乳腺浸潤性導(dǎo)管癌DCE-MRI特征與HER2表達(dá)狀態(tài)相關(guān)性研究＊

張超鑫 何建鑫 于 敏 何瑞紅 魏嶺娜 程 振 錢偉軍,4,*

1.開封市中心醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像科 (河南 開封 475000)

2.河南大學(xué)第一附屬醫(yī)院乳腺甲狀腺外科 (河南 開封 475000)

3.開封市中心醫(yī)院病理科 (河南 開封 475000)

4.新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院附屬開封中心醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像科(河南 開封 475000)

乳腺癌是女性最常見的生殖系統(tǒng)腫瘤之一，也是癌癥導(dǎo)致女性死亡的主要原因[1]。乳腺癌患者分子標(biāo)志物與腫瘤的生物學(xué)行為和治療反應(yīng)存在顯著差異。乳腺癌是否用靶向治療與人表皮生長因子2(human epidermal growth factor receptor 2,HER2)表達(dá)或擴(kuò)增狀態(tài)相關(guān)[2]。通常臨床獲得乳腺癌患者HER2狀態(tài)需要細(xì)針穿刺活檢獲取病理標(biāo)本進(jìn)行檢測(cè)，但這是一種有創(chuàng)性的檢測(cè)方法，并且會(huì)產(chǎn)生并發(fā)癥。磁共振(Magnetic Resonance Imaging,MRI)是乳腺癌常用影像學(xué)檢查方法之一，其敏感度可達(dá)90%[3]。本文研究目的旨在探討乳腺癌浸潤性導(dǎo)管癌DCE-MRI特征與HER2表達(dá)狀態(tài)之間的關(guān)系，為臨床醫(yī)生在不增加患者額外經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的同時(shí)提供附加價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集我院2016年3月至2021年3月經(jīng)手術(shù)病理證實(shí)為乳腺浸潤性導(dǎo)管癌非特殊類型(invasive ductal carcinoma of no special type,IDC-NST)的女性患者116例(年齡范圍26～79歲)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：手術(shù)病理證實(shí)為IDC-NST；術(shù)前未進(jìn)行放化療；DCE-MRI檢查在手術(shù)前兩周內(nèi)。排除標(biāo)準(zhǔn)：臨床資料不完整；HER2結(jié)果IHC為2+且未進(jìn)行FISH檢查；多發(fā)病灶乳腺癌患者。

1.2 儀器與方法所有乳腺癌患者術(shù)前均行乳腺動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI (dynamic contrast enhancement magnetic resonance imaging,DCE-MRI)檢查，采用GE OPTIMA MR 360 1.5磁共振成像設(shè)備和乳腺專用相控線圈，患者雙乳自然懸垂于線圈內(nèi)，動(dòng)態(tài)掃描增強(qiáng)劑選用釓噴酸葡胺注射液(康臣)0.2mmol/kg，10s內(nèi)快速團(tuán)注，0.9%氯化鈉溶液25mL沖管。

掃描參數(shù)：T1WI(TR/TE=347/12ms,層厚=5mm，層間距=1mm，層數(shù)=21,FOV=40.cm0×40.0cm,矩陣=512×512,NEX=2.0)；T2WI (TR/TE=4700/85ms,層厚=5mm,層間距=1mm,層數(shù)=21,FOV=40.0cm×40.0cm,矩陣=512×512，NEX=4.0);T2WI脂肪抑制 (TR/TE=6081/50ms,層厚=5mm，層間距=1mm，層數(shù)=21,FOV=40.0cm×40.0cm,矩陣=512×512),NEX=4.0；動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描選擇三維容積超快速多期動(dòng)態(tài)(liver acquisition with volume acceleration,LAVA)增強(qiáng)掃描序列,TR/TE=4.4/2.1ms,層厚=2mm，層間距=0mm，層數(shù)=310,FOV=40.0cm×40.0cm,矩陣=512×512)。

