膽管癌新輔助治療研究進(jìn)展

陳瑞秋，張志磊，彭利

（河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院 肝膽外科，河北 石家莊 050011）

膽管癌（cholangiocellular carcinoma，CCA）是一種來源于膽管上皮細(xì)胞的惡性腫瘤。根據(jù)腫瘤發(fā)生部位，可分為肝內(nèi)膽管癌（intrahepatic cholangi-ocellular carcinoma，iCCA）和肝外膽管癌（extrahepatic cholangiocarcinoma，eCCA），eCCA又可分為肝門部周圍膽管癌（perihilar cholangiocarcinoma，pCCA）和遠(yuǎn)端膽管癌（distal cholangiocarcinoma，dCCA）。由于CCA發(fā)病部位的不同以及生物學(xué)特性的差異，其發(fā)病機(jī)制、浸潤方式、治療方案及預(yù)后也有所差 別[1-3]。目前治療CCA的最優(yōu)手段為根治性手術(shù)切除或肝移植（liver transplantation，LT）[4]。然而，由于其惡性程度較高，僅約三分之一的患者初診時(shí)具備手術(shù)切除指征，并且R0切除后5年生存率（overall survival，OS）僅為10%～40%[5-7]。近年來，新輔助治療對CCA患者遠(yuǎn)期預(yù)后生存的顯著成效使其成為臨床關(guān)注的熱點(diǎn)，其中包括術(shù)前放化療、免疫治療、靶向治療、局部治療等多種治療手段。

1 新輔助化療

CCA新輔助化療方案較多，包括吉西他濱、鉑類以及氟尿嘧啶類。由于目前臨床應(yīng)用還缺乏多中心、大樣本量、前瞻性基線數(shù)據(jù)，CCA新輔助標(biāo)準(zhǔn)化療方案尚未達(dá)成共識。目前以吉西他濱為主的聯(lián)合用藥是膽管癌新輔助治療的最優(yōu)選擇，也是臨床上常用的一線化療方案[8-11]。有研究對幾項(xiàng)回顧性臨床研究進(jìn)行整合分析發(fā)現(xiàn)，通過采用不同化療方案[吉西他濱（基礎(chǔ)）化療和5-FU（基礎(chǔ)）化療]，其中約五分之二的局部晚期CCA患者達(dá)到了具備手術(shù)指征的條件，約22%的局部晚期患者實(shí)現(xiàn)了R0 切除[11]。另外，一項(xiàng)膽道癌（biliary tract cancer，BTC）ABC-02 Ⅲ期臨床試驗(yàn)表明接受吉西他濱聯(lián)合順鉑新輔助治療方案患者的中位總生存期（11.7個(gè)月vs8.1個(gè)月）和有效率（26.1%vs15.5%）明顯優(yōu)于接受單純吉西他濱方案的患者[12-13]；認(rèn)為吉西他濱聯(lián)合順鉑二聯(lián)方案是晚期CCA的一線化療方案。但在隨后進(jìn)行的一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)[14]中，采用三聯(lián)方案的患者（吉西他濱/順鉑/白蛋白結(jié)合型紫杉醇）中位OS為19.2 個(gè)月（ABC-02：11.7 個(gè)月），中位無進(jìn)展生存期（progression free survival，PFS）為11.8個(gè)月（ABC-02：8.0個(gè)月），其中60例局部晚期患者中12例實(shí)現(xiàn)了可切除，2例實(shí)現(xiàn)了病理完全緩解。這提示晚期BTC的新輔助化療中以基于吉西他濱/順鉑/白蛋白結(jié)合型紫杉醇的三聯(lián)化療方案的效果最為顯著[14]。隨著下一代測序（next-generation sequencing，NGS）引導(dǎo)的分子靶向治療的發(fā)展和推廣，氟尿嘧啶、亞葉酸、伊立替康加奧沙利鉑（FOLFIRINOX）聯(lián)合貝伐單抗作為BTC新輔助治療應(yīng)用前景較為看好[13]。

