多西他賽聯(lián)合順鉑治療對中晚期非小細(xì)胞肺癌的療效及對低劑量CT灌注成像參數(shù)的影響

鐘家將 張東偉,* 藍(lán) 冰 寧 宇 楊朝生 鄒 博

1.柳州市人民醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科 (廣西 柳州 545000)

2.柳州市人民醫(yī)院放射科 (廣西 柳州 545000)

非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)是多發(fā)于中老年群體的肺癌類型，其發(fā)病隱匿，患者早期缺乏典型臨床表現(xiàn)[1]。現(xiàn)階段對于中晚期NSCLC患者，臨床多采用化療控制病情進(jìn)展、延長生存周期[2]。多西他賽聯(lián)合順鉑(DP)是治療NSCLC的常見化療藥物，多西他賽能對微管解聚過程發(fā)揮抑制作用，導(dǎo)致癌細(xì)胞G2、M期分裂時間延長；順鉑能與多數(shù)抗腫瘤藥物聯(lián)合作用，具有良好協(xié)同的功效[3-4]。多數(shù)NSCLC患者經(jīng)DP治療后腫瘤形態(tài)發(fā)生明顯改變，但其變化滯后于機(jī)體代謝和生理功能變化。因此，探尋新型、有效的指標(biāo)及時評估DP治療效果對指導(dǎo)后續(xù)治療、延長生存時間尤為重要。CT灌注成像能反映腫瘤內(nèi)血流灌注情況和組織血流微循環(huán)變化[5]?，F(xiàn)階段臨床研究多集中于DP治療對中晚期NSCLC的效果，關(guān)于DP治療對CT灌注參數(shù)影響的報道較少?；诖?，本研究探討DP治療中晚期NSCLC的療效及對CT灌注參數(shù)的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取我院2018年3月-2019年5月58例中晚期NSCLC患者。

納入標(biāo)準(zhǔn)：病理學(xué)確診為NSCLC；醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)本研究；經(jīng)臨床評估為中晚期；預(yù)計(jì)生存期不低于3個月；患者簽署知情同意書；腎、心等器官功能基本正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：對DP不耐受者；近期存在創(chuàng)傷性損傷者；凝血及認(rèn)知功能損傷，精神疾病者；缺乏臨床及影像學(xué)資料者；近2周內(nèi)行全身抗腫瘤治療者。隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，各29例。對照組：男性19例，女性10例；年齡37-72歲，年齡(55.68±7.61)歲；類型：鱗癌6例，腺癌23例；腫瘤位置：周圍型23例，中央型6例。觀察組：男性21例，女性8例；年齡35-70歲，年齡(55.04±7.22)歲；類型：鱗癌8例，腺癌21例；腫瘤位置：周圍型24例，中央型5例。兩組一般資料的比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

1.2 方法

1.2.1 藥物治療 對照組采用順鉑治療：順鉑(H37021358，齊魯制藥) 60mg/m2，靜脈滴注。觀察采用DP治療：多西他賽(H20113165，上海創(chuàng)諾制藥有限公司)35mg/m2，靜脈滴注，并于第1、8d靜脈滴注順鉑60mg/m2。21d為1個周期，兩組均治療2個周期。

1.2.2 CT檢查 儀器選擇Brilliance iCT(Philips公司)，檢查前指導(dǎo)患者進(jìn)行憋氣訓(xùn)練，避免呼吸運(yùn)動對檢查的影響。取仰臥位，掃描范圍胸廓入口至肺底部。對比劑(H10970417，拜耳醫(yī)藥)50mL經(jīng)肘靜脈團(tuán)注，流率5mL/s。參數(shù)設(shè)定：螺距0.99mm，準(zhǔn)直128mm×0.625mm，重建層厚1mm，機(jī)架旋轉(zhuǎn)0.5s，管電壓80KV，層厚5mm，管電流60mAs。

1.2.3 圖像處理 上傳CT檢查數(shù)據(jù)至工作站后進(jìn)行重建，參數(shù)設(shè)定：重建層厚2.0mm，間隔2.0mm。兩名具有豐富經(jīng)驗(yàn)的影像科醫(yī)師進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，分析過程中避開明顯偽影、出血、鈣化、壞死及血管，同一病灶測量3次，取平均值，得到血容量(BV)、灌注值(perfusion)、強(qiáng)化峰值(PEI)等參數(shù)。

1.3 觀察指標(biāo)①療效判定[6]：完全緩解：病灶完全消失，原病理性淋巴結(jié)短徑＜10 mm；部分緩解：病灶長徑總和縮小率≥30%；穩(wěn)定：介于進(jìn)展和部分緩解；進(jìn)展：病灶長徑總和增加率≥20%。②于兩組治療前后清晨采集3mL靜脈血，酶聯(lián)免疫吸附法對基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)-2、MMP-9、凋亡抑制基因Survivin、抑癌基因PTEN水平進(jìn)行檢測。③比較兩組治療前后BV、PEI、perfusion等低劑量CT灌注參數(shù)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以()表示，行t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例(%)表示，行χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組療效比較觀察組治療有效率86.21%高于對照組62.07%(P＜0.05)。見表1。

表1 兩組療效比較[例(%)]

2.2 兩組治療前后MMP-2、MMP-9水平比較兩組治療前MMP-2、MMP-9水平的比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。兩組治療后MMP-2、MMP-9水平較治療前均降低，且觀察組低于對照組(P＜0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后MMP-2、MMP-9水平比較