1.3 圖像分析根據(jù)美國放射學(xué)會(huì)(american college of radiology,ACR)發(fā)布的MRI乳腺影像報(bào)告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)(breast imaging reporting and data system,BI-RADS)由兩位高年資MRI診斷醫(yī)師在未知HER2表達(dá)或擴(kuò)增狀態(tài)的情況下重新進(jìn)行雙盲閱片。腫塊形態(tài)分為圓形、橢圓形和不規(guī)則形，邊緣分為清晰、模糊、分葉和毛刺，T2WI信號(hào)分為等/低信號(hào)或高信號(hào)，強(qiáng)化類型包括點(diǎn)狀強(qiáng)化：病灶強(qiáng)化小于5mm，不具有明顯占位效應(yīng)，腫塊：內(nèi)部強(qiáng)化可均勻、不均勻或環(huán)形強(qiáng)化，非腫塊強(qiáng)化：包括不均勻、均勻性和簇狀小環(huán)樣和集群卵石樣強(qiáng)化，形態(tài)多為局灶性、線狀、區(qū)域性、段樣、彌漫性和多區(qū)域，如出現(xiàn)多種情況以范圍最大為準(zhǔn)。繪制時(shí)間-信號(hào)強(qiáng)度曲線(time-signal intensity curve,TIC)，動(dòng)態(tài)增強(qiáng)序列導(dǎo)入GE AW4.6工作站，應(yīng)用Functool軟件進(jìn)行動(dòng)態(tài)增強(qiáng)后處理，選擇最可疑的病灶層面避開液化、壞死和囊變區(qū)域勾畫感興趣區(qū)(region of interest，ROI)，在病灶同側(cè)附近和對(duì)側(cè)相應(yīng)位置選擇相同大小正常乳腺ROI區(qū)進(jìn)行對(duì)比，TIC類型分為三種：①持續(xù)上升型：強(qiáng)化隨著時(shí)間逐漸上升，與早期強(qiáng)化峰值相比大于10%；②平臺(tái)型：隨著強(qiáng)化時(shí)間延長成平臺(tái)樣改變，升降幅度不超過10%；③廓清型：達(dá)到強(qiáng)化峰值后迅速下降幅度大于峰值10%[2]，見圖1～圖2。

圖1 患者女，49歲，左乳外下象限浸潤性癌，非特殊型，病理組織學(xué)Ⅱ級(jí)，圖1A:軸位T1WI病灶為低信號(hào)；圖1B:軸位T2WI壓脂病灶呈高信號(hào)；圖1C:DWI彌散擴(kuò)散受限呈高信號(hào)；圖1D:軸位動(dòng)態(tài)增強(qiáng)呈腫塊樣強(qiáng)化；圖1E:TIC曲線類型左乳病灶實(shí)性區(qū)(4)為速升平臺(tái)型，壞死區(qū)(5)為上升平臺(tái)型；圖1F:HER2免疫組化染色0+(SPx200)，沒有觀察到細(xì)胞膜染色,提示HER2陰性。圖2 患者女，55歲，右乳外上象限浸潤性癌，非特殊型，病理組織學(xué)Ⅱ級(jí)，圖2A:軸位T1WI病灶為低信號(hào)；圖2B:軸位T2WI壓脂病灶呈高信號(hào)；圖2C:DWI彌散擴(kuò)散輕度受限呈高信號(hào)；圖2D:軸位動(dòng)態(tài)增強(qiáng)呈非腫塊樣強(qiáng)化；圖2E:TIC曲線類型右乳病灶強(qiáng)化區(qū)呈廓清型；圖2F:HER2免疫組化染色3+(SPx200)，＞10%腫瘤細(xì)胞觀察到完整、強(qiáng)烈膜周染色，提示HER2陽性。

1.4 免疫組化染色和免疫熒光雜交檢測(cè)手術(shù)標(biāo)本石蠟包埋進(jìn)行ER、PR、Ki67和HER2 免疫組化染色(Immunohistochemistry,IHC)檢查，EP、PR判讀標(biāo)準(zhǔn)為細(xì)胞核染色陽性細(xì)胞數(shù)≥1%為陽性，否則為陰性;Ki67 高低表達(dá)判讀標(biāo)準(zhǔn)為細(xì)胞核染色陽性細(xì)胞數(shù)以14%閾值，≥14%為高表達(dá)，＜14%為低表達(dá);HER2評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)IHC結(jié)果為0+(沒有觀察到染色或≤10%腫瘤細(xì)胞膜染色不完整、模糊或幾乎看不到)或1+(＞10%的腫瘤細(xì)胞膜出現(xiàn)不完全染色，顏色較淡或幾乎看不見)定義為陰性，3+(＞10%腫瘤細(xì)胞觀察到完整、強(qiáng)烈膜周染色)定義為陽性，2+(＞10%的腫瘤細(xì)胞觀察到輕度至中度的全膜染色)需要進(jìn)行熒光原位雜交(fluorescent in situ hybridization,FISH)檢測(cè)，判定不標(biāo)準(zhǔn)：GLP HER-2/CSP17 比率≥2.0和/或 HER2信號(hào)≥6定義為基因擴(kuò)增，GLP HER-2/CSP17 比率＜2.0和/或HER2信號(hào)＜4定義為基因未擴(kuò)增[4]。IHC結(jié)果為0+、1+或FISH基因未擴(kuò)增定義為HER2陰性，IHC結(jié)果為3+或FISH基因擴(kuò)增定義為HER2陽性。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)數(shù)資料采用χ2或Fish精確概率法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料(符合正太分布)選用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)或U檢驗(yàn)(不服從正態(tài)分布)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，P值＜0.05具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床病理特征和分子標(biāo)志物本研究病例中位年齡在HER2陰性組和HER2陽性組均為48歲；腫塊最大徑 (mean ±SD,cm)在HER2陽性組為2.763 ±1.404，陰性組為2.356 ±0.929；病理組織學(xué)級(jí)別Ⅰ級(jí)2例(1.7%,2/116),Ⅱ級(jí)80例 (69%,80/116)，Ⅲ級(jí)34例 (29.3,34/116)；腋窩淋巴結(jié)陰性70例(60.3%,70/116)，陽性46例(39.7%,46/116)；ER陰性31例(26.7%,31/116)，陽性85例(73.3%,85/116)；PR陰性46例(39.7%，46/116)，陽性70例(60.3%,70/116);Ki67低表達(dá)17例 (14.7%,17/116)，高表達(dá)99例(85.3%,99/116)，HER2陰性84例 (72.4 %,84/116)，陽性32例 (27.6%,32/116)，詳見表1。