遺憾的是，無論是單藥、多藥聯(lián)合治療還是化療聯(lián)合靶向治療，其安全性的深入研究均較為欠缺。其次，回顧性研究存在研究質(zhì)量不高、納入的樣本量不足、臨床分期存在偏差和隨機(jī)性誤差等問題，導(dǎo)致研究的新輔助化療對CCA的遠(yuǎn)期生存效果評估偏倚較大。此外，以吉西他濱為基礎(chǔ)的新輔助化療方案似乎在一定程度上具有明顯的抗腫瘤活性，提高了R0切除率和術(shù)后生存率，但其整體腫瘤學(xué)獲益還需要更多的患者和更長的隨訪時(shí)間來驗(yàn)證。

2 免疫治療

過去幾年里，免疫治療徹底改變了癌癥患者的治療模式和管理，其可接受的藥物反應(yīng)和顯著的治療效果為癌癥患者新輔助治療提供了新的方向，但其在膽管癌方面仍然沒有顯著進(jìn)展。相關(guān)研究表明部分膽管癌發(fā)生發(fā)展是由于腫瘤DNA錯(cuò)配修復(fù)（mismatch repair，MMR）缺陷或微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（microsatellite instability，MSI）的存在與免疫檢查點(diǎn)阻斷反應(yīng)的高發(fā)生率和持久性相關(guān)導(dǎo)致[15-16]。因此，針對該機(jī)制研發(fā)了抗PD-1抗體藥物“帕博利珠單抗（pembrolizumab）”。關(guān)于pembrolizumab在膽管癌方面療效的評估，多項(xiàng)臨床試驗(yàn)進(jìn)行了相應(yīng)的檢驗(yàn)。一項(xiàng)臨床試驗(yàn)納入的膽管癌患者中，pembrolizumab對其總有效率區(qū)間為37%～53%，21%的患者實(shí)現(xiàn)了完全緩解（complete remission，CR），2年總生存率（OS）達(dá)到了64%[15]。隨后一項(xiàng)小樣本KEYNOTE-028臨床試驗(yàn)報(bào)道了抗PD-1抗體pembrolizumab的安全性和有效性。其中41.6%CCA患者通過免疫組化后PD-L1表達(dá)的腫瘤細(xì)胞數(shù)目≥1%，約15% CCA患者處于PR，并且PR持續(xù)時(shí)間較長；17% CCA患者處于SD；3級藥物毒性反應(yīng)約16.7%，未有患者出現(xiàn)4級毒性反應(yīng)和肝毒性[16]。由此可見，pembrolizumab對于腫瘤DNA錯(cuò)配修復(fù)（MMR）缺陷或存在微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI）的CCA患者來說具有較高的受益，對序貫手術(shù)治療的效果收益具有推動意義。

單藥免疫治療對CCA的治療效果畢竟是有限的，Kim團(tuán)隊(duì)的一項(xiàng)多中心Ⅱ期臨床試驗(yàn)進(jìn)行了單藥納武利尤單抗（nivolumab）對膽管癌的療效分析，納入的29例患者中，17%的患者達(dá)到部分緩解（partial remission，PR），38%的患者達(dá)到疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）。疾病控制率（disease control rate，DCR）達(dá)到55%左右，中位無進(jìn)展生存期（progression free survival，PFS）為3.5 個(gè)月（95%CI2.1～7.6 個(gè)月），6 個(gè)月的總生存率為76.3%，但未達(dá)到中位總生存時(shí)間（OS），整體預(yù)后效果一般[17]。因此，研究多種檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合治療或檢查點(diǎn)抑制劑與其他治療手段聯(lián)合治療的療效分析是未來新輔助免疫治療的研究方向。一項(xiàng)單中心臨床試驗(yàn)將“侖伐替尼（lenvatinib）”分別與“納武利尤單抗（nivolumab）”、“帕博利珠單抗（pembrolizumab）”進(jìn)行聯(lián)合治療，結(jié)果得出了可觀的有效性和可接受的毒性反應(yīng)，臨床受益率（ORR+SD≥5 個(gè)月）可高達(dá)65%左右，患者客觀緩解率（ORR）可維持為21.4%；79%的患者能達(dá)到病變穩(wěn)定（SD）；疾病控制率（DCR）可達(dá)到93%。14例CCA患者中11例患者（78.5%）可達(dá)到了縮瘤的效果，80%的患者（10例患者中的8例）在選擇pembrolizumab聯(lián)合方案后達(dá)到了縮瘤效果；約75%的患者（4例患者中的3例）在接受nivolumab聯(lián)合方案后腫瘤縮小[15]。免疫聯(lián)合治療在一定程度上對部分膽管癌患者具有更加顯著的預(yù)后療效和良好的抗腫瘤特征，也是未來免疫治療的發(fā)展趨勢。除了檢查點(diǎn)抑制劑外，其他類型的免疫療法，如肽和樹突狀細(xì)胞疫苗以及過繼細(xì)胞療法也已成雛形，并正在積極評估膽管癌，其預(yù)后療效仍需要進(jìn)一步考證。

