靶向治療聯(lián)合化療治療表皮生長(zhǎng)因子受體+腫瘤蛋白53共突變肺腺癌患者的療效及安全性

武陽(yáng)，侯建峰，劉暢

鄭州大學(xué)附屬洛陽(yáng)中心醫(yī)院腫瘤科，河南 洛陽(yáng) 471000

肺腺癌的發(fā)生、發(fā)展與宿主細(xì)胞的固有免疫和適應(yīng)性免疫有關(guān)。目前，治療肺腺癌的主要手段是手術(shù)、放化療，其中，卡鉑是常用的一線化療藥物。據(jù)報(bào)道，以T淋巴細(xì)胞為主導(dǎo)的細(xì)胞免疫在抗腫瘤免疫反應(yīng)中具有一定作用[1-2]。紫杉醇為天然抗腫瘤藥物，被廣泛應(yīng)用于各種腫瘤的臨床治療中，但是不良反應(yīng)較大。隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展，靶向治療在肺腺癌患者的治療中得到應(yīng)用，其中表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）是肺腺癌最為常見的驅(qū)動(dòng)基因[3]。研究表明，多個(gè)基因突變會(huì)降低肺腺癌的治療效果[4]。然而，對(duì)于EGFR+腫瘤蛋白 53（tumor protein 53，TP53）共突變是否會(huì)對(duì)治療效果產(chǎn)生影響，目前尚無統(tǒng)一觀點(diǎn)。本研究探討靶向治療聯(lián)合化療治療EGFR+TP53共突變肺腺癌患者的療效及安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2017年7月至2019年2月鄭州大學(xué)附屬洛陽(yáng)中心醫(yī)院收治的EGFR+TP53共突變肺腺癌患者的病歷資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)病理學(xué)檢查符合《晚期非小細(xì)胞肺癌抗血管生成藥物治療中國(guó)專家共識(shí)（2020版）》[5]中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；生存期＞6個(gè)月；入院前未接受任何抗腫瘤治療；中性粒細(xì)胞≥1.5×109/L，血紅蛋白≥100 g/L，血小板≥100×109/L，肌酐清除率≥50 ml/min。排除標(biāo)準(zhǔn)：小細(xì)胞肺癌；凝血功能異常；對(duì)本研究所用藥物過敏；合并免疫系統(tǒng)、血液系統(tǒng)疾病；無法接受放化療；存在精神障礙、語(yǔ)言障礙。根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，共納入120例EGFR+TP53共突變肺腺癌患者，按照治療方式的不同分為對(duì)照組及觀察組，每組60例。對(duì)照組患者給予化療，觀察組患者給予化療+靶向治療。對(duì)照組中，男38例，女22例；年齡59～80歲，平均（71.42±6.23）歲。觀察組中，男37例，女23例；年齡60～82歲，平均（71.43±5.32）歲。兩組患者性別、年齡比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過，所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 治療方法

對(duì)照組患者給予化療，使用紫杉醇前6、12 h，口服3 mg地塞米松，使用紫杉醇前30 min肌內(nèi)注射20 mg苯海拉明、靜脈滴注300 mg西咪替丁進(jìn)行預(yù)處理。第1天，靜脈滴注175 mg/m2紫杉醇，時(shí)間為3～4 h；第1天，靜脈滴注卡鉑[AUC=5 mg（/ml·min）]。每3周為1個(gè)治療周期。

觀察組患者在對(duì)照組的基礎(chǔ)上給予靶向治療，口服奧希替尼80 mg，每天1次。治療至患者不能耐受不良反應(yīng)或腫瘤進(jìn)展時(shí)停藥。于治療2個(gè)周期后評(píng)估兩組患者的療效。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 臨床療效 治療2個(gè)周期后，按照實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（response evaluation criteria in solid tumor，RECIST）[6-8]評(píng)價(jià)療效。經(jīng)影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)所有病灶完全消失為完全緩解（CR）；病灶直徑總和縮小≥30%為部分緩解（PR）；病灶直徑總和增加≥20%或有新病灶出現(xiàn)為疾病進(jìn)展（PD）；病灶直徑總和有縮小趨勢(shì)但未達(dá)到PR的標(biāo)準(zhǔn)，或者直徑總和有增加趨勢(shì)但未達(dá)到PD的標(biāo)準(zhǔn)為疾病穩(wěn)定（SD）?？陀^緩解率（objective response rate，ORR）=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%，疾病控制率（disease control rate，DCR）=（CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.3.2 不良反應(yīng) 參照美國(guó)國(guó)立癌癥研究所通用不良事件術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)（common terminology criteria for adverse event，CTCAE）4.0版[9]，分為0～4級(jí)。

