兒童性早熟血清IGF-1、FSH、LH變化及影響因素

向靜瑤,王曉瑜,徐開渝,劉鑄容

性早熟指性發(fā)育異常早現(xiàn)，一般指男孩9歲、女孩8歲前出現(xiàn)青春期發(fā)育[1]。兒童性早熟以女童多見，近年發(fā)病率呈上升趨勢。性早熟可使兒童骨骺融合提前且過早加速發(fā)育，使其生長期明顯縮短[2]。因此，為減少性早熟給兒童身心健康造成的不利影響，臨床早期診治尤為重要。性早熟的病因現(xiàn)尚未十分明確，但一般認為與下丘腦負反饋敏感性降低和性激素增高等有關(guān)[3]。血清胰島素樣生長因子-1(IGF-1)對下丘腦生長激素釋放激素的合成具有負反饋調(diào)節(jié)作用。卵泡刺激素(FSH)和黃體生成素(LH)等是臨床較為常見的性激素指標，可反映兒童激素水平[4]。鑒于此，本研究觀察性早熟患兒血清IGF-1和FSH、LH水平變化，探討血清IGF-1和FSH、LH檢測對兒童性早熟診斷價值，并對兒童性早熟影響因素進行分析，旨在為該病臨床診治提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2018年9月—2021年9月我院收治的兒童性早熟99例作為研究組，男21例，女78例；年齡6～12(8.06±1.92)歲；父母文化水平：小學及以下22例，中學或中專43例，大專及以上34例；家庭經(jīng)濟情況：一般36例，中等51例，良好12例。納入標準：①符合性早熟相關(guān)診斷標準[5]；②臨床資料完整；③年齡<13歲；④無智力障礙和先天性疾病。排除標準：①確診外周性性早熟者；②先天性甲狀腺功能減退癥伴發(fā)的性早熟者；③心、肺和肝等臟器功能嚴重障礙者；④乳房Tanner分期>3期和已經(jīng)月經(jīng)來潮者；⑤個別性征發(fā)育但無性腺發(fā)育的單一性性早熟者。另選取同期在我院進行健康體檢的發(fā)育正常兒童64例作為對照組，男10例，女54例；年齡5～12(7.88±1.74)歲；父母文化水平：小學及以下16例，中學或中專28例，大專及以上20例；家庭經(jīng)濟情況：一般24例，中等30例，良好10例。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2研究方法

1.2.1儀器與試劑：離心機由長沙湘儀離心機儀器有限公司提供；羅氏全自動免疫分析儀和全自動電化學發(fā)光免疫分析儀，IGF-1和FSH、LH試劑盒均購自德國羅氏診斷有限公司。

1.2.2樣本采集：所有入選患者血液檢查前1 d不進行劇烈運動，于空腹狀態(tài)下抽取靜脈血5 ml，靜置10 min，于4 ℃條件下離心機3000 r/min離心10 min，分離上層血清，立即送檢或-20 ℃低溫保存待檢。

1.2.3標本檢測：應用全自動免疫分析儀采用化學發(fā)光法檢測血清IGF-1水平，應用全自動電化學發(fā)光免疫分析儀采用電化學發(fā)光法檢測血清FSH和LH水平，具體操作嚴格遵循說明書進行。正常參考值范圍[6]：IGF-1<188 ng/ml，F(xiàn)SH<6 U/L，LH<2 U/L。

1.3觀察指標 比較2組血清IGF-1和FSH、LH水平變化，探討兒童性早熟的影響因素，分析血清IGF-1、FSH、LH及三者聯(lián)合對兒童性早熟的診斷價值。

2 結(jié)果

2.12組血清IGF-1和FSH、LH水平比較 研究組血清IGF-1和FSH、LH水平均高于對照組(P<0.01)，見表1。

2.2兒童性早熟影響因素單因素分析 2組肥胖情況、性早熟家族史、母親初潮年齡、含防腐劑及色素食品食用情況及血清IGF-1、FSH、LH水平比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05,P<0.01)，見表2。

2.3兒童性早熟影響因素多因素Logistic回歸分析 多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，肥胖、性早熟家族史、母親初潮年齡≤13歲、經(jīng)常食用含防腐劑與色素食品和血清IGF-1、FSH、LH水平升高是影響兒童性早熟的獨立危險因素(P<0.05,P<0.01)，見表3。

2.4血清IGF-1、FSH、LH及三者聯(lián)合對兒童性早熟診斷價值 ROC曲線分析結(jié)果顯示，血清IGF-1和FSH、LH三者聯(lián)合檢測診斷兒童性早熟的曲線下面積和敏感度、特異度均高于單獨檢測(P<0.01)，見圖1及表4。

圖1 血清IGF-1、FSH、LH及三者聯(lián)合對兒童性早熟診斷價值的ROC曲線IGF-1為胰島素樣生長因子-1，F(xiàn)SH為卵泡刺激素，LH為黃體生成素，ROC為受試者工作特征

表1 2組血清IGF-1和FSH、LH水平比較

表2 兒童性早熟影響因素單因素分析[例(%)]

