子癇前期患者相關(guān)生化指標(biāo)的研究進(jìn)展

馬夢(mèng)茹，吳勝軍，趙宗霞，高海燕

（西安醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科1，內(nèi)分泌科2，陜西 西安 710038）

子癇前期（preeclampsia）是指妊娠前無(wú)高血壓，在妊娠20 周后出現(xiàn)高血壓、蛋白尿?yàn)橹饕R床表現(xiàn)的妊娠特有疾病，其病情呈可持續(xù)性發(fā)展，可伴有多臟器或多系統(tǒng)損害，導(dǎo)致母嬰出現(xiàn)不同程度的并發(fā)癥，如胎盤(pán)早剝、產(chǎn)后出血、低蛋白血癥和胎兒生長(zhǎng)受限等[1]。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)[2]，21 世紀(jì)導(dǎo)致孕產(chǎn)婦死亡的原因中妊娠期高血壓占14%，妊娠期高血壓疾病中子癇前期占50%。全球每年有76 000 名婦女和500 000 名嬰兒死于子癇前期；此外，與發(fā)達(dá)國(guó)家相比，發(fā)展中國(guó)家與不發(fā)達(dá)國(guó)家的婦女發(fā)生子癇前期的風(fēng)險(xiǎn)更高[3]。子癇前期病因復(fù)雜，目前存在多種學(xué)說(shuō)，其中血管內(nèi)皮細(xì)胞激化及損傷是中心環(huán)節(jié)，免疫炎癥過(guò)度激活及脂質(zhì)代謝異?？赡軙?huì)激活血管內(nèi)皮細(xì)胞，而內(nèi)皮細(xì)胞損傷又會(huì)累及多個(gè)器官系統(tǒng)，引起一系列生化指標(biāo)改變[4，5]。故本文對(duì)與子癇前期相關(guān)生化指標(biāo)進(jìn)行綜述，以期為子癇前期臨床預(yù)測(cè)及診治提供參考依據(jù)。

1 血脂

妊娠是婦女特有的一種特殊的生理階段。正常妊娠時(shí)，為維持孕產(chǎn)婦生理性變化及胎兒生長(zhǎng)發(fā)育的需求，孕婦血脂水平會(huì)隨著妊娠時(shí)間發(fā)生相應(yīng)變化。研究表明[6]，血脂水平在妊娠9～13 周開(kāi)始呈上升趨勢(shì)，至31～36 周達(dá)高峰，并于產(chǎn)后24 h 開(kāi)始下降，直至產(chǎn)后4～6 周恢復(fù)正常，其中以血清總膽固醇（total cholesterol，TC）、血清三酰甘油（triglycerides，TG）變化最為明顯，TG 在妊娠期間可增加至非妊娠水平的2～4 倍，TC 可增加25%～50%。與原發(fā)性高血壓類(lèi)似，載脂蛋白B/ 載脂蛋白A（Apo B/Apo A）和低密度脂蛋白/高密度脂蛋白（LDLC/HDLC）是動(dòng)脈粥樣硬化危險(xiǎn)因素。正常妊娠時(shí)，雖然母體體內(nèi)血脂會(huì)發(fā)生周期性變化，但血脂中致血管動(dòng)脈粥樣硬化因素與抗血管粥樣硬化因素保持動(dòng)態(tài)平衡[7]，當(dāng)該平衡被打破后則會(huì)導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化。母體內(nèi)LDLC、TC 及TG 過(guò)度增加時(shí)，會(huì)刺激內(nèi)皮細(xì)胞合成血栓素及血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)的鈣離子增加，從而導(dǎo)致血管痙攣，進(jìn)一步促進(jìn)血壓升高[8]。LDLC、TG 明顯增加時(shí)，脂質(zhì)過(guò)氧化物和氧自由基增加，加劇脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)，損傷內(nèi)皮細(xì)胞，引起一氧化氮合成障礙，從而干擾前列腺素合成，導(dǎo)致血管平滑肌痙攣及動(dòng)脈粥樣硬化。而HDLC 可將肝外組織中的膽固醇運(yùn)輸至肝內(nèi)進(jìn)行代謝，維持組織內(nèi)及血液內(nèi)膽固醇相對(duì)穩(wěn)定，從而起到抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用[9]。因此，脂質(zhì)可能是導(dǎo)致血管內(nèi)皮障礙的因素之一，LDLC、TG 明顯增加及HDLC 降低共同參與了子癇前期的發(fā)生。

