小劑量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合他克莫司治療特發(fā)性膜性腎病臨床療效與血清抗PLA2R抗體的關(guān)系

邱 波，袁良東，李 洋，張士奇，梁衛(wèi)東

0 引言

特發(fā)性膜性腎病(Idiopathic membranous nephropathy，IMN)是中老年人腎病綜合征的最常見(jiàn)原因[1]。臨床上，IMN的特點(diǎn)是腎小球毛細(xì)血管基底膜彌漫性增厚，免疫球蛋白IgG和補(bǔ)體C3在上皮下顆粒樣沉積。目前認(rèn)為該病是一類(lèi)自身免疫性疾病，主要靶抗原為M型磷脂酶A2受體(M-type phospholipase A2 receptor，PLA2R)。所以抗PLA2R抗體在IMN發(fā)病機(jī)制和患者治療反應(yīng)中的作用受到了越來(lái)越多的關(guān)注，文獻(xiàn)數(shù)據(jù)顯示，成人IMN中約70%的抗原為PLA2R，PLA2R抗體診斷IMN的靈敏度為68%～78%，特異性為97%～99%[2-6]。

既往研究證實(shí)，糖皮質(zhì)激素單獨(dú)治療對(duì)IMN無(wú)效[7],因此，需要免疫抑制劑聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療。腎臟疾病改善全球結(jié)局指南[8]和中國(guó)腎病綜合征工作組指南[9]目前建議僅對(duì)“高?！被颊哌M(jìn)行糖皮質(zhì)激素和免疫抑制治療。臨床研究表明，他克莫司在治療IMN方面具有較高的安全性和有效性，可作為環(huán)磷酰胺的首選替代治療方法[10-13]。除臨床因素外，目前尚不清楚血清抗PLA2R抗體陽(yáng)性和陰性患者中的療效是否存在差異。因此，我們回顧性分析了80例經(jīng)腎活檢確診為IMN的患者，分析了糖皮質(zhì)激素聯(lián)合他克莫司在治療血清抗PLA2R抗體陽(yáng)性和陰性患者中的療效是否存在差異，為個(gè)體化IMN治療提供證據(jù)。

1 研究方法

1.1 研究對(duì)象 納入2018年2月至2021年10月濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院腎內(nèi)科經(jīng)腎活檢病理診斷為IMN的患者80例。根據(jù)血清抗PLA2R抗體，分為血清抗PLA2R抗體陽(yáng)性組(48例)和陰性組(32例)。所有符合條件的患者均按納入和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩查。納入患者的臨床基本資料見(jiàn)表1。兩組患者一般臨床資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

表1 兩組患者一般臨床資料比較

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①18歲以上的患者；②腎病綜合征：24 h尿白蛋白>3.5 g，血清白蛋白<30 g/L、水腫和/或高脂血癥；③腎臟活檢病理為膜性腎??；④初始血清肌酐水平<133 μmol/L；⑤使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)/血管緊張素受體阻滯劑(ARB)治療血清肌酐水平無(wú)治療反應(yīng)；⑥既往未使用他克莫司和糖皮質(zhì)激素進(jìn)行治療；以及在研究期間直接使用他克莫司和糖皮質(zhì)激素治療的。

1.3 排除標(biāo)椎 ①當(dāng)前活動(dòng)性感染或自身免疫性疾??；②糖尿病、腫瘤、肝功能損害或活動(dòng)性消化性潰瘍疾?。虎劾^發(fā)性膜性腎病，如狼瘡腎炎或與惡性腫瘤、乙型肝炎病毒相關(guān)的膜性腎病。腎活檢病理標(biāo)本送往齊魯銀豐醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室中心進(jìn)行腎臟病理電子顯微鏡檢查。共回顧性納入80例患者，男42例，女38例，年齡18～70歲，均簽署書(shū)面知情同意書(shū)。