1.3.3 腫瘤標(biāo)志物 分別于治療前后采集患者空腹靜脈血5 ml，離心處理，轉(zhuǎn)速為3000 r/min，時(shí)間為10 min，將血清分離后使用酶聯(lián)免疫吸附法對(duì)患者的血清腫瘤標(biāo)志物水平進(jìn)行檢測(cè)，包括細(xì)胞角質(zhì)蛋白19片段抗原21-1（cyto-keratin 19 fragment antigen 21-1，CYFRA21-1）、鱗狀細(xì)胞癌抗原（squamous cell carcinoma antigen，SCC-Ag）、糖類抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）[10-11]。

1.3.4 外周血淋巴細(xì)胞亞群 分別于治療前后采集患者的靜脈血2 ml，進(jìn)行抗凝處理后，采用全自動(dòng)流式細(xì)胞分析儀對(duì)外周血淋巴細(xì)胞亞群水平進(jìn)行檢測(cè)，包括CD3+、CD4+、CD8+，計(jì)算CD4+/CD8+[12-13]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)及率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效的比較

觀察組患者ORR、DCR分別為55.00%（33/60）、80.00%（48/60），均高于對(duì)照組患者的35.00%（21/60）、61.67%（37/60），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.848、4.881，P＜0.05）。（表1）

表1 兩組患者的臨床療效[n（%）]

2.2 不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

觀察組患者中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、貧血、甲狀腺功能異常、肝腎功能減退發(fā)生率均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（表2）

表2 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較[n（%）]

2.3 外周血淋巴細(xì)胞亞群水平的比較

治療前，兩組患者 CD3+、CD4+、CD8+水平及CD4+/CD8+比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者CD3+、CD4+水平及 CD4+/CD8+均高于本組治療前，CD8+水平均低于本組治療前，且觀察組患者CD3+、CD4+水平及CD4+/CD8+均高于對(duì)照組，CD8+水平低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（表3）

表3 治療前后兩組患者外周血淋巴細(xì)胞亞群水平的比較

2.4 血清腫瘤標(biāo)志物水平的比較

治療前，兩組患者CYFRA21-1、SCC-Ag、CA125、CEA水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者 CYFRA21-1、SCC-Ag、CA125、CEA水平均低于本組治療前，且觀察組患者CYFRA21-1、SCC-Ag、CA125、CEA水平均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（表4）

表4 治療前后兩組患者血清腫瘤標(biāo)志物水平的比較

3 討論

肺腺癌具有發(fā)病率高、病程短、預(yù)后差、發(fā)病隱匿等特點(diǎn)，大部分患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已經(jīng)處于中晚期，需采用放化療、免疫治療等保守治療以延長(zhǎng)其生存期。目前，治療肺腺癌多以鉑類藥物聯(lián)合治療為主，隨著對(duì)腫瘤治療的不斷深入研究，研究者們發(fā)現(xiàn)部分肺腺癌患者可采用個(gè)體化靶向治療，但該治療費(fèi)用較高，因此，當(dāng)前治療肺腺癌的主要手段仍是細(xì)胞毒藥物。不同的藥物治療方案對(duì)患者的療效及不良反應(yīng)都會(huì)有所差異，為提高肺腺癌患者的療效及安全性，臨床研究者一直致力于尋找安全有效的治療方案。

