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    基于“玄府”與“NIS表達(dá)”論治良性甲狀腺結(jié)節(jié)*

    2023-01-21 00:26:59陳艷奇劉海鵬
    關(guān)鍵詞:玄府結(jié)節(jié)結(jié)構(gòu)

    陳艷奇,呂 艷,劉海鵬,范 源

    (1.云南中醫(yī)藥大學(xué),云南 昆明 650500;2.云南中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院,云南 昆明 650041;3.云南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院,云南 昆明 650021)

    甲狀腺結(jié)節(jié)指甲狀腺組織內(nèi)的病灶,是甲狀腺細(xì)胞在局部異常生長所引起的散在病變,通過超聲及其他相關(guān)影像學(xué)檢查可以鑒別出甲狀腺的病變組織和正常組織[1]。其病因與生活習(xí)慣(如碘的攝入量、硒的攝入量)、環(huán)境因素、遺傳因素等相關(guān),一般臨床癥狀不明顯,結(jié)節(jié)體積較大者,可出現(xiàn)不同程度的頸部不適及壓迫感,少數(shù)患者實驗室檢查提示甲狀腺功能異常[2]。甲狀腺疾病可分為功能性和腫瘤性兩種,功能性疾病可導(dǎo)致甲狀腺功能亢進(jìn)或甲狀腺功能減退,而腫瘤性疾病可分為良性結(jié)節(jié)和惡性腫瘤,良性結(jié)節(jié)包括結(jié)節(jié)性甲狀腺腫、甲狀腺腺瘤、甲狀腺囊性病變以及結(jié)節(jié)合并慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎[3]。近年來,甲狀腺結(jié)節(jié)的患病率顯著增加,這可能與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)診斷工具甲狀腺B超的高分辨率有關(guān)[4]。當(dāng)甲狀腺組織中鈉碘同向轉(zhuǎn)運蛋白(sodium iodine symporter,NIS)表達(dá)異常時,甲狀腺內(nèi)部結(jié)構(gòu)隨之發(fā)生改變,相應(yīng)的超聲學(xué)也會提示其病變部位,這與中醫(yī)玄府存在共通之處。玄府無處不在,甲狀腺結(jié)構(gòu)中也存在玄府。玄府閉塞不通、開合不利時,甲狀腺組織也會隨之發(fā)生病變(超聲提示甲狀腺結(jié)節(jié)樣改變,內(nèi)部結(jié)構(gòu)分為囊性、實性、海綿狀等,分類為TI-RADS 1類、TI-RADS 2類、TI-RADS 3類、TI-RADS 4A 類、TI-RADS 4B類、TIRADS 4C類等)。所以,開玄府理論對防治甲狀腺結(jié)節(jié)具有重要意義。傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)認(rèn)為本病的病因主要與先天稟賦、飲食水土、七情內(nèi)傷及體質(zhì)因素相關(guān)[5]。中醫(yī)根據(jù)甲狀腺結(jié)節(jié)的臨床癥狀,將其歸為“癭病”范疇,認(rèn)為其病機(jī)多為血瘀、痰凝、氣滯。王旭教授[6]認(rèn)為甲狀腺結(jié)節(jié)主要為“氣滯、痰凝”壅滯于頸前所致,其病位主要在肝脾,久則及腎,治療以理氣解郁、化痰散結(jié)為主。

