后；神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）水平在部分高級別神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者中顯著升高，與CgA聯(lián)合檢測可以顯著提高準(zhǔn)確率[7]。突觸素（Syn）、胰多肽（PP）、胰抑制素（pancreastatin）等也在無功能性pNEN的診斷中發(fā)揮重要作用。

2.2 影像學(xué)檢查CT與MRI對于直徑大于2 cm的腫瘤檢出率比較高，診斷敏感性可達(dá)到80%[8]。研究發(fā)現(xiàn)CT對pNEN的篩查特異性為83%～100%，可以作為疑似pNEN患者的首選診斷方法[9]。如果pNEN病灶的直徑較小，或者pNEN伴微小肝轉(zhuǎn)移灶，使用MRI診斷pNEN具有較高的檢出率；在顯示復(fù)雜解剖結(jié)構(gòu)方面正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像（PET-CT）更清晰明確，對于診斷進(jìn)展期pNEN具有較高的靈敏度；超聲內(nèi)鏡（EUS）可以在近距離下觀察到病灶，可以檢測出病灶直徑在0.2 cm以下的腫瘤，而且在EUS引導(dǎo)下穿刺可以明確組織學(xué)診斷，進(jìn)一步獲得腫瘤病理分級[10]。

生長抑素受體顯像（SRI）和18F- 氟代脫氧葡萄糖（18F-FDG）PET/CT是pNEN分子診斷的兩種常用方法。SRI是pNEN的特異顯像方法，主要是利用68Ga標(biāo)記新一代生長抑素類似物的PET-CT。對于G1和G2級pNEN，SRI對其原發(fā)和轉(zhuǎn)移灶的診斷準(zhǔn)確度和特異度均可達(dá)85%以上，68Ga生長抑素PET-CT可提高pNEN診斷的靈敏度。有研究顯示，68Ga-10-四乙酸 -1- 萘丙氨酸3- 奧曲肽（DOTANOC）PET/CT顯像發(fā)現(xiàn)31.3%的pNEN患者存在更多額外轉(zhuǎn)移灶，68Ga- 成纖維細(xì)胞激活蛋白抑制劑（FAPI）PET/CT臨床個(gè)案提示在胰腺癌原發(fā)灶、肝轉(zhuǎn)移灶與正常肝組織的最大標(biāo)準(zhǔn)化攝取值（SUVmax）顯著升高[11]。對于NET-G3與NEC級別的pNEN，通常聯(lián)合應(yīng)用SRI PET-CT雙核素顯像與18F-FDG PET/CT，通過兩者之間互相補(bǔ)充來全面評估pNEN的惡性程度并準(zhǔn)確分期。

2.3 病理學(xué)檢查病理學(xué)檢查是診斷pNEN最有價(jià)值的標(biāo)準(zhǔn)，建議對所有pNEN病理標(biāo)本進(jìn)行蘇木精-伊紅（HE）染色及其他免疫組化染色，并按照腫瘤組織的分化程度和腫瘤細(xì)胞增殖活性進(jìn)行分類與分級。判斷細(xì)胞增殖活性可以采用核分裂象數(shù)和Ki-67增殖指數(shù)兩個(gè)指標(biāo)，如果兩個(gè)結(jié)果不一致，則推薦采用較高分級者。有文獻(xiàn)報(bào)道，胰島素瘤相關(guān)蛋白1（INSM1）在pNEN的診斷中具有較高的特異性和靈敏性，其在88%的pNEN中表達(dá)，因此其也可以作為診斷pNEN的指標(biāo)[12]。研究顯示，對于轉(zhuǎn)移性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，如果原發(fā)灶不明，想要鑒別其是否為胰腺來源，則可以觀察配對盒基因8抗原（PAX8）檢測結(jié)果是否為陽性[13]。

3 治療策略

無論是功能性還是非功能性pNEN，首選的治療方法均為手術(shù)切除，所以一般對于早期的pNEN患者建議手術(shù)治療，而對于腫瘤局部或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者，則需要采用聯(lián)合外科手術(shù)、藥物治療、免疫治療、放射性核素治療等的綜合性、個(gè)體化治療策略，以抑制腫瘤增殖，提高生存質(zhì)量。