3 靶向治療

隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代的到來，腫瘤靶向治療作為一種新興的新輔助治療策略逐漸被發(fā)現(xiàn)和探究。相關(guān)研究表明纖維母細(xì)胞生長因子受體（FGFR）、異檸檬酸脫氫酶（isocitrate dehydrogenase，IDH1、2）、表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）以及人類表皮生長因子受體2（human epidermalgrowth factor receptor-2，HER-2）的基因突變在某種程度上與膽管癌的發(fā)生發(fā)展有著密切聯(lián)系[18]。關(guān)于IDH和FGFR抑制劑的研究現(xiàn)已達(dá)到Ⅲ期臨床研究，并且在晚期和難治性膽道癌患者的預(yù)后生存方面（OS和PFS）取得了一定成果[19]。關(guān)于EGFR抑制劑的研究，目前相關(guān)臨床試驗(yàn)表明其預(yù)后療效和臨床效益與理想效果相矛盾[20]。近幾年，包括CCA在內(nèi)的實(shí)體瘤早期臨床試驗(yàn)正在研究幾種選擇性和非選擇性纖維母細(xì)胞生長因子受體（fibroblast growth factor receptor，F(xiàn)GFR）小分子抑制劑。FGFR抑制劑藥物如NVP-BGJ398（FGFR抑制劑）、厄達(dá)替尼（erdafitinib）、培米替尼（pemigatinib）和德拉贊替尼（derazantinib）已在小型臨床試驗(yàn)中進(jìn)行開發(fā)使用，結(jié)果較為樂觀，副作用可控[21-23]。其中膽管癌分子靶向治療研究進(jìn)展中纖維母細(xì)胞生長因子受體（FGFR）抑制劑相關(guān)藥物效果顯著。一項(xiàng)多中心Ⅱ期試驗(yàn)研究對pemigatinib（FGFR抑制劑）進(jìn)行了療效評估[24]。成纖維細(xì)胞生長因子受體（FGFR2）基因組融合或重排的患者服用pemigatinib后獲得客觀緩解?？陀^緩解率（ORR）達(dá)到35.5%，中位無進(jìn)展生存期約為6.9 個(gè)月。近期一項(xiàng)Ⅲ期隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)中，將納入的187 例患者隨機(jī)分為艾伏尼布組（ivosidenib）、IDH1抑制劑組和安慰劑組，研究結(jié)果顯示ivosidenib 組的中位OS（10.3個(gè)月，95%CI7.8～12.4個(gè)月）明顯優(yōu)于安慰劑組（7.5個(gè)月，95%CI4.8～11.1個(gè)月）；并且與安慰劑組相比，ivosidenib組治療后毒性反應(yīng)事件未有明顯上升，藥物耐受性良好[25]。遺憾的是，由于對膽管癌的分子病理機(jī)制認(rèn)識不夠深入，缺乏相關(guān)高質(zhì)量前瞻性研究，靶向治療也尚未成熟，所以目前針對可切除的進(jìn)展期和局部晚期CCA患者的靶向治療多為一線化療失敗后的二線新輔助治療，但隨著靶向治療臨床研究的進(jìn)步，相信會出現(xiàn)更多更有效的靶向藥物作為新輔助治療在CCA方面的研究應(yīng)用。