    1 玄府的概念

    “玄府”一詞肇始于《黃帝內(nèi)經(jīng)》,在中醫(yī)的歷史長河中,經(jīng)過歷代醫(yī)家不斷地探索,豐富其作為中醫(yī)藏象理論的內(nèi)涵。古代醫(yī)學(xué)將汗孔、氣門、鬼門等比作狹義玄府。至金元時期,劉完素[7]對玄府的概念進(jìn)一步分析,指出玄府存在于世間萬物,無處不有,人體各個組織結(jié)構(gòu)中,也有玄府微觀結(jié)構(gòu)的存在。常富業(yè)[8-13]等認(rèn)為玄府形態(tài)上與腠理相似,結(jié)構(gòu)及功能又不同于腠理,指出玄府乃至微至細(xì)、遍布機(jī)體各處、無處不在,屬于人體氣機(jī)升降的道路門戶、氣血津液運行的紋理通路、物質(zhì)與信息交流的場所通道,具有使氣機(jī)通達(dá)、津液運行、氣血滲灌、神機(jī)運轉(zhuǎn)的功能,即廣義玄府。一些學(xué)者提出了玄府細(xì)胞膜假說、玄府細(xì)胞間隙說、玄府離子通道說等科學(xué)假說,并經(jīng)過了臨床驗證,進(jìn)一步說明玄府結(jié)構(gòu)至微至細(xì),萬物悉具。王明杰[14]歸納劉完素關(guān)于玄府的論述,認(rèn)為玄府的特性有3點:(1)廣泛存在性。即玄府于機(jī)體各處,各個層面均有,內(nèi)至五臟六腑,外至四肢百骸及皮膚孔竅;(2)結(jié)構(gòu)形態(tài)微觀性。所謂微玄府,即玄府的形態(tài)玄冥幽微,非肉眼所窺見的極細(xì)微結(jié)構(gòu);(3)開闔通利性。其中開闔通利性又包含3個特性:一為玄府功能全面性,玄府為氣機(jī)升降運行及氣血精津液的通流之路;二為數(shù)量未知性;三為竅道合一性,以通為用。玄府貴開忌闔,只有開闔有度,才能使生命活動正常進(jìn)行。

    2 玄府的生理病理狀態(tài)

    玄府作為氣機(jī)升降之門戶、氣液通行之道路、神機(jī)運轉(zhuǎn)之樞軸、陰陽調(diào)和之孔竅,支撐著人體基本生命活動。玄府樞紐通暢,機(jī)體氣血津液得以正常運行,則神機(jī)正常運轉(zhuǎn)。玄府的基本病機(jī)為郁閉不通或開通太過,宣通達(dá)郁為治療玄府郁閉的主要原則。玄府閉塞不通,導(dǎo)致氣血、津液、榮衛(wèi)、精神不能出入升降,玄府郁閉加重,而產(chǎn)生氣病、血病、水病、神病等諸多疾病。正如朱丹溪云:“一有怫郁,百病生焉”,玄府郁閉程度不同,病變輕重也不一。常富業(yè)[15]等提出微玄府結(jié)構(gòu)玄冥幽微,肉眼不可窺見,遍布全身,是無物不有的至細(xì)至微的結(jié)構(gòu),任何結(jié)構(gòu)層次發(fā)生的病變都可以歸結(jié)為玄府病變。

    甲狀腺結(jié)節(jié)屬于中醫(yī)“癭病”范疇,大多數(shù)學(xué)者[16-18]認(rèn)為其中醫(yī)基本病機(jī)為氣滯、痰凝、血瘀阻塞于頸部,病位在肝脾,肝郁氣滯、脾傷氣結(jié),氣滯則津停,脾虛生痰濕,痰氣交阻,血行不暢,氣、痰、瘀三者合而為癭病。氣血津液相輔相成,津能載氣、氣能行津、血隨氣行,當(dāng)玄府不通或郁閉加重時,津液阻滯不通,則導(dǎo)致氣滯、痰凝、血瘀阻滯于頸前,而導(dǎo)致甲狀腺內(nèi)部組織及細(xì)胞結(jié)構(gòu)發(fā)生變化,輕者可導(dǎo)致甲狀腺結(jié)節(jié)(結(jié)節(jié)樣、囊性、海綿狀病變)的發(fā)生,重者可發(fā)展為甲狀腺癌等相關(guān)疾病。

