全身藥物對視網(wǎng)膜毒性的研究進(jìn)展

安 洋，彭 億，李蘊(yùn)智，成艾璇，范 斌

0 引言

近年來，藥物引起的眼部損害有日益增加的趨勢，尤其是某些需長期應(yīng)用的全身性藥物對視網(wǎng)膜造成了多種損害，可導(dǎo)致視力下降、引起視覺功能異常，重者可致失明。視網(wǎng)膜是神經(jīng)組織的一部分，具有不可再生性，所以在視網(wǎng)膜細(xì)胞壞死或凋亡前及時(shí)干預(yù)，可避免不可逆的損傷出現(xiàn)，挽救視力。本研究檢索近十年國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，篩選出常見的誘發(fā)視網(wǎng)膜損害的藥物。

1 抗雌激素類藥物

1.1 他莫昔芬 他莫昔芬是一種選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑，用于雌激素受體陽性乳腺癌患者的治療。他莫昔芬導(dǎo)致視網(wǎng)膜損害的機(jī)制：他莫昔芬激活含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶(Cysteine aspartate specific proteinase，Caspase)介導(dǎo)的細(xì)胞死亡途徑，如細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致視網(wǎng)膜色素上皮(Retinal pigment epithelium，RPE)損害[1]。他莫昔芬具有陽離子兩親性，親水端在溶酶體內(nèi)質(zhì)子化可干擾帶負(fù)電荷的囊泡發(fā)揮作用，導(dǎo)致磷脂沉積，從而誘導(dǎo)溶酶體膜通透性增加以及組織蛋白酶釋放到胞質(zhì)，導(dǎo)致RPE氧化損傷[2-3]。同時(shí)，他莫昔芬可增加細(xì)胞中谷氨酸-天冬氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體的活性[4]，導(dǎo)致Müller細(xì)胞內(nèi)谷氨酸過量積聚，使其末端的谷氨酰胺合成酶反應(yīng)性增加，產(chǎn)生大量谷氨酰胺，在線粒體中被分解產(chǎn)生氨，氨毒性使線粒體通透性改變和氧自由基產(chǎn)生，導(dǎo)致Müller細(xì)胞功能障礙和視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層變性[5-6]。他莫昔芬抑制鞘脂代謝，使細(xì)胞毒性脫氧鞘脂水平升高，誘導(dǎo)感光細(xì)胞凋亡[7]。

他莫昔芬對視網(wǎng)膜最常見的損害為視網(wǎng)膜晶體沉積，沉積物多出現(xiàn)在黃斑中央凹附近的神經(jīng)纖維和內(nèi)叢狀層中，有時(shí)伴有水腫。這可能與軸突變性和脂質(zhì)沉積有關(guān)[8]。上述機(jī)制導(dǎo)致RPE損害后，血-視網(wǎng)膜屏障被破壞，從而可引起黃斑囊樣水腫、視網(wǎng)膜內(nèi)空洞或假性囊腫，甚至可導(dǎo)致黃斑裂孔[9]。此外，他莫昔芬通過降低血管內(nèi)皮生長因子水平等機(jī)制，導(dǎo)致脈絡(luò)膜變薄，血流量下降，從長遠(yuǎn)來看加重RPE的受損[9-10]。橢圓體帶連續(xù)性中斷也是他莫昔芬對視網(wǎng)膜的損害，是最佳矯正視力(Best corrected visual acuity，BCVA)下降的重要因素[11]。近年來有服用他莫昔芬后出現(xiàn)視網(wǎng)膜顳下靜脈阻塞的病例報(bào)道，推測可能與他莫昔芬降低天然抗凝蛋白水平引發(fā)的高凝狀態(tài)有關(guān)[12]。

