重癥肌無(wú)力與安全用藥

編譯：譚穎，朱珠，管宇宙

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院-北京協(xié)和醫(yī)院，1神經(jīng)科，2藥劑科，北京 100730

重癥肌無(wú)力（myasthenia gravis，MG）是一種自身免疫性疾病，其自身抗體與神經(jīng)肌肉接頭（neuromuscular junction，NMJ）中的受體或相關(guān)分子結(jié)合，導(dǎo)致骨骼肌無(wú)力[1]。MG自身抗體最常見(jiàn)的靶點(diǎn)是乙酰膽堿受體（acetylcholinerecepter，AChR）[1-2]。2020 年11月，美國(guó)重癥肌無(wú)力基金會(huì)（Myasthenia Gravis Foundation of America，MGFA）在線發(fā)布了《重癥肌無(wú)力管理國(guó)際共識(shí)指南：2020更新版》[3]，反映了當(dāng)前的精準(zhǔn)治療策略以及新的免疫治療藥物可能帶來(lái)的不良影響。

2020年的流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示[4]，我國(guó)MG發(fā)病率約為0.68/10萬(wàn)，女性發(fā)病率略高，70～74歲年齡組為高發(fā)人群。據(jù)2015年美國(guó)重癥肌無(wú)力基金會(huì)估計(jì)[5]，美國(guó)每10萬(wàn)人中就有20人患有MG，相當(dāng)于病例總數(shù)為3.6萬(wàn)例～6萬(wàn)例；MG發(fā)病年齡呈雙峰分布，峰值分別在30歲和70～80歲；在30歲左右發(fā)病的患者中女性病例是男性的3倍；而晚發(fā)高峰中，男性病例居多。我國(guó)是世界上老年人口最多的國(guó)家，老年人常同時(shí)患有多種慢性疾病，需要給予不同類(lèi)別的藥物進(jìn)行治療，包括一些與其他藥物相互作用風(fēng)險(xiǎn)未知的中成藥，平均用藥9種，多者達(dá)36種；有50%的老年患者同時(shí)使用3種藥物，有25%服用4～6種藥物，其中某些藥物可以導(dǎo)致MG發(fā)病或病情加重[6]。許多可導(dǎo)致MG發(fā)病或急性惡化的藥物，位列最常用處方藥的前200種，包括阿奇霉素、環(huán)丙沙星、β受體阻滯劑、他汀類(lèi)藥物等[7]，需要引起臨床關(guān)注。

為了解藥物對(duì)MG診療的影響，本文扼要回顧了MG的病理生理學(xué)、治療方法以及可能導(dǎo)致MG發(fā)病或惡化的藥物。

1 MG的病理生理學(xué)

NMJ是MG在病理生理上的主要發(fā)病部位。在健康個(gè)體中，神經(jīng)元沖動(dòng)刺激乙酰膽堿（acetylcholine，ACh）從突觸前神經(jīng)元釋放到突觸間隙，與AChR結(jié)合，致使鈉通道打開(kāi)，鈉離子內(nèi)流，從而讓骨骼肌收縮[7]。在MG患者中，神經(jīng)元沖動(dòng)不受影響，而NMJ中自身抗體的形成會(huì)導(dǎo)致骨骼肌功能障礙。AChR抗體是最常見(jiàn)的致病性抗體，可防止ACh結(jié)合并減少骨骼肌的激活[7]。其他常見(jiàn)的抗體靶點(diǎn)包括脂蛋白受體相關(guān)蛋白[低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白4（low-density lipoprotein receptor-related protein 4，LRP4）]和骨骼肌特異性受體酪氨酸激酶（muscle-specific receptor tyrosine kinase，MuSK）[7]。

在AChR抗體陽(yáng)性的全身型MG患者中，有10%～20%存在胸腺功能障礙[8-10]。胸腺的主要作用是去除自身反應(yīng)性T細(xì)胞，從而建立中樞耐受[8]。在MG和胸腺功能障礙的患者中，調(diào)節(jié)性T（regulatory T cells，Treg）細(xì)胞數(shù)量減少，無(wú)法有效去除自身反應(yīng)性T細(xì)胞[8]。在這些患者中，主要的治療方法是胸腺切除術(shù)[11]。

一旦T細(xì)胞進(jìn)入循環(huán)，將有更多的途徑被上調(diào)或被抑制。上調(diào)的途徑包括由細(xì)胞因子介導(dǎo)的慢性炎癥途徑，如白介素-6（interleukin-6，IL-6）、白介素-21（IL-21）和白介素-17（IL-17）[12]。T細(xì)胞釋放的IL-21可以介導(dǎo)B細(xì)胞的活化，該通路的上調(diào)導(dǎo)致B細(xì)胞成熟為產(chǎn)生自身抗體的漿細(xì)胞[12]。在健康個(gè)體中，這些過(guò)程將被Treg細(xì)胞抑制。然而，在MG患者中，Treg細(xì)胞下調(diào)，導(dǎo)致炎癥和B細(xì)胞活化不受抑制[12]。

