多發(fā)性骨髓瘤IgA-κ型轉(zhuǎn)變?yōu)镮gG-λ型1例并文獻復(fù)習(xí)

劉海珠,徐曉涵,邵淑麗△

(1.威海市立醫(yī)院中心實驗室，山東 威海 264200;2.濰坊醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)檢驗學(xué)院，山東 濰坊 261053)

多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是一種治愈不良的，具有生物異質(zhì)性的漿細胞疾病。MM特征是骨髓中單克隆漿細胞無限增長，從而產(chǎn)生過多沒有功能的完整免疫球蛋白(Ig)或Ig鏈[1]。這些Ig的積累、異常的單克隆漿細胞與骨髓中其他細胞的相互作用從而產(chǎn)生了一系列問題，包括高鈣血癥、感染、貧血、骨病損、腎衰竭等[2]。MM約占所有血液系統(tǒng)惡性腫瘤的10%，MM之前有一個惰性期，稱為意義不明的單克隆γ病(monoclonal gammopathy of undetermined significance，MGUS)，該病無終末器官損害或骨髓瘤特征。MGUS的病因目前尚不清楚，但這種疾病可以發(fā)展成有癥狀的MM，每年發(fā)展為MM的風(fēng)險約為1%，危險因素為單克隆蛋白水平高、骨髓漿細胞百分比高、存在IgA單克隆蛋白、游離輕鏈比率異常等。從20世紀(jì)60年代初到21世紀(jì)初，美國、法國等國家化療加用類固醇(潑尼松或地塞米松)成為治療MM的基礎(chǔ)方案。梅爾法蘭也被用于不適合移植的患者調(diào)理化療和治療。近年來，隨著沙利度胺、來那度胺和硼替佐米等新的靶向療法的發(fā)展，MM的治療取得了進展，這些新藥物顯著改變了治療策略。本例患者行PCD方案(硼替佐米[3]+環(huán)磷酰胺+地塞米松)或VTD方案(硼替佐米+地塞米松+沙利度胺)方案治療MM的過程中發(fā)生一過性輕鏈轉(zhuǎn)化，由IgA-κ型轉(zhuǎn)變成IgG-λ型，現(xiàn)將本病例報道如下。

1 臨床資料

1.1病例介紹 患者，男，69歲，有胃潰瘍、“高血壓”病史10年余，“腦梗死”10年余，因“無明顯原因胸背部疼痛”入院檢查。腰胸椎MIR檢查顯示：腰椎退變，胸6/8/10錐體壓縮性骨折。入院行“胸6/8/10錐體壓縮性骨折成形術(shù)”后出現(xiàn)嘔血、黑便、失血性休克，經(jīng)升壓、擴容止血等治療后病情逐漸改善。查體呈貧血貌，眼瞼結(jié)膜蒼白，心肺未見異常。

1.2實驗室檢查 常規(guī)檢查：輕鏈轉(zhuǎn)變前，中性粒細胞百分比59.8%，轉(zhuǎn)變后明顯升高(79.0%)，略高于參考值。輕鏈轉(zhuǎn)變前后，淋巴細胞絕對值均低于參考值。輕鏈轉(zhuǎn)變前后，紅細胞沉降率、球蛋白均明顯高于參考值；輕鏈轉(zhuǎn)變后，總蛋白明顯升高，高于參考值；輕鏈轉(zhuǎn)變后，清蛋白有所下降，略低于參考值。血清體液免疫檢查：輕鏈轉(zhuǎn)變前后，IgA、β2-微球蛋白、血清KAP輕鏈均高于參考值，IgG、IgM、γ-球蛋白均低于參考值。見表1、2。

表1 常規(guī)檢查結(jié)果

表2 血清體液免疫檢查結(jié)果

骨髓細胞學(xué)檢查：骨髓瘤細胞35.50%。流式細胞術(shù)：異帶細胞群約占有核細胞的32.46%，表達cKappa，部分表達CD138，弱表達CD27，不表達CD19、CD45、CD117、CD56、CD200、CD20、CD81、cLambda，符合漿細胞腫瘤表型。

FISH檢測:CDND1/IGH隔合基因陰性，1號染色體相關(guān)CKS1B基因擴增陽性； IGH基因重排陰性，部分細胞可見3～4個IGH基因信號；IGH/FGFR3融合基因陰性；IGH/MAF融合基因陰性；IGH / MAFB融合基因陰性，部分細胞可見3個MAFB和3～4個GH基因信號，TP53基因缺失陰性，部分細胞可見4個P53和CEP17基因信號；RB-1基因未見異常。

頭部CT：符合雙側(cè)基底節(jié)區(qū)腔隙灶、腦部白質(zhì)疏松CT體現(xiàn)。頭MRI+MRA：腦內(nèi)多發(fā)腔隙灶表現(xiàn)；符合老年腦、腦白質(zhì)疏松MRI表現(xiàn)；符合腦動脈硬化MRI表現(xiàn)。