1.4 治療方案 所有患者使用ACEI或ARB類(lèi)藥物以控制血壓，且均接受抗凝藥物和他汀類(lèi)藥物治療。他克莫司的初始劑量為每日0.05 mg/kg，均在早餐后、晚餐后2 h空腹服藥。根據(jù)他克莫司谷濃度調(diào)節(jié)他克莫司的每日劑量。在治療的第1個(gè)月，患者每2周就診1次，并根據(jù)他克莫司血清濃度(5～10 ng/ml)調(diào)整其劑量；同時(shí)每天給予0.5 mg/kg劑量的醋酸潑尼松。

1.5 檢測(cè)方法 分別檢測(cè)他克莫司治療前、治療3個(gè)月和6個(gè)月后血清肌酐、白蛋白、血紅蛋白、膽固醇、他克莫司濃度、24 h尿蛋白定量,用我院生化室全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)。抗PLA2R抗體采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定；使用酶增強(qiáng)免疫分析法(Enzyme-multiplied immunoassay technique，EMIT)監(jiān)測(cè)患者全血中他克莫司濃度。

1.6 療效判斷 根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)臨床診療指南腎臟病分冊(cè)的療效判斷標(biāo)椎[14]，將療效分為3類(lèi)：完全緩解、部分緩解或無(wú)緩解。24 h蛋白尿水平低于0.3 g，血清肌酐濃度正常為完全緩解；部分緩解為24 h蛋白尿至少減少50%，血清白蛋白濃度≥為30 g/L，腎功能穩(wěn)定；無(wú)緩解為24 h蛋白尿減少<50%和/或24 h蛋白尿>3.5 g。在隨訪3個(gè)月和6個(gè)月時(shí)評(píng)估療效。

2 結(jié)果

2.1 臨床指標(biāo) 小劑量激素聯(lián)合他克莫司治療3個(gè)月后，抗PLA2R陽(yáng)性組與陰性組血清白蛋白、膽固醇、24 h尿蛋白定量較治療前略好轉(zhuǎn)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療6個(gè)月后，血清白蛋白、膽固醇、24 h尿蛋白定量在抗PLA2R陰性組較陽(yáng)性組改善更明顯(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組患者臨床指標(biāo)比較

2.2 療效分析 治療3個(gè)月后，陽(yáng)性組患者總體緩解率與陰性組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(31.3%vs.34.4%，P>0.05)。治療6個(gè)月后，陽(yáng)性組總體緩解率低于陰性組(62.5%vs.75.0%，P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 治療后兩組患者臨床緩解率比較(例)

2.3 不良反應(yīng) 在6個(gè)月治療期間，兩組患者均未發(fā)生肝、腎功能損害，陽(yáng)性組、陰性組均有2例發(fā)生血糖升高，給予胰島素后血糖控制平穩(wěn)。

3 討論

目前關(guān)于IMN的發(fā)病機(jī)制尚未明確，可能與免疫反應(yīng)、遺傳、環(huán)境等因素有關(guān)[15]。其中PLA2R抗體是導(dǎo)致免疫損害的主要原因。PLA2R與其抗體結(jié)合形成上皮下免疫復(fù)合物，同時(shí)激活補(bǔ)體，使腎小球基底膜的屏障作用受損[16]。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的靶抗原還有血小板反應(yīng)蛋白7A域(Thrombospondin type-1 domaincontaining 7A，THSD7A)，除此之外，相關(guān)的靶抗原還有神經(jīng)表皮生長(zhǎng)因子樣-1蛋白(NELL-1)、足細(xì)胞胞質(zhì)抗原、中性肽鏈內(nèi)切酶(Neutral endopeptidase，NEP)、陽(yáng)離子化牛血清白蛋白(Cationic-bovine serum albumin，C-BSA)、EXT1/EXT2等。有報(bào)道，PLA2R相關(guān)膜性腎病約占80%～85%，其中75%～80%血清抗體陽(yáng)性，20%～25%血清抗體陰性；THSD7A相關(guān)膜性腎病占3%～5%，其中少部分表現(xiàn)為PLA2R和THSD7A雙陽(yáng)性；NELL-1相關(guān)膜性腎病占PLA2R陰性IMN的5%～25%[17]。對(duì)于均陰性的患者，可能是不明抗原的IMN或者未被識(shí)別的繼發(fā)性膜性腎病。