3.1 手術(shù)治療

3.1.1 局限期pNEN（單個(gè)原發(fā)病灶）的手術(shù)治療對于功能性pNEN患者，若無手術(shù)禁忌證，則推薦手術(shù)治療，以改善其臨床激素綜合征，并減少相關(guān)藥物的用量。對于無功能性pNEN患者，一般由其腫瘤大小與病理學(xué)分級決定手術(shù)策略，當(dāng)腫瘤最大徑＜2 cm，無異常癥狀，無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移證據(jù)、病理分級較低時(shí)，在與患者及其家屬的充分溝通后，可選擇保守觀察、密切隨訪?，F(xiàn)有相關(guān)研究表明，部分腫瘤體積較小的無功能性pNEN也存在一定的惡性風(fēng)險(xiǎn)，及時(shí)采取手術(shù)治療可以明顯改善患者的預(yù)后，因此，對于隨訪中發(fā)現(xiàn)腫瘤顯著增大、存在淋巴轉(zhuǎn)移或局部侵犯等證據(jù)的患者，應(yīng)積極選擇手術(shù)治療，當(dāng)腫瘤最大徑≥ 2 cm時(shí)，建議行標(biāo)準(zhǔn)化根治術(shù)[14]。 pNEN手術(shù)淋巴結(jié)清掃指征目前仍有爭議，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移通常會(huì)影響患者的預(yù)后，且有研究結(jié)果提示，在腫瘤最大徑＜2 cm的患者中，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的發(fā)生率為16.7%～27.3%[15]。因此，目前仍積極推薦進(jìn)行胰周或區(qū)域的淋巴結(jié)清掃，淋巴結(jié)清掃可為獲取更準(zhǔn)確的疾病分期、評估患者預(yù)后提供幫助。

3.1.2 局部進(jìn)展期pNEN的手術(shù)治療對于局部進(jìn)展期的功能性pNEN患者，結(jié)合患者的年齡、身體狀況、病理學(xué)分級、轉(zhuǎn)移灶數(shù)量等因素，如無法實(shí)現(xiàn)R0、R1切除，則推薦進(jìn)行減瘤手術(shù)。對處于局部進(jìn)展期G1、G2級無功能性pNEN患者來說，如果通過手術(shù)可以切除腫瘤及受累器官或組織，則考慮對受累器官和血管切除重建，有研究顯示該方式能夠顯著改善患者預(yù)后[16]。若存在腫瘤侵犯腹腔干、肝總動(dòng)脈或腸系膜上動(dòng)脈并且包繞超過180°，或者腫瘤侵犯腹主動(dòng)脈、手術(shù)無法進(jìn)行聯(lián)合血管切除等情況，則為不可切除性pNEN。除上述幾種情況以外，腫瘤造成腸系膜上靜脈和門靜脈栓塞，并且不可以血管切除重建，也為不可切除性腫瘤，建議采取減瘤手術(shù)，盡最大可能切除局部腫瘤，并將90%以上的轉(zhuǎn)移病灶切除，后續(xù)再進(jìn)行綜合性治療，以獲得更長的生存預(yù)期。

3.1.3 遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移期pNEN的手術(shù)治療對于功能性的pNEN患者，即使發(fā)生了遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，手術(shù)治療原則也與上述基本相同。對于M1a型的無功能性pNEN患者，如果轉(zhuǎn)移灶局限在肝臟一側(cè)、或轉(zhuǎn)移灶發(fā)生在肝臟兩側(cè)，且原發(fā)病灶可進(jìn)行根治性切除，應(yīng)力爭切除原發(fā)病灶，同時(shí)推薦對轉(zhuǎn)移灶進(jìn)行同期或擇期手術(shù)。對于轉(zhuǎn)移灶廣泛分布于肝臟的Ⅲ型肝轉(zhuǎn)移患者，則推薦實(shí)行肝動(dòng)脈栓塞、射頻消融、化療、靶向藥物治療等綜合治療方案，以緩解癥狀，延長患者的生存期。