他莫昔芬以劑量依賴的方式誘導(dǎo)RPE毒性[1]。常規(guī)治療劑量從20 mg/d開始，可以增加至40 mg/d。眼部毒性改變通常在每日劑量大于120 mg或累積劑量大于100 g后出現(xiàn)[13]。然而，也有低劑量使用他莫昔芬后出現(xiàn)黃斑裂孔的報(bào)道[14-15]。另有報(bào)道，高體重指數(shù)(Body mass index，BMI)和高脂血癥會增加他莫昔芬性視網(wǎng)膜病變的風(fēng)險(xiǎn)[16]。因此，對接受他莫昔芬治療的患者進(jìn)行完整的眼科檢查以及控制全身疾病非常重要。他莫昔芬停藥1年后，雙眼光譜域光學(xué)相干斷層掃描(Spectral-domain optical coherence tomography，SD-OCT)顯示黃斑水腫減輕，視力有所提高[17]。但并非所有患者因他莫昔芬導(dǎo)致的視網(wǎng)膜病變都是可逆的[18]，在治療過程中，應(yīng)提醒患者注意與他莫昔芬相關(guān)的眼部毒性風(fēng)險(xiǎn)，服用他莫昔芬時(shí)如果出現(xiàn)任何眼部癥狀，應(yīng)積極進(jìn)行眼科檢查，通過多學(xué)科會診決定下一步治療計(jì)劃。

1.2 阿那曲唑 阿那曲唑?qū)儆诘?代芳香酶抑制劑，通過可逆地與芳香酶結(jié)合并干擾類固醇羥基化來抑制雌激素的合成，用于絕經(jīng)后乳腺癌患者的輔助治療[19]。目前研究顯示，阿那曲唑?qū)σ暰W(wǎng)膜的損害機(jī)制不同于他莫昔芬的直接毒性作用，其損害主要與雌激素減少有關(guān)。雌激素有維持血管完整性的作用[20]，阿那曲唑誘導(dǎo)的雌激素耗竭導(dǎo)致視網(wǎng)膜血管完整性降低，明顯的雌激素缺乏可能導(dǎo)致玻璃體視網(wǎng)膜牽引的程度相對升高[21]。有研究表明，自然發(fā)生的雌激素減少可以增加玻璃體視網(wǎng)膜牽引，特別是黃斑裂孔和玻璃體后脫離，絕經(jīng)期女性比男性更易發(fā)生[22]。

雌激素缺乏引起的血管壁完整性破壞和玻璃體視網(wǎng)膜牽引的共同作用導(dǎo)致視網(wǎng)膜出血。目前，所報(bào)道的出血為發(fā)生在視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層的火焰狀出血和發(fā)生在視網(wǎng)膜深層的印跡出血[21]。近年來，使用阿那曲唑所致的出現(xiàn)黃斑水腫的案例屢有報(bào)道[23-24]，推測與玻璃體視網(wǎng)膜牽引有關(guān)。阿那曲唑所致的其他視網(wǎng)膜副作用包括視盤水腫、視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層變薄以及視網(wǎng)膜反應(yīng)密度降低等[25]。無論是由于雌激素剝奪還是藥物本身的副作用，亦或二者共存，阿那曲唑?qū)е乱暰W(wǎng)膜病變的機(jī)制仍需進(jìn)一步研究[26]。阿那曲唑多用于絕經(jīng)期女性，該年齡段患者可能因年齡相關(guān)性視力下降，導(dǎo)致其毒性作用被掩蓋，所以用藥期間定期眼科檢查十分重要。

2 風(fēng)濕免疫系統(tǒng)常用藥：羥氯喹

羥氯喹是一種用于治療瘧疾的經(jīng)典藥物，也廣泛用于治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等風(fēng)濕病。隨著新型冠狀病毒肺炎疫情的暴發(fā)，羥氯喹曾在國內(nèi)被用于控制新型冠狀病毒感染[27]。羥氯喹對視網(wǎng)膜的損害主要定位在RPE層。RPE中含有豐富的黑色素，羥氯喹對黑色素具有高親和力，其可與黑色素形成不可逆的結(jié)合物，影響視網(wǎng)膜細(xì)胞代謝，導(dǎo)致緩慢進(jìn)行性毒性作用[28]。同時(shí)，它亦可通過增加RPE中溶酶體的pH值，阻止自噬體與溶酶體的黏附，使光感受器降解受損并導(dǎo)致藥物長期停留在RPE中，造成持續(xù)損害[29]。此外，羥氯喹可抑制RPE對全反式視黃醇的攝取，對視覺循環(huán)功能造成影響，從而導(dǎo)致視力障礙和視網(wǎng)膜疾病[30]。最近一項(xiàng)相關(guān)性研究證實(shí)了氯喹通過下調(diào)p150glued表達(dá)抑制微管成核，進(jìn)而抑制RPE增殖[31]。