    3 玄府的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)識

    玄府“至微至細(xì)、無處不在”,劉完素[19]認(rèn)為玄府屬于中醫(yī)機(jī)體結(jié)構(gòu)中最細(xì)小的單位,與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)離子通道結(jié)構(gòu)及功能有共通性,離子通道由跨膜蛋白構(gòu)成,是生物體內(nèi)信息傳遞的基本單位[20]。離子通道對膜蛋白管道提供了孔隙,離子沿著它們的電化學(xué)梯度快速、高度選擇性嚴(yán)格控制移動[21]。與水通道蛋白結(jié)構(gòu)也存在相似之處,對人體的細(xì)胞組織器官及全身的水平衡有著重要作用[22]。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)甲狀腺是由許多球狀結(jié)構(gòu)組成,稱為甲狀腺濾泡,由濾泡間細(xì)胞外基質(zhì)和毛細(xì)血管網(wǎng)支撐。每個濾泡都是甲狀腺的一個重要結(jié)構(gòu)和功能單位。甲狀腺細(xì)胞間隙是一個細(xì)胞與另一個細(xì)胞的空間,是細(xì)胞之間的交流與細(xì)胞分泌的化學(xué)物質(zhì)信號傳遞的場所。所以,玄府的結(jié)構(gòu)與細(xì)胞間隙在形態(tài)、功能等方面均具有較高的相關(guān)性,臨床通過結(jié)合“玄府理論”運用中藥多基因、多靶點等作用,治療甲狀腺相關(guān)疾病也存在一定的價值[23]。

    4 玄府郁閉為NIS表達(dá)失常的重要變化

    鈉-碘轉(zhuǎn)運體(NIS)是甲狀腺濾泡細(xì)胞基底外側(cè)膜的鑲嵌蛋白,其功能是介導(dǎo)細(xì)胞外的碘離子逆濃度梯度主動轉(zhuǎn)運進(jìn)入甲狀腺濾泡細(xì)胞內(nèi),是甲狀腺激素合成的基礎(chǔ)[24-25]。當(dāng)甲狀腺玄府失司,細(xì)胞膜蛋白表達(dá)及分子轉(zhuǎn)運發(fā)生異常,使甲狀腺結(jié)構(gòu)及功能發(fā)生病變;其發(fā)病因素與硒、碘兩種微量元素密切相關(guān),當(dāng)兩者發(fā)生異常時,會使甲狀腺的功能紊亂和結(jié)構(gòu)異常,導(dǎo)致甲狀腺結(jié)節(jié)的發(fā)生[26]。

    4.1 微量元素碘與NIS的關(guān)聯(lián) 無論碘過量或碘缺乏,長期碘營養(yǎng)障礙均可影響NIS的表達(dá)[27],增加甲狀腺結(jié)節(jié)的患病率[28-29]。研究發(fā)現(xiàn)[30]當(dāng)?shù)鈹z入量超過生理需要時,鈉-碘轉(zhuǎn)運體系統(tǒng)會關(guān)閉,阻礙碘進(jìn)入甲狀腺細(xì)胞,維持細(xì)胞內(nèi)碘的穩(wěn)定并使甲狀腺分泌恢復(fù)至接近正常;當(dāng)NIS系統(tǒng)失常時,大量的碘堆積于細(xì)胞內(nèi),進(jìn)而形成結(jié)節(jié)。碘缺乏時,NIS mRNA表達(dá)增強(qiáng),加快甲狀腺的聚碘能力;高碘抑制NIS mRNA的轉(zhuǎn)錄和表達(dá),以防止碘過量對甲狀腺組織造成損傷,形成甲狀腺疾病[31]。國外學(xué)者[32]采用免疫組織化學(xué)方法分析了生活在碘充足區(qū)和碘嚴(yán)重缺乏區(qū)的甲狀腺結(jié)節(jié)和非結(jié)節(jié)樣本(對照組),研究結(jié)果顯示,來自碘充足地區(qū)的結(jié)節(jié)hNIS免疫染色弱或無,而來自碘缺乏地區(qū)的幾乎所有結(jié)節(jié)hNIS染色陽性;異質(zhì)性hNIS染色在碘缺乏樣本中普遍存在;hNIS位于缺碘地區(qū)所有結(jié)節(jié)樣的細(xì)胞膜上,而在碘充足地區(qū)的結(jié)節(jié)樣細(xì)胞膜上其存在不到40%。得出結(jié)論為hNIS在缺碘的NFTNs細(xì)胞膜上有充分的表達(dá)和適當(dāng)?shù)亩ㄎ唬潴w內(nèi)表達(dá)受碘供應(yīng)的調(diào)節(jié)。