研究發(fā)現(xiàn)[10]，子癇前期患者在整個(gè)妊娠周期中TC、TG、非HDLC 均會(huì)升高，在妊娠晚期HDLC 呈下降趨勢(shì)，且在子癇前期與重度子癇前期分級(jí)中TC、TG、非HDLC 與病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，HDLC 與病情嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)。Poveda NE 等[11]通過(guò)研究也得出相同的結(jié)論，該研究發(fā)現(xiàn)，與血壓正常組的妊娠期婦女相比，子癇前期組空腹血清TC、TG、LDLC 明顯升高，HDLC 明顯降低，且重度子癇前期較子癇前期更明顯。有研究[12]通過(guò)病例對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)正常妊娠期間血脂水平隨孕周增加而升高，TC、TG、LDLC逐漸增加，而HDLC 呈下降趨勢(shì)，但LDLC/ HDLC比值無(wú)明顯變化，而子癇前期患者TC、TG、LDLC 較正常妊娠明顯升高，HDLC 明顯降低，LDLC/ HDLC比值明顯高于正常妊娠組；在重度子癇前期患者中，HDLC 進(jìn)一步降低，而TC 明顯升高，使脂質(zhì)更易在動(dòng)脈壁積累，導(dǎo)致小動(dòng)脈管腔狹窄，血管外周阻力增加，血壓進(jìn)一步增高。邵余萍等[13]研究發(fā)現(xiàn)，在妊娠晚期，相對(duì)于正常妊娠組，各類(lèi)型子癇前期組LDLC、Apo B、TC 水平均升高，而HDLC、Apo A 水平降低，且動(dòng)脈粥樣硬化指數(shù)（AI）、Apo B/Apo A 比值和LDLC/HDLC 比值在子癇前期嚴(yán)重程度分級(jí)中有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，并通過(guò)ROC 曲線下面積分析得出AI、Apo B/Apo A 和LDLC/HDLC 對(duì)早發(fā)型重度子癇前期有較好的診斷價(jià)值。

總之，血脂代謝異常參與子癇前期疾病的發(fā)生發(fā)展，且與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)。對(duì)于產(chǎn)檢中出現(xiàn)血脂異常的孕產(chǎn)婦應(yīng)及早進(jìn)行干預(yù)，指導(dǎo)正確的飲食生活，降低子癇前期的發(fā)生；同時(shí)生化中血脂變化也可為子癇前期的嚴(yán)重程度提供一定的參考價(jià)值，可聯(lián)合其它相關(guān)指標(biāo)對(duì)子癇前期進(jìn)行預(yù)測(cè)和診斷。

2 尿酸

血清尿酸是體內(nèi)嘌呤代謝形成的產(chǎn)物，生理濃度的尿酸對(duì)人體具有積極作用。對(duì)于孕產(chǎn)婦，尿酸濃度受整個(gè)妊娠期持續(xù)發(fā)生的生理變化影響。在妊娠早期，由于血容量和腎小球?yàn)V過(guò)率的增加，血清尿酸下降25%～35%；在妊娠中期，血清尿酸濃度開(kāi)始升高，在足月時(shí)接近甚至超過(guò)非妊娠期婦女的血清尿酸值[14]。因此，有研究者提出應(yīng)根據(jù)孕周調(diào)整血清尿酸水平的測(cè)量標(biāo)準(zhǔn)。

研究表明[15-18]，血清尿酸濃度的突然升高可能與潛在高血壓發(fā)展有關(guān)，子癇前期患者的不良妊娠結(jié)局更是與高尿酸高度相關(guān)。子癇前期是血管緊張素Ⅱ增強(qiáng)，敏感性紊亂所致[19]。血管緊張素Ⅱ作用增強(qiáng)后，激活RAS 系統(tǒng)，刺激子癇前期患者腎臟對(duì)尿酸鹽的重吸收增加，從而引起尿酸排泄減少，導(dǎo)致血清尿酸異常升高[20]。