羥氯喹對視網(wǎng)膜的經(jīng)典損害為特征性雙側(cè)靶心黃斑病變[32]。早期視網(wǎng)膜改變在眼底檢查中表現(xiàn)為黃斑區(qū)不規(guī)則色素沉著，晚期黃斑區(qū)出現(xiàn)色素脫失環(huán)，最終呈現(xiàn)典型的靶心黃斑病變[33]。光學(xué)相干斷層掃描(Optical coherence tomography，OCT)可顯示視網(wǎng)膜外層結(jié)構(gòu)及RPE層的破壞，眼底熒光素血管造影(Fundus fluorescein angiography,FFA)顯示黃斑中心凹周圍斑點(diǎn)狀低自發(fā)熒光環(huán)和信號增強(qiáng)的外環(huán)，即特征性環(huán)形損傷，這是由視網(wǎng)膜中心凹旁環(huán)的RPE變性引起的[34]。SD-OCT可觀察到橢圓體帶完整性被破壞以及視網(wǎng)膜外核層變薄[35]。隨著人們意識的提高和篩查技術(shù)的完善，晚期經(jīng)典表現(xiàn)逐漸減少。

2016年美國修訂指南中推薦用藥劑量為每日最大劑量低于5.0 mg/kg，此時(shí)藥效與風(fēng)險(xiǎn)之間才可達(dá)到最佳平衡[36]。然而，對于新型冠狀病毒肺炎患者，治療的劑量通常高于該推薦劑量，目前尚不清楚在短時(shí)間內(nèi)暴露于高劑量是否也會導(dǎo)致與慢性暴露相似的細(xì)胞損傷[37]，Marmor建議針對新型冠狀病毒肺炎患者用藥時(shí)間超過1年應(yīng)進(jìn)行規(guī)范眼科篩查[38]。2016版指南對篩查做了準(zhǔn)確描述：在基線時(shí)排除黃斑病變，在適當(dāng)?shù)膭┝肯?年后開始每年進(jìn)行篩查。常規(guī)初步篩查為視野和SD-OCT，根據(jù)需要或可選用多焦視網(wǎng)膜電圖和眼底自發(fā)熒光造影，有條件還可以使用自適應(yīng)光學(xué)視網(wǎng)膜成像[36]。近年來出現(xiàn)了一些新的檢查方法，如微視野、視網(wǎng)膜厚度偏差圖以及羥氯喹血藥濃度監(jiān)測等，可用于早期或輔助篩查[39-41]。研究表明，羥氯喹導(dǎo)致的視網(wǎng)膜病變不可逆，停藥后視覺改善不明顯甚至逐漸進(jìn)展，所以篩查是預(yù)防嚴(yán)重視網(wǎng)膜損傷的重要措施。但是，羥氯喹作為一種應(yīng)用廣泛且治療效果較好的免疫疾病用藥，不應(yīng)僅根據(jù)篩查結(jié)果決定是否停藥，是否繼續(xù)用藥應(yīng)根據(jù)多學(xué)科會診評估來決定[42]。

3 抗結(jié)核藥物：乙胺丁醇

乙胺丁醇是一種抗結(jié)核藥物，在治療結(jié)核病時(shí)可使部分患者出現(xiàn)視覺功能障礙。乙胺丁醇通過螯合作用引起視網(wǎng)膜毒性作用：它與銅離子螯合，導(dǎo)致線粒體中可用銅減少而破壞細(xì)胞氧化磷酸化過程[43]；與鋅離子螯合導(dǎo)致溶酶體內(nèi)鋅積累，引起溶酶體膜透化，最終導(dǎo)致視網(wǎng)膜細(xì)胞死亡[44]。此外，乙胺丁醇通過誘導(dǎo)蛋白激酶C(Protein kinase C，PKC)δ激活而抑制PI3K/Akt/mTOR途徑，導(dǎo)致自噬體的積累以及Caspase-3活性的增強(qiáng)，促進(jìn)視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的凋亡[45]。最近一項(xiàng)研究表明，攜帶線粒體突變基因(尤其是OPA1突變)的患者在使用乙胺丁醇后，更易出現(xiàn)乙胺丁醇相關(guān)視神經(jīng)病變(Ethambutol-induced optic neuropathy，EON)[46]，該項(xiàng)研究可能為EON的發(fā)病機(jī)制做重要補(bǔ)充。