    4.2 微量元素硒與NIS的關(guān)聯(lián) 當(dāng)機(jī)體缺硒時,NIS表達(dá)也會發(fā)生異常。白超[33]等經(jīng)實驗研究證實了性別、尿碘高、血清硒低是甲狀腺癌患病的重要危險因素。仝宗喜[34]等對硒缺乏癥的雛雞甲狀腺超微結(jié)構(gòu)進(jìn)行觀察,發(fā)現(xiàn)在硒缺乏的情況下,雛雞甲狀腺的超微結(jié)構(gòu)受到了嚴(yán)重?fù)p害,尤其是甲狀腺濾泡細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu),進(jìn)而影響甲狀腺細(xì)胞功能。硒元素的缺乏被認(rèn)為對免疫細(xì)胞的激活、分化及增殖產(chǎn)生負(fù)面影響,低硒介導(dǎo)免疫炎性反應(yīng)增加患甲狀腺癌的風(fēng)險[35]。國外研究證明[36]硒可以增加NIS的表達(dá)和活性,NIS的表達(dá)由硫氧還蛋白(TXN)/脫嘧啶核酸內(nèi)切酶 1(Ape1)通過TSH/Se依賴的機(jī)制控制。NIS的表達(dá)受促甲狀腺激素(TSH)的刺激,并需要成對Pax8與其啟動子結(jié)合。Se的刺激作用發(fā)生在轉(zhuǎn)錄水平,在NIS上游增強(qiáng)子中含有Pax8結(jié)合位點的NIS啟動子能觀察到Se的刺激作用,Se增加了Pax8的表達(dá)及其DNA結(jié)合能力,然而在Pax8沉默的大鼠甲狀腺細(xì)胞中NIS對Se沒有反應(yīng)。實驗通過抑制脫嘧啶核酸內(nèi)切酶1(Ape1)和硫氧還蛋白還原酶-1(TXNRD1)的功能,發(fā)現(xiàn)這兩種酶對TSH和TSH+Se刺激Pax8活性至關(guān)重要,并介導(dǎo)NIS對Se處理的反應(yīng);說明了這種效應(yīng)依賴于脫嘧啶核酸內(nèi)切酶1(Ape1)和硫氧還蛋白(TXN)/硫氧還蛋白還原酶-1(TXNRD1)的氧化還原功能,控制Pax8的DNA結(jié)合活性。