4 局部治療

新輔助治療中的局部治療主要用于局部晚期或潛在可切除的肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌（iCCA），可細(xì)分為單一局部治療和聯(lián)合治療。單一局部治療序貫手術(shù)治療在一定程度上對肝內(nèi)膽管癌具有抗腫瘤作用，但往往效果欠佳。肝動脈化療栓塞術(shù)（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）可能是更有效的局部控制和降期治療方法，尤其是在肝內(nèi)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移以及潛在可切除的肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌的情況下，其應(yīng)用會越來越廣泛[26]。在iCCA新輔助治療療效評估中，與僅行支持治療組總生存期（約3個(gè)月）相比，行TACE治療的患者總生存期（約12個(gè)月）顯著延長[27]。

相比單一局部治療，聯(lián)合治療能更有效地提高患者R0切除率，降低術(shù)后復(fù)發(fā)率，延長生存時(shí)間[28-29]。據(jù)調(diào)查，化療聯(lián)合局部治療在CCA新輔助治療中療效評估的研究較為廣泛，尤其新輔助放化療在聯(lián)合治療中占據(jù)重要地位[8]。目前認(rèn)為最早關(guān)于eCCA新輔助放化療的報(bào)道是一項(xiàng)納入9 例eCCA患者的回顧性研究，其中4 例dCCA和5 例pCCA均接受了術(shù)前放化療，R0 切除率達(dá)到100%；遺憾的是，4 例dCCA術(shù)后很快復(fù)發(fā)，整體預(yù)后療效未達(dá)到預(yù)期效果。但該研究更好地證實(shí)了新輔助治療良好的抗腫瘤療效。在近幾年的回顧性分析中，Jung等[31]和Kobayashi等[32]分別納入57例和106例T3期及T3期以上、血管侵犯或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的eCCA患者，部分患者給予吉西他濱聯(lián)合常規(guī)放療治療方案，并將其與單純手術(shù)患者進(jìn)行對比分析。結(jié)果表明，新輔助放化療不僅有效降低了術(shù)前分級，而且顯著延長了DFS和OS。另外，相較于肝外膽管癌，肝內(nèi)膽管癌新輔助放化療的治療效果及預(yù)后評估具有更高的探討價(jià)值[8，33]。選擇性內(nèi)放射治療（selective internal radiotherapy，SIRT）是一種具有發(fā)展前景的治療iCCA的方案。相關(guān)臨床試驗(yàn)評估了SIRT聯(lián)合化療對晚期iCCA患者的療效[34]，1年生存率約為75%，2年生存率為45%左右，有效率為高達(dá)93%，中位無進(jìn)展生存期約為14個(gè)月，約22%的患者通過此方案達(dá)到了具備手術(shù)條件，R0 手術(shù)切除的患者占據(jù)總樣本的五分之一。SIRT聯(lián)合化療作為晚期iCCA一線治療方案的顯著有效性進(jìn)一步體現(xiàn)出此方案新輔助聯(lián)合治療對于iCCA的重要地位，與TACE方案相比，SIRT聯(lián)合化療對一定數(shù)量的患者更可能從中獲益，控制腫瘤局部進(jìn)展，達(dá)到無進(jìn)展生存期的延長，從而獲得更長的生存時(shí)間[34-35]，但目前相關(guān)試驗(yàn)和臨床應(yīng)用較少，樣本量有限，其有效性有待證實(shí)。另一方面，膽管癌的臨床病理特征與新輔助化療聯(lián)合局部放療的治療效果存在著一定的相關(guān)性。進(jìn)展期或局部晚期膽管癌是目前新輔助化療聯(lián)合局部放療的主要研究對象[36-38]?？傊?，現(xiàn)有文獻(xiàn)大多支持對不能切除的i-CCA患者使用局部區(qū)域治療，其在一定程度上起到抗腫瘤活性作用，對后續(xù)的治療和預(yù)后起到了積極作用，但目前局部治療前瞻性隨機(jī)對照研究較少，其臨床適用性尚不清楚，進(jìn)而新輔助放化療在局部晚期CCA中的臨床應(yīng)用價(jià)值仍需進(jìn)一步考證。