乙胺丁醇最常見的毒性作用表現(xiàn)為雙側(cè)亞急性無痛性中心視力喪失、視野缺損、色覺障礙。晚期病例中，可出現(xiàn)相對性傳入性瞳孔障礙[47]。EON患者早期在SD-OCT中可觀察到視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層(Retinal nerve fibre layer，RNFL)厚度增加或無明顯變化，以及神經(jīng)節(jié)細(xì)胞內(nèi)叢狀層(Ganglion cell inner plexiform layer，GCIPL)變薄[48]。盡管后期可出現(xiàn)RNFL變薄，EON患者GCIPL的變化通常更具有早期診斷價(jià)值，且更能反映視力預(yù)后[49-50]。此外，Mandal等[48]提出圖形視覺誘發(fā)反應(yīng)(Pattern visual evoked response，pVEP)潛伏期延長是EON的最早標(biāo)志。

乙胺丁醇引起的視網(wǎng)膜毒性作用呈劑量依賴性。劑量為25 mg/(kg·d)時(shí)，約5%～6%的患者出現(xiàn)EON；20 mg/(kg·d)時(shí)，有3%的患者出現(xiàn)EON；15 mg/(kg·d)或更低時(shí)，有1%的患者可能出現(xiàn)病變[48]。EON通常在治療開始后4～12個(gè)月出現(xiàn)。停藥后，乙胺丁醇中毒的跡象可能部分恢復(fù)[51]，也可能仍存在或繼續(xù)惡化[52]，影響患者視力恢復(fù)的因素主要有視網(wǎng)膜GCIPL厚度、用藥時(shí)長以及初始BCVA[50]。GCIPL厚度對患者視力恢復(fù)潛力有顯著影響，特別是在神經(jīng)節(jié)細(xì)胞死亡之前及時(shí)停藥，對長期視力恢復(fù)有重要意義[50]。所以，早期篩查、及時(shí)發(fā)現(xiàn)異常至關(guān)重要。Saxena等[47]指出，任何具有EON高危因素的患者(如老年人、腎臟疾病患者等)應(yīng)在治療前進(jìn)行基線眼科篩查并定期隨訪，記錄BCVA、色覺、對比敏感度、OCT、視野和視覺誘發(fā)電位結(jié)果，一旦發(fā)現(xiàn)異常應(yīng)提高警惕，必要時(shí)多學(xué)科會診決定下一步治療方案。當(dāng)前尚無針對EON的有效治療方法，Karakurt等[53]提出葉黃素可作為預(yù)防EON的有效藥物。此外，服用維生素B、維生素E、鈷胺素、鋅或銅等也有一定預(yù)防作用[47]。

4 勃起功能障礙治療用藥：西地那非

西地那非是一種選擇性5型磷酸二酯酶(Phosphodiesterase-5，PDE-5)抑制劑，是治療肺動脈高壓及勃起功能障礙的藥物。它通過抑制PDE-5活性，減少環(huán)磷酸鳥苷(Cyclic guanosine monophosphate，cGMP)的降解，以增強(qiáng)一氧化氮對血管平滑肌的舒張來發(fā)揮作用[54]。然而，西地那非可對PDE-6產(chǎn)生交叉抑制作用[55]。PDE-6位于視網(wǎng)膜感光細(xì)胞層，是一種參與光轉(zhuǎn)導(dǎo)過程激活和調(diào)節(jié)的必需酶。PDE-6被抑制后，感光細(xì)胞中cGMP升高，可使環(huán)狀核苷酸門控(Cyclic nucleotide-gated,CNG) 通道持續(xù)打開，繼而鈣離子持續(xù)流入，引起感光細(xì)胞功能受損，影響光轉(zhuǎn)導(dǎo)級聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致視覺障礙[54]。動物實(shí)驗(yàn)表明，長期升高的cGMP水平可通過激活CNG通道及蛋白激酶G(Protein kinase G，PRKG) 2種途徑導(dǎo)致感光細(xì)胞死亡[56]。