他克莫司一直被用于治療腎病綜合征，以防止器官移植后的移植物排斥反應(yīng)[18]。近年來(lái)，我國(guó)原發(fā)性腎小球疾病腎活檢中IMN的發(fā)病率有所增加，約30%～50%的IMN患者在10～15年后發(fā)展為慢性腎功能不全或終末期腎病。因此，有必要進(jìn)一步評(píng)估抗PLA2R抗體陽(yáng)性和陰性IMN療效之間的相關(guān)性，為患者個(gè)體化治療提供參考。關(guān)于IMN患者的預(yù)后，傳統(tǒng)認(rèn)為1/3的患者可以自發(fā)緩解，1/3的患者對(duì)糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑敏感，1/3的患者對(duì)糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑無(wú)效。對(duì)于糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑治療方案，如足量激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺、小劑量激素聯(lián)合他克莫司、單獨(dú)使用他克莫司治療、單一使用利妥昔單抗治療、環(huán)孢素或者他克莫司聯(lián)合利妥昔單抗治療，目前尚無(wú)特異性的血清學(xué)標(biāo)志物來(lái)幫助判斷是否有效。本研究顯示，小劑量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合他克莫司治療3個(gè)月后，血清學(xué)指標(biāo)明顯改善，表明此方案在控制蛋白尿方面療效可靠，但是抗PLA2R抗體陽(yáng)性組和陰性組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與治療時(shí)間不足有關(guān)。治療6個(gè)月后兩組24 h尿蛋白定量較治療3個(gè)月時(shí)明顯減少，表明隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，治療的有效性增加。本研究中，抗PLA2R抗體陰性組的總體緩解率明顯高于抗PLA2R抗體陽(yáng)性組，原因可能為特發(fā)性膜性腎病的病情嚴(yán)重程度與PLA2R濃度相關(guān)。對(duì)于血清PLA2R抗體陽(yáng)性患者，血清PLA2R抗體一般先于尿蛋白減少而轉(zhuǎn)陰，故推測(cè)小劑量激素聯(lián)合他克莫司治療對(duì)于PLA2R陰性的患者有較高的應(yīng)答率。

鑒于本研究結(jié)果，對(duì)于抗PLA2R抗體陰性的IMN患者，臨床上可以首選小劑量糖皮質(zhì)激素[0.5 mg/(kg·d)]聯(lián)合他克莫司的治療方案(他克莫司谷濃度維持在5～10 ng/ml)，特別是有環(huán)磷酰胺以及利妥昔單抗使用禁忌的IMN患者，獲得部分緩解和完全緩解的可能性更大。然而，有報(bào)道，PLA2R抗體陰性患者自發(fā)緩解率高于PLA2R抗體陽(yáng)性患者，并且應(yīng)用免疫抑制劑治療PLA2R抗體陰性患者，尿蛋白緩解時(shí)間與支持治療的患者尿蛋白緩解時(shí)間無(wú)明顯差異[19]，因此，仍需要更多的研究來(lái)確定免疫抑制劑在治療PLA2R抗體陰性患者中的價(jià)值以及長(zhǎng)期有效性。未來(lái)，他克莫司是否應(yīng)推薦作為抗PLA2R抗體陰性IMN患者的首選治療方法之一，需要通過(guò)進(jìn)一步的隨機(jī)對(duì)照研究來(lái)證實(shí)。本研究是一項(xiàng)回顧性和觀察性研究，患者數(shù)量較少，隨訪時(shí)間較短，有必要納入更多病例，延長(zhǎng)隨訪期，開(kāi)展前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究。