2.2 DCE-MRI影像學(xué)特征腫塊形態(tài)圓形30例 (25.9%,30/116)，橢圓形47例 (40.5%,47/116)，不規(guī)則形39例(33.6%,39/116)；腫塊邊緣清晰28例(24.1%,28/116)，模糊33例 (28.4%,33/116)，分葉36例 (31%,36/116)，毛刺19例 (16.4%,19/116)；T2WI等/低信號(hào)50例 (43.1%,50/116)，高信號(hào)66例 (56.9%,66/116);強(qiáng)化方式點(diǎn)狀強(qiáng)化12例 (10.3%,12/116)，腫塊樣強(qiáng)化59例 (50.9%,59/116)，非腫塊樣強(qiáng)化45例(38.8%,45/116)；TIC曲線Ⅰ型(持續(xù)上升型)1例 (0.9%,1/116),Ⅱ型(平臺(tái)型)54例 (46.6%,54/116),Ⅲ型(廓清型)61例 (52.6%,61/116)，見表2。

2.3 臨床病理特征和DCE-MRI影像學(xué)特征與HER2表達(dá)狀態(tài)的關(guān)系不同HER2表達(dá)狀態(tài)乳腺癌患者ER、PR狀態(tài)、腫塊邊緣、強(qiáng)化類型和TIC差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均＜0.05)，中位年齡、腫塊最大徑、病理組織學(xué)分級(jí)、腋窩淋巴結(jié)、Ki67表達(dá)狀態(tài)、腫塊形態(tài)和T2WI信號(hào)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值=0.870、0.333、0.664、0.859、0.321、0.905和0.739)，詳見表1～表2。

表1 臨床病理特征與HER2過表達(dá)或擴(kuò)增之間的關(guān)系

表2 DCE-MRI特征與HER2過表達(dá)或擴(kuò)增之間的關(guān)系

3 討論

HER2是一種原癌基因，在正常乳腺中很少表達(dá)，定位于人類染色體17q21，編碼跨膜受體蛋白分子量為185KD，具有酪氨酸激酶活性，是乳腺癌常見的分子標(biāo)志物之一，也是乳腺癌患者是否選擇靶向治療和獨(dú)立評(píng)估預(yù)后的重要指標(biāo)HER2在乳腺癌中表達(dá)或擴(kuò)增率大約為15-30%[5]。前期研究表明HER2表達(dá)與乳腺癌臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和組織學(xué)分級(jí)呈正相關(guān)，表達(dá)或擴(kuò)增率越高，預(yù)后越差[6]。文獻(xiàn)報(bào)道HER2陽性的乳腺癌患者早期應(yīng)用曲妥珠單抗聯(lián)合化療可顯著延長患者術(shù)后無病生存期(disease-free survival,DFS)和總生存期(overall survival,OS)[7]。因此早期獲得HER2狀態(tài)對(duì)乳腺癌患者治療選擇和患者預(yù)后評(píng)估具有重要意義。臨床上最常見的檢測(cè)HER2表達(dá)或擴(kuò)增狀態(tài)通過穿刺活檢獲取組織標(biāo)本進(jìn)行IHC或FISH，但這種檢測(cè)方法為有創(chuàng)性，而且受到設(shè)備、技術(shù)和費(fèi)用等方面的限制難以廣泛實(shí)施。因此，臨床醫(yī)生的迫切需要尋找一種無創(chuàng)、價(jià)廉和便捷的檢測(cè)HER2表達(dá)或擴(kuò)增狀態(tài)的方法。乳腺M(fèi)RI是診斷乳腺癌最常用的影像學(xué)方法之一，由于對(duì)軟組織分辨率較高，對(duì)各種乳腺疾病檢查敏感性可達(dá)95-99%[8,9]，尤其是在乳腺X線上表現(xiàn)為致密型腺體的乳腺癌。本文主要探討乳腺癌臨床病理特征和DCE-MRI影像學(xué)特征與HER2表達(dá)之間的關(guān)系。