目前研究認(rèn)為，西地那非對視網(wǎng)膜的損害多為短暫可逆性損害，并且呈劑量依賴性[57]。患者在推薦劑量下用藥后，可能出現(xiàn)色覺異常、光敏感度增加、視物模糊、畏光等癥狀，這些癥狀通常在24 h內(nèi)消失[58]，與光轉(zhuǎn)導(dǎo)級聯(lián)反應(yīng)被抑制有關(guān)。此外，眼部其他并發(fā)癥，如眼壓升高[59]、中心性漿液性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變[60]、視網(wǎng)膜血管阻塞[61]、非動脈炎性前部缺血性視神經(jīng)病變[62]，在西地那非導(dǎo)致的不良反應(yīng)中均有報(bào)道。這些并發(fā)癥與西地那非對眼部血管的影響有關(guān)。由于血管中神經(jīng)支配的差異，西地那非對脈絡(luò)膜血管具有強(qiáng)烈的舒張作用，而對視網(wǎng)膜血管舒張的影響較小[63]。脈絡(luò)膜血管舒張導(dǎo)致血流量增多，滲漏增加，可引起眼壓升高和中心性漿液性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變；全身動脈舒張導(dǎo)致血壓降低，視網(wǎng)膜血管灌注不足，引起非動脈炎性前部缺血性視神經(jīng)病變[64]。西地那非誘導(dǎo)的高濃度cGMP可介導(dǎo)血管內(nèi)皮通透性的變化，最終促進(jìn)血小板黏附并增加血栓形成風(fēng)險(xiǎn)，引起視網(wǎng)膜血管阻塞[63]。然而，上述與影響眼部血管相關(guān)的機(jī)制僅為推測，當(dāng)前尚無足夠證據(jù)證明使用西地那非與發(fā)生上述視覺副作用之間存在因果關(guān)系。眼科醫(yī)生對于具有以上疾病高危因素的用藥患者應(yīng)提高警惕，必要時(shí)進(jìn)行眼科篩查與用藥隨訪。

西地那非用于治療勃起功能障礙的推薦劑量為25～50 mg/d，根據(jù)實(shí)際情況可增加至100 mg/d，每周至多3次；治療肺動脈高壓的推薦劑量為每4～8 h 0.25～2 mg/kg[58,65]。更高劑量下療效不會相應(yīng)增加，但眼部不良反應(yīng)可大幅度增加，甚至某些個(gè)體出現(xiàn)不可逆性視網(wǎng)膜毒性作用[66-67]。西地那非是一種治療而非治愈性藥物，所以規(guī)范用藥對于預(yù)防眼科并發(fā)癥至關(guān)重要。

5 其他

角黃素、甲氧氟烷、滑石粉可引起結(jié)晶性視網(wǎng)膜病變；腎上腺素、拉坦前列素、煙酸、紫杉醇、噻唑烷二酮類可引起黃斑囊樣水腫。干擾素、硫酸奎寧、口服避孕藥、麥角生物堿、滑石粉可引起視網(wǎng)膜血管病變，導(dǎo)致視網(wǎng)膜出血、滲出、水腫或缺血性改變。此外，用于抗精神病治療的吩噻嗪類、治療鐵負(fù)荷過高的去鐵胺、治療獲得性免疫缺陷癥的利托那韋、用于間質(zhì)性膀胱炎對癥治療的戊聚糖多硫酸鈉以及抗癌藥物(如曲美替尼、順鉑)等均有報(bào)道可致RPE層損傷。硫酸奎寧可導(dǎo)致視神經(jīng)損傷[68-69]。

多種藥物導(dǎo)致的視網(wǎng)膜毒性作用具有不可逆性，故臨床上應(yīng)以預(yù)防為主，盡量避免視網(wǎng)膜不可逆損害的發(fā)生。開具藥物的相關(guān)科室醫(yī)生應(yīng)明確該藥物在致視網(wǎng)膜損害方面的警戒劑量以及使用時(shí)間，并告知患者服藥帶來的眼部風(fēng)險(xiǎn)，對于高?；颊邞?yīng)囑其至眼科進(jìn)行基線眼部檢查和長期眼科隨訪。需長期服用具有視網(wǎng)膜毒性作用藥物的患者應(yīng)提高警惕，嚴(yán)格遵醫(yī)囑服藥并定期進(jìn)行眼科隨訪。眼科醫(yī)生不僅要及時(shí)識別出常見藥物的視網(wǎng)膜損害，對于某些不明原因的視網(wǎng)膜損害患者應(yīng)詳細(xì)詢問病史，考慮到藥源性視網(wǎng)膜病變的可能性。針對已經(jīng)出現(xiàn)的藥源性視網(wǎng)膜損害，必要時(shí)可通過多學(xué)科會診判斷停藥與否，盡量避免嚴(yán)重眼部不良事件的出現(xiàn)。