Paula LG 等[21]研究發(fā)現(xiàn)，最接近分娩時(shí)期的血清尿酸值與最終分娩時(shí)診斷為子癇前期的孕產(chǎn)婦的不良產(chǎn)婦結(jié)局及不良胎兒結(jié)局顯著相關(guān)，甚至對(duì)于那些只有妊娠期高血壓而沒(méi)有蛋白尿或任何其他癥狀的先兆子癇的孕婦，尿酸也有一定的參考價(jià)值。Sakr HI 等[22]通過(guò)一項(xiàng)前瞻性研究發(fā)現(xiàn)血清尿酸不僅與子癇前期患者的不良妊娠結(jié)局有關(guān)，而且是評(píng)價(jià)子癇前期孕婦高血壓嚴(yán)重程度的敏感且可靠的指標(biāo)。關(guān)于高尿酸導(dǎo)致孕產(chǎn)婦不良妊娠結(jié)局的機(jī)制，Yuan X 等[18]研究結(jié)果顯示，75%的子癇前期患者尿酸濃度呈升高趨勢(shì)，而過(guò)高濃度的尿酸可激活滋養(yǎng)細(xì)胞炎性小體，誘導(dǎo)白細(xì)胞介素-1β 生成，激活半胱天冬酶-1，從而導(dǎo)致胎盤(pán)功能異常等不良妊娠結(jié)局。Miller AS 等[23]研究發(fā)現(xiàn)，子癇前期孕婦單核細(xì)胞中核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白-1，3 炎性小體活性基因表達(dá)基礎(chǔ)值較非子癇前期孕婦增高，通過(guò)尿酸鹽對(duì)單核細(xì)胞刺激后，半胱天冬酶-1，白細(xì)胞介素-1β 和腫瘤壞死因子-α 水平明顯升高，這表明血清尿酸可激活核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3 炎性小體，在子癇前期的發(fā)病過(guò)程中發(fā)揮作用。

目前關(guān)于血清尿酸與子癇前期的關(guān)系仍存在爭(zhēng)議，但大量研究已經(jīng)證明其與子癇前期高度關(guān)聯(lián)，這也為子癇前期患者的診治與預(yù)防不良妊娠結(jié)局提供了一個(gè)簡(jiǎn)單而易于普及的思路。

3 血小板相關(guān)參數(shù)

研究表明[24，25]，懷孕是一種受控的炎癥狀態(tài)，過(guò)度的全身炎癥反應(yīng)是子癇前期患者臨床表現(xiàn)的病理基礎(chǔ)。正常妊娠時(shí)的全身炎癥反應(yīng)是由輔助性T 淋巴細(xì)胞1（Th1）向輔助性T 淋巴細(xì)胞2（Th2）轉(zhuǎn)變，導(dǎo)致Th1 細(xì)胞耐受抑制，使得母體對(duì)胎兒產(chǎn)生免疫耐受；而在子癇前期患者中，這種轉(zhuǎn)變呈相反方向，可導(dǎo)致免疫不良和過(guò)度炎癥反應(yīng)[26]。

血小板及其相關(guān)參數(shù)為間接的炎癥反應(yīng)指標(biāo)，血管內(nèi)皮細(xì)胞受損或功能失調(diào)是子癇前期特征性的病理變化之一，是炎癥反應(yīng)從胎盤(pán)局部向全身擴(kuò)散的載體[27]。一方面，血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，膠原纖維暴露，血小板黏附聚集消耗血小板；另一方面，微血管痙攣使血管內(nèi)皮細(xì)胞缺血缺氧，血小板破壞增加，兩方共同作用導(dǎo)致血小板減少[28]。而血小板數(shù)量減少可刺激骨髓增生補(bǔ)償血小板，新生的血小板體積較大，因此，平均血小板體積（MPV）及血小板體積分布寬度（PDW）會(huì)隨著血小板的減少而增大。子癇前期患者M(jìn)PV 增大除因血小板消耗外，血小板活化所含顆粒增多、密度增加也可導(dǎo)致MPV 增大，且血小板活化程度越高M(jìn)PV 越大[29]。因此，MPV、PDW 升高反映了子癇前期孕婦血小板消耗、破壞及活化。