表3 兒童性早熟影響因素多因素Logistic回歸分析

3 討論

近年來，隨著人們生活水平的提高和生活方式的改變，兒童性早熟發(fā)病率呈逐漸增高趨勢，是小兒內(nèi)分泌系統(tǒng)常見疾病之一[7-8]。性早熟包括中樞性、外周性及單一性性早熟，其中以中樞性性早熟居多(占92%)，可造成兒童性激素提前分泌，導致骨骼成熟時間和骨骺融合時間提前，同時增加了各種腫瘤疾病發(fā)生的風險[9-10]。目前，有關(guān)兒童性早熟的病因尚未十分明確，但有研究報道雌性激素受體基因突變或基因多態(tài)性可能是誘發(fā)兒童性早熟的原因之一[11]。因不同類型性早熟患兒治療方法和臨床轉(zhuǎn)歸存在一定差異，故早期明確診斷尤其重要。

IGF-1屬于單鏈堿性蛋白，是促進長骨干骺端生長板成骨細胞及軟骨細胞分裂、增殖的直接刺激因子，對下丘腦生長激素釋放激素的合成具有負反饋調(diào)節(jié)作用[12-13]。IGF-1隨兒童年齡增長而升高，進入青春期后會迅速增高，在成人期逐漸下降[14]。因此，IGF-1是青春發(fā)育啟動的重要信號之一，同時亦是聯(lián)系生殖與營養(yǎng)的紐帶。國外有研究報道，小鼠IGF-1基因被敲除后，卵泡不會再發(fā)育和排卵，且初情期也隨之消失，認為IGF-1對卵泡可能具有啟動作用[15]。另外，國內(nèi)有研究發(fā)現(xiàn)，兒童發(fā)生性早熟時IGF-1水平可能提前異常升高[16]。本研究結(jié)果顯示，研究組血清IGF-1和FSH、LH水平均高于對照組，且多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示血清IGF-1是影響兒童性早熟的獨立危險因素，證實了上述觀點。推測其原因可能是兒童出現(xiàn)性早熟后，下丘腦-性腺軸激活提前啟動，生長激素分泌異常，刺激生長激素胰島素樣生長因子軸，導致IGF-1水平增高[17]。說明IGF-1在診斷兒童性早熟中具有重要意義。

有研究顯示性早熟女童乳房發(fā)育與母親初潮時間具有密切聯(lián)系[18]。還有研究報道，經(jīng)常食用含防腐劑和色素食品可能會導致兒童體內(nèi)的血脂代謝出現(xiàn)紊亂，若兒童運動較少會造成肥胖，肥胖常常和內(nèi)分泌紊亂同時出現(xiàn)，而性早熟本身就屬于一種內(nèi)分泌失調(diào)性疾病[19]。LH和FSH均是人體最重要的促性腺激素，皆由垂體分泌。隨著兒童青春發(fā)育的進展，促性腺激素釋放激素呈脈沖式分泌，LH和FSH釋放增加，青春期前以FSH增高為主，青春期則以LH增高為主[20]。兒童在青春期出現(xiàn)性征發(fā)育的關(guān)鍵因素為體內(nèi)LH和FSH釋放頻率、脈沖強度大小發(fā)生改變，隨著人體發(fā)育，LH和FSH釋放頻率、脈沖強度大小亦會隨之改變[21]。因此，臨床上可通過檢測兒童LH和FSH來評估性早熟情況。本研究結(jié)果顯示，研究組血清FSH和LH水平均高于對照組，多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，肥胖、性早熟家族史、母親初潮年齡≤13歲、經(jīng)常食用含防腐劑與色素食品和血清FSH、LH水平升高是影響兒童性早熟的獨立危險因素。提示肥胖、性早熟家族史、母親初潮年齡≤13歲、經(jīng)常食用含防腐劑與色素食品作為因變量會導致血清LH、FSH水平升高，而血清LH和FSH可能參與兒童性早熟的發(fā)病機制，通過檢測血清LH和FSH水平或可為兒童性早熟臨床診斷提供指導意見。為提高兒童性早熟臨床診斷準確性，本研究就血清IGF-1和FSH、LH對兒童性早熟的診斷價值繪制了ROC曲線進行分析，結(jié)果顯示血清IGF-1和FSH、LH三者聯(lián)合檢測診斷兒童性早熟的曲線下面積和敏感度、特異度均高于單獨檢測。說明與血清IGF-1和FSH、LH單獨檢測比較，三者聯(lián)合檢測診斷兒童性早熟的價值更高，可為兒童性早熟臨床診斷提供可靠依據(jù)。

綜上所述，性早熟患兒血清IGF-1和FSH、LH水平升高；肥胖、性早熟家族史、母親初潮年齡≤13歲、經(jīng)常食用含防腐劑與色素食品和血清IGF-1、FSH、LH水平升高是影響兒童性早熟的獨立危險因素；血清IGF-1和FSH、LH三者聯(lián)合檢測診斷兒童性早熟的價值較高。