1.3診療經(jīng)過 綜合以上檢查結(jié)果，患者確診為IgA-κ型MM。行“PCD方案”化療1.25周期，2019年1月于天津血液病研究所繼續(xù)治療，方案為“VTD”化療0.75周期，一般狀況良好。2019年2月入本院行第3周期治療，方案為“VTD”。 3月11日出院，出院后患者繼續(xù)服用阿昔洛韋、來那度胺、司匹林、雷貝拉唑、骨化三醇、碳酸鈣等藥物，無明顯不適。3月15日返院行第4周期第3次萬珂化療，3月18日行第4周期第4次萬珂化療，3月28日行第5周期第1次萬珂化療,4月10日行第5周期第2次萬珂化療，4月17日行第5周期第3次萬珂化療，4月20日行第5周期第4次萬珂化療，當(dāng)天出院。6月12日入院后予以唑來膦酸抑制骨質(zhì)破壞，當(dāng)天出院。定期復(fù)查血清免疫固定電泳，結(jié)果顯示：2019年8月23日至11月30日患者結(jié)果持續(xù)無異常；2019年12月13日至2020年7月13日免疫固定電泳顯示為IgG-λ型；之后至今免疫固定電泳結(jié)果持續(xù)無異常。

2 討 論

MM的顯著特征是異常漿細胞的克隆性增生導(dǎo)致全身性骨髓受累[4]，好發(fā)于中老年人[5]，特點是血清中出現(xiàn)克隆性蛋白、骨骼溶骨性破壞、病理性骨折、骨痛、高鈣血癥、貧血等[1-2]。根據(jù)MM分泌的Ig類型不同可分為以下類型：IgA、IgG、IgM、IgD、IgE、輕鏈型。輕鏈型又分為κ、λ型。IgG最常見，其次為IgA。目前MM的病因尚不完全清楚，最常見的是Ig重鏈區(qū)(14號染色體長臂上)，骨髓內(nèi)的腫瘤細胞由一群非惡性間質(zhì)細胞支持，這些間質(zhì)細胞產(chǎn)生細胞因子，如白細胞介素-6(IL-6)可促進骨髓瘤細胞生長并防止細胞凋亡。在漿細胞病中，MM早期臨床癥狀不一，沒有特異性，誤診率比較高[6]。本例患者為老年男性，腰部疼痛、胸腰椎壓縮性骨折、貧血等均提示可能存在漿細胞疾病。通過骨髓穿刺細胞學(xué)及流式細胞學(xué)、血清蛋白電泳與免疫固定電泳等檢查，診斷明確。遂進行PCD或VTD方案的化療，經(jīng)過5個療程，化療結(jié)果不滿意，骨髓活檢顯示骨髓瘤細胞比例仍舊較高。在化療的過程中復(fù)查免疫固定電泳為IgA-κ型，經(jīng)過5個療程的化療后結(jié)果無異常持續(xù)3個月，隨后出現(xiàn)低比例的IgG-λ型單克隆蛋白，持續(xù)約7個月。

2014年，國際骨髓瘤工作組(IMWG)修訂了MM的診斷標(biāo)準(zhǔn)，允許使用特定的生物標(biāo)記物和現(xiàn)代成像工具來診斷MM，并闡明其他幾個診斷要求：MM的診斷需要在骨髓檢查中有超過10%的克隆漿細胞，或活檢證實的漿細胞瘤，或一個或多個惡性腫瘤的生物標(biāo)記物。本例患者行骨髓細胞學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)骨髓瘤細胞35.5%，表達漿細胞腫瘤表型基因。目前，MM的發(fā)病機制并不完全清楚，可能與基因的不穩(wěn)定性[4，7]、早期遺傳學(xué)的改變、細胞因子(IL-6[8]、TNF-α)與骨髓微環(huán)境(黏附分子與細胞外基質(zhì))的作用相關(guān)[9]。近年來，陸續(xù)發(fā)現(xiàn)MM經(jīng)常出現(xiàn)雙克隆的骨髓瘤細胞，病例多表現(xiàn)為初診時免疫固定電泳發(fā)現(xiàn)兩種M蛋白[10-13]。本例患者與此略有不同，初診時為典型高比例的IgA-κ型M蛋白，總IgG的含量極低，這并不能完全排除發(fā)病初期該患者是雙克隆性MM。這可能與IgA-κ型異?？寺〉墓撬枇黾毎罅吭鲋常种屏似渌鸌g的分泌有關(guān)[14]，治療后IgA-κ型的骨髓瘤細胞被清除，IgG-Lambad型亞克隆才顯現(xiàn)，出現(xiàn)一過性的IgG-λ型轉(zhuǎn)變。經(jīng)過規(guī)律化療后IgG-λ型也消失。有報道指出50歲以上老年人存在3%的MGUS[15]；本例患者也可能存在IgG-λ型MGUS與IgA-κ型M蛋白共存的情況，后者經(jīng)化療被抑制后前者顯現(xiàn)出來。究竟一過性克隆型變化的原因是什么，尚有待于進一步探討，還需要更多的病例資料來評估。