研究發(fā)現(xiàn)[30]，MPV 和血小板計(jì)數(shù)在子癇前期患者中呈現(xiàn)反比趨勢(shì)，即MPV 隨著血小板計(jì)數(shù)的減少而呈現(xiàn)上升趨勢(shì)。國(guó)外研究表明[31]，低劑量阿司匹林可以預(yù)防子癇前期的發(fā)生，使其發(fā)病率降低17%，且對(duì)子癇前期高危孕婦的效果尤為明顯?？寡“逅幬锇⑺酒チ终峭ㄟ^(guò)抑制血小板聚集和抑制血栓素A2 生成來(lái)預(yù)防子癇前期的發(fā)生。目前臨床已將抗血小板藥物作為預(yù)防子癇前期的手段之一。因此，子癇前期患者中血小板相關(guān)參數(shù)的變化不僅對(duì)子癇前期的診斷與預(yù)測(cè)具有重要作用，而且可為子癇前期的預(yù)防與治療提供新思路。

4 中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞（NLR）

近年來(lái)，非特異性炎癥指標(biāo)NLR 的研究較為廣泛，NLR 代表炎癥激活因子和炎癥調(diào)節(jié)因子之間的平衡，是急性全身炎癥的有效指標(biāo)之一。在紫癜和哮喘患者中，NLR 的敏感性高于炎癥細(xì)胞的絕對(duì)計(jì)數(shù)[32，33]。基于NLR 敏感性高的優(yōu)點(diǎn)，國(guó)內(nèi)外學(xué)者開(kāi)始分析其與更多疾病的關(guān)系。有研究發(fā)現(xiàn)[34，35]，NLR 等對(duì)冠狀動(dòng)脈疾病、子癇前期、婦科及消化道惡性腫瘤的發(fā)生及預(yù)后具有重要指導(dǎo)價(jià)值。另外，NLR 的早期變化可以預(yù)測(cè)新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）感染的患者住院死亡率和嚴(yán)重程度[36，37]。You LJ 等[38]分析了86 名正常孕婦、33 例妊娠高血壓患者和68 例子癇前期患者外周血NLR 的差異，發(fā)現(xiàn)NLR 可以預(yù)測(cè)妊娠高血壓及子癇前期的進(jìn)展；同時(shí)，在子癇前期患者妊娠中晚期，NLR 呈明顯升高趨勢(shì)。

對(duì)于NLR 與子癇前期的關(guān)系，Phipps EA 等[39]提出可以基于子癇前期免疫過(guò)度激活的機(jī)制進(jìn)行分析：妊娠是一種受控制的炎癥狀態(tài)，同種半異體的胎兒會(huì)引起母體的免疫炎癥反應(yīng)，這種反應(yīng)存在于妊娠全過(guò)程，對(duì)正常妊娠的建立和維持均有利，正常妊娠時(shí)的免疫反應(yīng)是由于母體接受父系來(lái)源的胎兒發(fā)育而產(chǎn)生的。此時(shí)，胎兒-母體產(chǎn)生耐受，不會(huì)影響正常妊娠，當(dāng)胎兒-母體耐受性喪失后即可引發(fā)一系列妊娠疾病，而參與該免疫炎癥反應(yīng)的主要細(xì)胞則以中性粒細(xì)胞為主。Yeh K 等[40]通過(guò)對(duì)正常妊娠的研究發(fā)現(xiàn)，正常妊娠期單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞數(shù)量和表面標(biāo)志物活化的增加意味著中度的全身炎癥反應(yīng)，其對(duì)于維持成功妊娠非常重要。Farias-Jofre M等[41]的研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)這種免疫反應(yīng)在子癇前期患者中加劇并且可導(dǎo)致某些臨床特征性變化，其原因主要為胎盤(pán)細(xì)胞（間質(zhì)細(xì)胞和滋養(yǎng)細(xì)胞）分泌過(guò)多的炎性細(xì)胞因子，過(guò)度激活中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞，最終產(chǎn)生異常的生物學(xué)功能。Liu D 等[42]通過(guò)研究子癇前期患者的胎盤(pán)細(xì)胞發(fā)現(xiàn)，胎盤(pán)釋放的滋養(yǎng)層微粒能有效激活中性粒細(xì)胞并觸發(fā)中性粒細(xì)胞外侵的形成，進(jìn)一步損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞。因此，中性粒細(xì)胞被認(rèn)為可能是連接合體滋養(yǎng)層和血管內(nèi)皮的重要橋梁，其可在子癇前期中誘導(dǎo)全身炎癥反應(yīng)。