    5 開通玄府是防治甲狀腺結(jié)節(jié)的基本方法

    5.1 中藥內(nèi)服開玄法 甲狀腺結(jié)節(jié)是指頸部出現(xiàn)一個或多個組織結(jié)構(gòu)異常的團(tuán)塊,早期西醫(yī)尚無良好的干預(yù)措施,手術(shù)后可能發(fā)生甲減等不良反應(yīng),而中藥能縮小甲狀腺結(jié)節(jié),改善臨床癥狀,且副作用較小,故大多數(shù)人選擇采用中藥保守治療。中醫(yī)以理氣化痰、行氣活血、軟堅散結(jié)開玄法,使鈉碘轉(zhuǎn)運正常,保證NIS的正常表達(dá),以達(dá)到縮小甚至消除甲狀腺結(jié)節(jié)的目的。王琳[37]運用疏肝理氣、化痰活血開玄法治療甲狀腺結(jié)節(jié),臨床療效較好;張勇前[38]等運用益氣化瘀方治療甲狀腺結(jié)節(jié),結(jié)果顯示,益氣化痰方能明顯縮小結(jié)節(jié)的體積及結(jié)節(jié)的最大直徑;姚玥含[39]在中藥化痰祛瘀散結(jié)方對甲狀腺結(jié)節(jié)的治療效果研究中,將100例甲狀腺結(jié)節(jié)患者分別采用常規(guī)西藥治療(對照組)和中藥化痰祛瘀散結(jié)方治療(觀察組),結(jié)果顯示觀察組有效率優(yōu)于對照組。林達(dá)秋[40]臨床觀察海藻玉壺湯治療痰結(jié)血瘀型結(jié)節(jié)性甲狀腺腫30例,治療后甲狀腺結(jié)節(jié)直徑和橫截面積均明顯小于治療前,且在治療前FT3、FT4、TSH指標(biāo)正常前提下治療后也均無明顯差異,隨即提出結(jié)論海藻玉壺湯治療結(jié)節(jié)性甲狀腺腫(痰結(jié)血瘀型),療效良好。張亞兵[41]等對疏肝健脾化痰方治療肝郁痰凝型良性甲狀腺結(jié)節(jié)臨床觀察,結(jié)果顯示本方可有效緩解臨床癥狀,并縮小結(jié)節(jié)體積,臨床療效顯著。綜上所述,針對甲狀腺結(jié)節(jié)的病因,采用理氣、活血、散結(jié)開通玄府法治療,療效確切。

    5.2 中藥外敷開玄法 羅再瓊[42]等認(rèn)為玄府無器不有,具有啟閉開闔似孔門的基礎(chǔ)結(jié)構(gòu),分為體表之玄府、脈絡(luò)之玄府、臟腑官竅之玄府,對氣血津液的正常運行有調(diào)和作用。中藥外治法與內(nèi)治法有異曲同工之妙,采用中藥外敷通過體表玄府通道透皮吸收,使藥物滲透到甲狀腺結(jié)節(jié)組織,使局部毛細(xì)血管擴(kuò)張,具有增加藥物濃度交換、加快吸收速度及局部代謝、緩解疼痛、促進(jìn)損傷組織及功能恢復(fù)等作用。柴淑芳[43]等臨床觀察中藥聯(lián)合遠(yuǎn)紅外線照射治療甲狀腺結(jié)節(jié)45例,結(jié)果顯示治療組結(jié)節(jié)體積及甲功(TSH、TPOAb、TGAb)均有改善。張俊玲[44]等運用中藥穴位貼敷法,辨證取穴、選方治療甲狀腺結(jié)節(jié),臨床療效較好。黃皓月[45]等采用山珍顆粒內(nèi)服聯(lián)合中藥外敷治療良性甲狀腺結(jié)節(jié)取得良好療效。當(dāng)甲狀腺濾泡細(xì)胞基底外側(cè)膜的NIS表達(dá)發(fā)生異常時,使用中藥外敷局部透皮作用于甲狀腺組織,開通其玄府結(jié)構(gòu),維持細(xì)胞內(nèi)外離子平衡,達(dá)到未病先防、既病防變的治療目的。