5 新輔助治療聯(lián)合肝移植

關(guān)于新輔助治療聯(lián)合肝移植的方案，目前肝門部膽管癌的研究頗多。早期由于單純肝移植（liver transplant，LT）治療pCCA存活率低，其被認(rèn)為是LT的禁忌證；如今，研究證明術(shù)前放化療聯(lián)合LT對淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性肝門部膽管癌患者的預(yù)后生存有明顯的改善[39-41]。有研究表明，LT聯(lián)合新輔助化療對肝門部膽管癌的適用性達(dá)到61%（8/13），1年生存率和5年生存率分別高達(dá)87%和62%，5年內(nèi)無病生存率約29%，但該研究尚未表明術(shù)前放療聯(lián)合化療對患者后續(xù)并發(fā)癥耐受影響[42]。另一項(xiàng)研究采用立體定向 全身放射治療（stereotactic body radiotherapy，SBRT）和化療作為新輔助治療聯(lián)合肝移植對淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性的肝門部膽管癌患者顯示了可接受的耐受性，并且移植后1 年生存率達(dá)到80%以上[43]。近幾年研究發(fā)現(xiàn)，治療后患者1 年存活率約為60%～70%[44-45]。該療法未來的總體療效需進(jìn)一步的研究來確定。

另一方面，據(jù)研究調(diào)查，肝門部膽管癌新輔助治療聯(lián)合肝移植相比切除術(shù)來說對患者遠(yuǎn)期預(yù)后生存的改善更有成效[39，46-47]。一項(xiàng)回顧性研究對比接受新輔助治療聯(lián)合肝移植方案與根治性切除方案pCCA患者的總生存期（OS）。結(jié)果表明移植患者中位總生存期[32.5（95%CI13.5～51.5）個(gè)月vs27.4（95%CI6.0～48.8）個(gè)月]和1年（82%vs72%）、3年（46%vs45%）和5年（41%vs27%）生存率明顯優(yōu)于切除患者[46]。對于選定的局限性、淋巴結(jié)陰性的肝門部CCA患者，目前采用新輔助治療的肝移植似乎比切除更有效。但對于大多數(shù)肝門部膽管癌患者，由于器官資源的短缺以及具備移植指征的局限性，從而被視為切除術(shù)的替代方案。

6 小結(jié)

目前包括新輔助化療、免疫、靶向、局部治療以及新輔助治療聯(lián)合肝移植等的膽管癌新輔助治療手段在一定程度上提高了R0切除率，發(fā)揮了有效的抗腫瘤作用，并獲得更長的生存期。但如今相關(guān)樣本量較少，臨床應(yīng)用并不常見，一些問題仍然具有爭議，如疾病早期的系統(tǒng)治療、治療的最佳方案、新輔助治療的最佳開始時(shí)間、患者選擇和新輔助治療的時(shí)間等，未來還需更多高質(zhì)量的前瞻性研究來進(jìn)一步探究和證實(shí)。隨著精準(zhǔn)外科時(shí)代的到來及二代測序技術(shù)在CCA中的廣泛應(yīng)用，對于膽管癌基因?qū)用娴恼J(rèn)知已經(jīng)開始慢慢地深入，這極大拓寬了未來新輔助治療的研究方向，保證患者生存質(zhì)量的同時(shí)提高了其預(yù)后生存。