特殊情況下，如果患者年齡≤ 55歲，腫瘤肝臟轉(zhuǎn)移病灶負(fù)荷≤ 50%（有激素癥狀者為≤ 75%），Ki-67增殖指數(shù)≤ 10%，原發(fā)灶與肝外轉(zhuǎn)移灶已全部切除，肝臟轉(zhuǎn)移瘤對治療反應(yīng)良好或維持穩(wěn)定不少于6個(gè)月的患者，則可以考慮進(jìn)行肝移植手術(shù)。雖然有研究顯示，經(jīng)過嚴(yán)格篩選并接受肝移植手術(shù)的患者5年生存率可達(dá)83%，但是多數(shù)患者仍會(huì)復(fù)發(fā)，且肝移植的手術(shù)指征、移植時(shí)機(jī)的把握要求較高，所以肝移植術(shù)不推薦作為常規(guī)的治療手段[17]。

3.2 非手術(shù)治療

3.2.1 生物治療生長抑素類似藥物（SSA）通過與生長抑素受體（SSTR）結(jié)合，可以緩解功能性pNEN引發(fā)的激素相關(guān)綜合征，同時(shí)還發(fā)揮抵抗腫瘤增殖的作用。患者通常對SSA的耐受程度較好，對于表達(dá)SSTR的pNEN患者分級處于G1、G2級（通常要求Ki-67增殖指數(shù)＜10%），如果無異常癥狀、腫瘤負(fù)荷比較低，進(jìn)展緩慢、SRI陽性，可以將SSA作為抗腫瘤增殖的一線治療方案[18]。但使用長效SSA可能出現(xiàn)惡心、腹脹、脂肪瀉等不良反應(yīng)，有部分患者會(huì)出現(xiàn)膽管炎，同時(shí)，作為控制功能性pNEN激素相關(guān)癥狀的治療方案，應(yīng)警惕SSA抑制胰高血糖素分泌，避免低血糖的發(fā)生。目前臨床應(yīng)用的SSA類藥物包括長效奧曲肽（Octreotide）、蘭瑞肽（Lanreotide）、帕瑞肽（Pasireotide），前兩個(gè)藥物均可通過與SSTR2/5受體結(jié)合發(fā)揮抑制腫瘤的作用，使晚期pNEN患者的無進(jìn)展生存期（PFS）得到顯著延長。作為新一代SSA，Pasireotide則能同時(shí)結(jié)合SSTR1/2/3/5，在對抗腫瘤細(xì)胞增殖方面具有更廣泛的作用。干擾素（IFN）通常作為二線治療方案，聯(lián)合用于SSA治療失敗或者SRI陰性患者，主要用于控制功能性pNEN引發(fā)的激素相關(guān)癥狀，其抗腫瘤增殖作用尚無確切研究結(jié)果。

3.2.2 靶向治療靶向藥物通過阻斷腫瘤細(xì)胞內(nèi)的特定信號通路抑制腫瘤細(xì)胞增殖或促進(jìn)細(xì)胞凋亡，發(fā)揮其抗腫瘤的作用。靶向藥具有較強(qiáng)的針對性和選擇性，對機(jī)體正常細(xì)胞的損傷較小。目前用于pNEN的靶向藥物主要有伊維莫司、舒尼替尼、索凡替尼等。伊維莫司是哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制劑，主要調(diào)控細(xì)胞代謝、生長、增殖及血管生成，適用于中、低級別的進(jìn)展期pNEN患者；小分子、多靶點(diǎn)的酪氨酸激酶抑制劑（rTKI）舒尼替尼可以抗腫瘤血管生成及抗腫瘤細(xì)胞生長，能延長患者的PFS，適用于分化較好的進(jìn)展期pNEN患者；索凡替尼同屬于rTKI，對于分化較好的進(jìn)展期pNEN適用，能延長患者的無病生存期（DFS）。