Nuzzo AM 等[43]通過(guò)研究孕期小鼠的相關(guān)炎癥介質(zhì)發(fā)現(xiàn)子癇前期小鼠的胎盤(pán)間充質(zhì)干細(xì)胞可抑制淋巴細(xì)胞的增殖，影響母體免疫系統(tǒng)，并通過(guò)分泌可溶性因子改變免疫平衡。Kang Q 等[44]通過(guò)一項(xiàng)橫斷面研究發(fā)現(xiàn)子癇前期婦女的NLR 較高，在產(chǎn)前隨訪期間測(cè)量NLR 可能有助于預(yù)測(cè)高危婦女并發(fā)子癇前期的危險(xiǎn)性。研究發(fā)現(xiàn)[45，46]，與健康孕婦正常妊娠相比，子癇前期孕婦和重度子癇前期孕婦的NLR 顯著升高，且NLR 與子癇前期患者收縮壓/舒張壓呈正相關(guān)關(guān)系，故推測(cè)NLR 可作為評(píng)估子癇前期病情的一項(xiàng)新指標(biāo)。但NLR 作為一項(xiàng)評(píng)價(jià)子癇前期嚴(yán)重程度及預(yù)測(cè)子癇前期的一項(xiàng)新指標(biāo)，仍需要進(jìn)行多中心、大量本及對(duì)患者長(zhǎng)期隨訪的研究，進(jìn)一步證實(shí)其在預(yù)測(cè)子癇前期中的價(jià)值。

總之，NLR 作為一項(xiàng)檢測(cè)血常規(guī)即可獲得的指標(biāo)，具有廉價(jià)、操作簡(jiǎn)單、快速易得等優(yōu)點(diǎn)，且該指標(biāo)易于在基層醫(yī)療衛(wèi)生系統(tǒng)開(kāi)展檢測(cè)，因此具有重要的研究?jī)r(jià)值。

5 總結(jié)與展望

生化指標(biāo)在子癇前期患者的病程進(jìn)展及嚴(yán)重程度中具有一定的參考價(jià)值。血脂中以LDCL、TC 增高及HDCL 降低為特征性變化，且在重度子癇前期患者中該變化更為顯著，因此可通過(guò)調(diào)節(jié)血脂水平干預(yù)子癇前期的發(fā)病率；尿酸與子癇前期患者的嚴(yán)重程度密切相關(guān)，重度子癇前期患者尿酸水平顯著升高，尿酸水平與孕產(chǎn)婦不良妊娠結(jié)局也有一定聯(lián)系，通過(guò)監(jiān)測(cè)尿酸可預(yù)測(cè)孕產(chǎn)婦妊娠結(jié)局，從而給予特殊干預(yù)，降低孕產(chǎn)婦不良妊娠結(jié)局的發(fā)生率；血小板相關(guān)參數(shù)中以血小板減少，PDW 及MPV 升高為主，通過(guò)研究血小板的變化趨勢(shì)，可以為子癇前期患者提供新的診療思路；NLR 在子癇前期中晚期患者中明顯呈升高趨勢(shì)，有望作為預(yù)測(cè)子癇前期的重要指標(biāo)之一，并且該指標(biāo)簡(jiǎn)單易測(cè)，目前檢測(cè)技術(shù)相對(duì)成熟，有望成為基層醫(yī)療系統(tǒng)的重要監(jiān)測(cè)指標(biāo)。