    5.3 針刺溫灸通絡(luò)開玄法 孫思邈《備急千金要方》曰:“凡病皆由血氣瘀滯不得宣通,針以開導(dǎo)之。”甲狀腺結(jié)節(jié)是由氣滯、痰凝、血瘀搏結(jié)于頸部,阻塞甲狀腺局部經(jīng)脈所致。黃石璽教授[46]善用毫火針療法,利用其溫?zé)嶂ぐl(fā)局部經(jīng)氣,使氣血運行通暢,起到活血化瘀,化痰散結(jié)的療效。徐穎[47]等采用針灸圍刺聯(lián)合藥物療法,對結(jié)節(jié)處圍刺輔以豐隆、血海、太沖瀉法,天突、中脘、曲池、三陰交、陰陵泉平補(bǔ)平瀉,上巨虛(溫針灸)配合每周艾灸結(jié)節(jié)處、石門和上巨虛,每個部位15 min,隔日1次,通過對70例良性甲狀腺結(jié)節(jié)患者治療4個療程,結(jié)果表明針灸圍刺聯(lián)合西藥治療效果優(yōu)于單用甲狀腺激素治療。李志娟[48]等采用金針治療甲狀腺結(jié)節(jié),結(jié)果顯示金針療法可縮小甲狀腺結(jié)節(jié)的大小。袁莎莎[49]等運用針刺配合雷火神針治療甲狀腺結(jié)節(jié),結(jié)果顯示加用雷火神針在甲狀腺結(jié)節(jié)周圍組織進(jìn)行實按灸療效優(yōu)于單純針刺組。拓珺[50]等對平消膠囊配合針灸治療甲狀腺結(jié)節(jié)進(jìn)行觀察,治療組在服用中成藥基礎(chǔ)上予以結(jié)節(jié)處圍刺,配穴取三陰交、中脘、陰陵泉、天突、太沖、豐隆、血海,每周艾灸上巨虛、石門和結(jié)節(jié)處,結(jié)果顯示甲狀腺結(jié)節(jié)的最大直徑和體積均有縮小。玄府結(jié)構(gòu)分布廣泛,至微至細(xì)結(jié)構(gòu)隸屬于孫絡(luò)進(jìn)一步分化,孫絡(luò)屬于人體最細(xì)小的絡(luò)脈,將經(jīng)絡(luò)與玄府聯(lián)系起來,依靠經(jīng)絡(luò)的傳導(dǎo)開通玄府,使氣血津液、神機(jī)出入,體用如一[51]。采用臨證取穴、循經(jīng)取穴、上病下取等針刺法,使臟腑調(diào)和,塞滯自通,有利于恢復(fù)甲狀腺組織及功能。

    6 總結(jié)

    甲狀腺結(jié)節(jié)患病率逐年增加,西醫(yī)臨床治療以放射性碘131治療、經(jīng)皮無水乙醇注射治療、射頻消融治療、組織間激光消融法、手術(shù)治療為主,副作用較多,且易復(fù)發(fā)。甲狀腺和甲狀腺外組織中的活性碘(I)轉(zhuǎn)運是由Na+/I-協(xié)同轉(zhuǎn)運體(NIS)介導(dǎo)的,在甲狀腺中,NIS介導(dǎo)的碘攝取在甲狀腺激素(TH)生物合成中起著關(guān)鍵作用[52-53]。有研究[54]顯示部分患者晚期轉(zhuǎn)移性分化型甲狀腺癌(DTC)預(yù)后不良,主要是由于碘化鈉同向轉(zhuǎn)運體(NIS)表達(dá)減少、NIS靶向細(xì)胞膜減少或二者兼而有之使RAI治療的療效降低。中醫(yī)對甲狀腺結(jié)節(jié)病機(jī)的認(rèn)識多考慮氣滯、痰凝、血瘀阻塞于頸部,導(dǎo)致玄府失司,影響甲狀腺細(xì)胞基底膜NIS的表達(dá),進(jìn)而導(dǎo)致甲狀腺發(fā)生結(jié)節(jié)樣病變,中醫(yī)有內(nèi)服、外治等多種治療方法,以理氣解郁、活血化瘀、化痰散結(jié)開玄法為主,且副作用較小,對甲狀腺結(jié)節(jié)體積縮小及功能恢復(fù)有較好的臨床應(yīng)用價值[55]。玄府閉塞是發(fā)病的關(guān)鍵所在,開通玄府是治療甲狀腺結(jié)節(jié)的基本方法,本文從“玄府”的新視角認(rèn)識甲狀腺結(jié)節(jié)的病因病機(jī),并提出新的治療思路和方法,以期提高中醫(yī)藥治療甲狀腺結(jié)節(jié)的臨床療效。

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