3.2.3 化學(xué)藥物治療化學(xué)藥物治療通過血液給藥至全身組織及器官，達(dá)到使腫瘤細(xì)胞凋亡的目的，對分化不良、腫瘤負(fù)荷較大、存在不可切除轉(zhuǎn)移病灶的pNEN患者優(yōu)先推薦該治療方式。常用的化療方案主要有：①以鏈脲酶素（STZ）為基礎(chǔ)的化療方案，作為最早應(yīng)用于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤化療的細(xì)胞毒藥物，STZ聯(lián)合氟尿嘧啶（或）阿奇霉素用于治療分化良好的pNEN，效果良好，但由于該方案具有毒性較大、給藥方法繁瑣等缺點(diǎn)，臨床應(yīng)用受到限制；②以替莫唑胺為基礎(chǔ)的化療方案，替莫唑胺單藥或聯(lián)合方案治療，推薦G1、G2級患者使用，有前瞻性研究結(jié)果顯示，采用CAPTEM方案（替莫唑胺+卡培他濱）治療pNEN患者，中位無進(jìn)展生存期(m PFS)約為8.9（3～24）個(gè)月，2年生存率為85.7%，患者預(yù)后良好，且對化療所致不良反應(yīng)可耐受[19]，故優(yōu)先推薦；③以鉑類為基礎(chǔ)的化療方案，包括順鉑或卡鉑聯(lián)合依托泊苷或伊立替康方案，主要用于分化差的pNEC患者化療。

3.2.4 放射性治療肽類受體的放射性核素治療（PPRT）借助腫瘤高表達(dá)的SSTR特征，將放射性核素標(biāo)記的SSA注射入體內(nèi)，腫瘤細(xì)胞將SSA內(nèi)吞并持續(xù)累積，腫瘤細(xì)胞雙鏈DNA被放射性核素釋放的射線破壞，引起細(xì)胞死亡。PRRT較多用于中、低級別且SRI檢查陽性的進(jìn)展期pNEN患者，研究結(jié)果表明，PRRT治療可以顯著延長患者PFS，其不良反應(yīng)為骨髓抑制和放射性腎損傷[20]。

3.2.5 免疫治療與化療和放射性治療相比，免疫治療不良反應(yīng)更小，患者的機(jī)體組織受損害程度也更小。目前，免疫治療在pNEN治療中的應(yīng)用仍處于探索階段，免疫單藥試驗(yàn)藥物主要為程序性死亡受體-1（PD-1）單抗，聯(lián)合方案藥物有PD-1/PD-L1單抗與CTLA-4抗體聯(lián)合。但是，目前免疫治療用于晚期pNEN的有效率較低，對pNEN免疫微環(huán)境進(jìn)行更深入的研究是未來值得探索的方向。

4 隨訪

所有的pNEN都具有惡性的可能，所以長期、規(guī)律的隨訪對患者非常重要，甚至可以終身隨訪。隨訪計(jì)劃應(yīng)根據(jù)患者類型、腫瘤特點(diǎn)、以往治療方案及隨訪目的等因素綜合考量制定。接受根治性手術(shù)治療的患者，術(shù)后應(yīng)6～12個(gè)月隨訪1次；未接受手術(shù)治療的低?；颊?，每3個(gè)月進(jìn)行1次隨訪，1年后若病情穩(wěn)定，則6個(gè)月隨訪1次，3年后若病情穩(wěn)定，則1年隨訪1次；對于進(jìn)行減瘤手術(shù)或姑息治療的患者，以及未接受手術(shù)的局部進(jìn)展期和轉(zhuǎn)移性腫瘤患者，每3～6個(gè)月隨訪1次。隨訪內(nèi)容主要包括血清標(biāo)志物檢查，超聲、CT、MRI等常規(guī)影像學(xué)檢查，以及SRI等特殊影像學(xué)檢查；根據(jù)腫瘤是否具有功能性，還應(yīng)該監(jiān)測相應(yīng)的生化指標(biāo)和激素水平。

5 小結(jié)與展望

隨著對神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤認(rèn)知度的提高與臨床診斷技術(shù)的發(fā)展，pNEN的診斷率越來越高，未來的治療應(yīng)采用組合策略，包括靶向與化療、靶向與免疫、免疫與化療、免疫與免疫等，構(gòu)建多學(xué)科協(xié)作診療體系，同時(shí)也需要通過提高公眾對該疾病的了解度，提升專科醫(yī)生的參與度，包括推動(dòng)各個(gè)制藥企業(yè)參與更多新型藥物的研發(fā)，使患者的治療與預(yù)后得到改善。