本研究HER2陽性乳腺癌患者為27.6%，與國外報(bào)道基本相符[5]。臨床病理特征ER、PR狀態(tài)與HER2狀態(tài)存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P值均＜0.05)，ER和PR陽性更多見于HER2陰性的乳腺癌患者，這與我們前期研究[10]結(jié)果一致，這表明激素受體(hormone receptor,HR)與HER2同時(shí)出現(xiàn)陽性的概率較小，即同時(shí)進(jìn)行抗雌激素治療和抗靶向治療的概率較小。其他臨床病理特征中位年齡，腫塊最大徑，腋窩淋巴結(jié)、病理分級(jí)和Ki67高低表達(dá)與HER2狀態(tài)沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)，但在我們之前的研究中腫塊最大徑與HER2狀態(tài)存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.006)，而且HER2陽性組(2.75cm±1.12)腫塊平均值標(biāo)準(zhǔn)差大于HER2陰性(2.395 ± 0.96)組患者，盡管本研究組中腫塊大小在HER2陽性和陰性組之間沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)，但乳腺癌陽性組(2.76cm±1.404)腫塊最大徑平均值標(biāo)準(zhǔn)差依然大于陰性組 (2.35cm±0.929)，表明HER2陽性乳腺癌腫塊生長速度較HER2陰性乳腺癌更加迅速，未存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的原因可能是與之前的樣本量(n=306)相比本研究樣本量較少(n=116)有關(guān)。

本研究乳腺癌DCE-MRI影像學(xué)特征腫塊邊緣、腫塊強(qiáng)化類型和TIC類型與HER2狀態(tài)存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.05)，而腫塊形態(tài)和T2WI信號(hào)值與HER2狀態(tài)沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)。HER2陽性組中的乳腺癌腫塊邊緣多分葉(43.8%)、毛刺(31.3%),而HER2陰性組中的乳腺癌腫塊邊緣多清晰(29.8%)或模糊(33.3%),腫塊出現(xiàn)分葉是由于腫瘤呈多中心生長，互相融合所致[11]，而出現(xiàn)毛刺征是與腫瘤侵襲性生長相關(guān)，以及腫瘤細(xì)胞與成纖維和脂肪細(xì)胞相互作用發(fā)展而來[12]。有研究發(fā)現(xiàn)腫塊出現(xiàn)毛刺征和血管內(nèi)皮因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)存在相關(guān)性，并增加血液和淋巴管轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)[13]。本組數(shù)據(jù)中腫塊強(qiáng)化類型HER2陽性乳腺癌患者多表現(xiàn)為非腫塊型強(qiáng)化(68.8%),HER2陽性的的患者多呈腫塊樣強(qiáng)化(60.7%)，與前期研究結(jié)果與本研究結(jié)果相一致[14]。有研究[15]認(rèn)為乳腺癌HER2陽性與腫瘤內(nèi)部壞死呈正相關(guān)，這是由于腫瘤細(xì)胞增殖迅速，腫瘤中央?yún)^(qū)的癌細(xì)胞無法獲得血流和氧氣導(dǎo)致壞死，增強(qiáng)掃描時(shí)表現(xiàn)為非腫塊樣強(qiáng)化，這可能是本研究中非腫塊型強(qiáng)化更多見于HER2陽性乳腺癌的原因。本研究中HER2陽性乳腺癌患者以廓清型(78.1%)TIC類型多見。TIC平臺(tái)型和廓清型曲線類型與乳腺癌血管通透性和新生血管增多有很大的關(guān)系，有研究發(fā)現(xiàn)HER2陽性乳腺癌可通過誘導(dǎo)血管內(nèi)皮生長因子生成，促進(jìn)腫瘤新生血管生成，增加血管的通透性[16]。早期增強(qiáng)率可以反映腫瘤血供情況，腫瘤血供與早期增強(qiáng)率呈正比，而HER2陽性與早期增強(qiáng)率呈正相關(guān)[17]。這可能是本研究中廓清型乳腺癌更多見于HER2陽性乳腺癌的原因。

綜上所述通過乳腺癌臨床病理特征和DCE-MRI影像學(xué)特征可以進(jìn)行評(píng)估乳腺癌患者HER2表達(dá)狀態(tài)，為乳腺癌患者靶向治療選擇和評(píng)估預(yù)后提供理論依據(jù)。