2.3 兩組治療前后Survivin、PTEN水平比較兩組治療前Survivin、PTEN水平的比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。兩組治療后Survivin水平較治療前降低，且觀察組低于對照組(P＜0.05)。兩組治療后PTEN水平較治療前升高，且觀察組高于對照組(P＜0.05)。見表3。

表3 兩組治療前后Survivin、PTEN水平的比較

2.4 兩組低劑量CT灌注參數(shù)比較兩組治療前BV、PEI、perfusion的比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。兩組治療后BV較治療前減少，且觀察組少于對照組(P＜0.05)。兩組治療后PEI、Perfusion較治療前均減小，且觀察組小于對照組(P＜0.05)。見表4。

表4 兩組低劑量CT灌注參數(shù)比較

3 討論

NSCLC發(fā)病出現(xiàn)年輕化趨勢，患者5年預(yù)后未能達(dá)到預(yù)期[7-8]。順鉑是具有抗腫瘤的DNA膠黏劑，能交叉聯(lián)結(jié)癌細(xì)胞中的DNA，使其DNA雙鏈斷裂，進(jìn)而影響癌細(xì)胞復(fù)制及轉(zhuǎn)錄過程，導(dǎo)致有絲分裂過程受阻，癌細(xì)胞無法大量增殖[9]。多西他賽可以延長肺癌細(xì)胞G2、M期，從而調(diào)控癌細(xì)胞有絲分裂過程，影響癌細(xì)胞增殖，作用機(jī)制與紫杉醇相似[10]。但不同于紫杉醇，多西他賽在細(xì)胞內(nèi)的濃度較高、作用時間較長。

張永慶等[11]研究發(fā)現(xiàn)，DP治療NSCLC的療效較好。本研究對比治療有效率發(fā)現(xiàn)，觀察組較高，提示DP治療對中晚期NSCLC的治療效果顯著。分析原因?yàn)椋憾辔魉愒诎┘?xì)胞M期時可作用于微管蛋白，聚合成穩(wěn)定微管，引起紡錘體功能異常，不利于癌細(xì)胞分裂。NSCLC出現(xiàn)侵襲轉(zhuǎn)移的條件是打破細(xì)胞外基質(zhì)及血管基底膜形成的組織學(xué)屏障[12]。MMPs是能降解細(xì)胞外基質(zhì)的內(nèi)肽酶，臨床研究發(fā)現(xiàn)MMPs過表達(dá)是NSCLC發(fā)生發(fā)展的重要因素，癌細(xì)胞侵襲也與MMPs水平呈正比[13]。MMP-2能通過水解黏蛋白及膠原蛋白，降低胞間黏合力，促進(jìn)癌細(xì)胞侵襲及轉(zhuǎn)移；MMP-9主要由毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞及腫瘤細(xì)胞釋放，可促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)降解，能通過誘導(dǎo)血管內(nèi)皮因子促進(jìn)癌細(xì)胞增殖[14]。Li等[15]研究發(fā)現(xiàn)，癌組織中MMP-2、MMP-9的表達(dá)與腫瘤轉(zhuǎn)移及分期密切相關(guān)。故MMP-2、MMP-9可作為判斷NSCLC轉(zhuǎn)移情況的參考指標(biāo)。本研究中觀察組治療后MMP-2、MMP-9水平低于對照組，提示DP治療可以對機(jī)體MMPs進(jìn)行調(diào)控，通過降解基底及基底膜降低肺癌細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移的能力。

Survivin、PTEN蛋白的表達(dá)參與了腫瘤細(xì)胞的生理及病理過程，前者是細(xì)胞凋亡抑制蛋白，對有絲分裂過程、血管生成、腫瘤細(xì)胞耐藥性有一定的影響。Gunaldi等[16]研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤患者Survivin蛋白的表達(dá)水平顯著高于健康人群。腫瘤細(xì)胞血管的生成與磷酸化過程緊密相關(guān)，PTEN通過去磷酸化調(diào)節(jié)細(xì)胞活動，抑制腫瘤細(xì)胞生長。據(jù)Chen等[17]研究，PTEN蛋白的表達(dá)可作為評價腫瘤的嚴(yán)重程度及復(fù)發(fā)情況的有效指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后Survivin水平低于對照組，PTEN水平高于對照組，表明DP治療通過調(diào)節(jié)磷酸化蛋白治療NSCLC。CT灌注掃描參數(shù)通過顯示腫瘤區(qū)域血流分布情況和微血管密度，反映腫瘤組織功能的轉(zhuǎn)變，幫助醫(yī)師掌握患者腫瘤情況，進(jìn)行后續(xù)治療[18]。DP治療能對新生血管形成發(fā)揮抑制作用，有利于改善毛細(xì)血管通透性，促進(jìn)腫瘤血管恢復(fù)正常[19]。NSCLC對氧的需求較多，故器官血管中血流量明顯增加，BV值也不斷增加。PEI及Perfusion均可反應(yīng)血流灌注情況，故可將其作為腫瘤級別的重要指標(biāo)。本研究中觀察治療后BV、PEI、Perfusion均小于對照組，說明DP治療可以減少腫瘤血管豐富程度，改善腫瘤區(qū)域血液的灌注，這可能是因?yàn)?，DP治療抑制了腫瘤細(xì)胞的生長發(fā)育，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞血管發(fā)生退化，使腫瘤區(qū)域的BV減少，導(dǎo)致流入的對比劑劑量減少，故BV、PEI、Perfusion均減少。

綜上所述，在中晚期NSCLC治療中，DP治療能改善MMP水平及低劑量CT灌注參數(shù)，調(diào)節(jié)凋亡抑制基因Survivin及抑癌基因PTEN的表達(dá)，臨床療效確切。