卡鉑是臨床上治療腫瘤的一線化療藥物，其活性、抗腫瘤譜與順鉑相似，具有良好的化學(xué)穩(wěn)定性，可以促進(jìn)DNA鏈間與鏈內(nèi)交叉相連，對(duì)DNA分子結(jié)構(gòu)造成破壞，進(jìn)而抑制腫瘤的生長(zhǎng)。紫杉醇是提取自紅豆杉樹皮的紫杉類衍生物，對(duì)腫瘤細(xì)胞分裂、增殖具有良好的抑制效果，可發(fā)揮抗腫瘤作用，常被用于治療卵巢癌、乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌等[14]。但是，紫杉醇難溶于水，需將其置于乙醇、聚氧乙基蓖麻油混合溶媒內(nèi)進(jìn)行治療，由于聚氧乙基蓖麻油在人體內(nèi)會(huì)產(chǎn)生組胺，所以治療時(shí)會(huì)有明顯的過敏反應(yīng)出現(xiàn)，在治療前需要使用地塞米松等進(jìn)行預(yù)處理，以降低其安全風(fēng)險(xiǎn)。第三代EGFR-酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）的主要代表藥物為奧希替尼，適用于T790M耐藥突變的患者。在臨床應(yīng)用中，可利用EGFRT790M突變豐度預(yù)測(cè)奧希替尼治療晚期EGFRT790M突變非小細(xì)胞肺癌患者的有效率和無進(jìn)展生存期[15]，為精準(zhǔn)靶向治療提供思路。朱朝勇和曹淑琴[16]研究給予觀察組厄洛替尼聯(lián)合奧希替尼治療，給予對(duì)照組厄洛替尼治療，結(jié)果表明，治療后，觀察組患者CYFRA21-1、CEA、CA125水平及DCR、總有效率均優(yōu)于對(duì)照組，厄洛替尼聯(lián)合奧希替尼治療EGFRT790M突變患者安全有效。邵嵐和張沂平[17]研究表明，奧希替尼治療能夠取得較高的總有效率，而且研究證實(shí)體力狀況（performance status，PS）評(píng)分為0～1分、無吸煙史、女性能夠獲得較高的總有效率。本研究檢測(cè)腫瘤標(biāo)志物CA125、CEA，其中，CEA是腫瘤相關(guān)抗原的一種，屬于酸性糖蛋白，具有細(xì)胞膜和人類胚胎抗原特性，最初是從人體結(jié)腸和胚胎組織中被提取出來的，廣泛存在于從內(nèi)胚層細(xì)胞分化出來的腫瘤細(xì)胞表面。CA125屬于糖類抗原的一種，是臨床常用的診斷腫瘤性疾病的腫瘤標(biāo)志物之一，主要分布于腫瘤細(xì)胞表面，是腫瘤細(xì)胞分泌出來的糖蛋白類物質(zhì)[18-19]。本研究中，觀察組患者ORR、DCR均高于對(duì)照組，且治療后觀察組患者CA125、CEA水平均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

研究指出，機(jī)體抗腫瘤免疫效應(yīng)最主要的方式是細(xì)胞免疫，因此對(duì)淋巴細(xì)胞亞群進(jìn)行監(jiān)測(cè)可以有效評(píng)估非小細(xì)胞肺癌患者的病情[20]。CD3+是T淋巴細(xì)胞的特有分子標(biāo)志，存在于T淋巴細(xì)胞表面；CD4+是調(diào)控免疫反應(yīng)的重要細(xì)胞，在抗腫瘤免疫過程中發(fā)揮了輔助/誘導(dǎo)作用，其分泌能夠有效增強(qiáng)細(xì)胞的免疫作用，使B細(xì)胞增殖，促進(jìn)抗體產(chǎn)生[21]；CD8+是共同受體主要表達(dá)在表面的細(xì)胞毒性T細(xì)胞，可抑制體液免疫和細(xì)胞免疫，其分泌增多為腫瘤細(xì)胞的增殖與轉(zhuǎn)移提供基礎(chǔ)條件[22-23]。當(dāng)CD4+/CD8+處于平衡狀態(tài)時(shí)說明機(jī)體的免疫反應(yīng)正常，若其比值下降，則說明機(jī)體的免疫功能也有所降低。本研究中，治療后，觀察組患者CD3+、CD4+水平及CD4+/CD8+均高于對(duì)照組，CD8+水平低于對(duì)照組，說明靶向治療聯(lián)合化療可提升機(jī)體免疫功能，因?yàn)榘邢蛑委熆蓪?duì)巨噬細(xì)胞產(chǎn)生刺激，使其向M1極化，防止其向M2極化，調(diào)節(jié)免疫功能[24]。此外，CYFRA21-1、SCC-Ag、CA125、CEA是重要的腫瘤標(biāo)志物，其在眾多腫瘤中均呈高表達(dá)，因此可將上述各指標(biāo)作為評(píng)估肺腺癌患者病情的指標(biāo)。本研究中，治療后，觀察組患者各項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物水平均低于對(duì)照組，說明靶向治療聯(lián)合化療可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡。因?yàn)榘邢蛑委熆梢种颇[瘤細(xì)胞的有絲分裂，使紡錘體無法形成，加強(qiáng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的滅殺作用，便可降低腫瘤標(biāo)志物水平[25]。綜上所述，EGFR+TP53共突變時(shí)靶向治療聯(lián)合化療治療肺腺癌可提高治療效果，降低腫瘤標(biāo)志物水平，具有良好的耐受性。