2 MG的臨床表現(xiàn)

每例MG患者的早期癥狀都是不同的。癥狀可以分為兩類(lèi)：全身癥狀和眼部癥狀[8]。全身癥狀包括構(gòu)音障礙、吞咽困難、面部和下頜無(wú)力[8]；眼部癥狀包括復(fù)視和上瞼下垂。近60%的患者的眼部癥狀包括復(fù)視和上瞼下垂，并在2年內(nèi)進(jìn)展為全身癥狀[8，13-14]。MG的核心表現(xiàn)是骨骼肌無(wú)力，運(yùn)動(dòng)時(shí)加重，休息后改善[8]。

3 MG的治療方案

對(duì)MG患者有4種主要的治療方案，包括乙酰膽堿酯酶（acetylcholinesterase, AChE）抑制劑、皮質(zhì)類(lèi)固醇、免疫抑制劑和短期免疫調(diào)節(jié)治療[15]。而并非所有患者在其病程中都會(huì)接受每類(lèi)藥物治療，這些療法可以組合。各類(lèi)藥物的概述、有關(guān)劑量、不良反應(yīng)和臨床癥狀見(jiàn)表1。

表1 用于治療MG的藥物類(lèi)別[11]

續(xù)表

3.1 AChE抑制劑

在AChE抑制劑中首選吡啶斯的明，因?yàn)槠洳煌高^(guò)血腦屏障，從而限制了中樞神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)[16]。吡啶斯的明是一種合成的AChE抑制劑，可抑制突觸間隙中ACh的分解[16]。這種治療方式?jīng)]有從病理、生理機(jī)制上解決產(chǎn)生自身抗體的問(wèn)題，患者仍然存在自身抗體的循環(huán)。這種治療方式為抗AChR抗體陽(yáng)性患者緩解癥狀提供了幫助，但對(duì)其他亞型MG患者未見(jiàn)相關(guān)益處[16]。盡管AChE抑制劑是最常用的一線藥物之一，但此類(lèi)藥物有效性的證據(jù)均來(lái)自回顧性研究和臨床經(jīng)驗(yàn)，仍缺乏來(lái)自臨床對(duì)照試驗(yàn)的數(shù)據(jù)[17]。

3.2 皮質(zhì)類(lèi)固醇

皮質(zhì)類(lèi)固醇也是MG患者的一線治療藥物[16]。但是，由于大多數(shù)研究都是回顧性研究，對(duì)于這些藥物的應(yīng)用證據(jù)或指導(dǎo)劑量證據(jù)有限[16]。皮質(zhì)類(lèi)固醇的2種常見(jiàn)給藥方法，包括快速誘導(dǎo)和緩慢滴定，但哪種方法更好仍未可知[16]。如緩慢滴定是從口服潑尼松每日不超過(guò)25mg開(kāi)始，并以5mg的間隔增加劑量[11]。如果患者在開(kāi)始使用皮質(zhì)類(lèi)固醇時(shí)病情快速加重，應(yīng)考慮使用更高劑量[11]。由于長(zhǎng)期使用皮質(zhì)類(lèi)固醇會(huì)造成不良反應(yīng)，一旦癥狀控制，應(yīng)逐漸減低到最小有效劑量[11]?；颊哂袝r(shí)會(huì)在開(kāi)始使用皮質(zhì)類(lèi)固醇或增加劑量后出現(xiàn)臨床疾病的惡化[8]。

3.3 免疫抑制劑

多種免疫抑制劑已被用作MG治療的一部分，作為類(lèi)固醇保留方案，以損害淋巴細(xì)胞功能和減少自身抗體的產(chǎn)生[16]。因?yàn)槲匆?jiàn)相關(guān)頭對(duì)頭的直接比較，所以無(wú)法確定哪種藥物更優(yōu)[16]。環(huán)孢素是第1個(gè)用于MG患者的免疫抑制劑，但由于其具有腎毒性的風(fēng)險(xiǎn)，因此不經(jīng)常被使用[16]。在一系列病例研究中，在患者使用環(huán)孢素后，25%的患者的血清肌酐水平平均增加了48%[18]。

硫唑嘌呤用于全身型MG患者，其在使用皮質(zhì)類(lèi)固醇治療后仍會(huì)出現(xiàn)癥狀，或者存在皮質(zhì)類(lèi)固醇禁忌癥[16]。部分臨床試驗(yàn)比較了硫唑嘌呤與其他藥物（如潑尼松和甲氨蝶呤）的效果[19-20]。一項(xiàng)在全身型MG患者中進(jìn)行的前瞻性研究，評(píng)價(jià)了硫唑嘌呤與潑尼松使用的療效，發(fā)現(xiàn)兩藥療程不同而療效無(wú)明顯差異，對(duì)一種藥物無(wú)反應(yīng)的嚴(yán)重疾病患者可能從2種藥物的聯(lián)合治療中獲益[19]。這些數(shù)據(jù)很可能是許多指南推薦潑尼松起始治療并在需要加強(qiáng)控制時(shí)添加硫唑嘌呤的來(lái)源[19]。

已用于治療MG的其他免疫抑制劑包括霉酚酸酯、他克莫司、甲氨蝶呤、環(huán)磷酰胺、利妥昔單抗和依庫(kù)珠單抗[11，16]。所有這些藥物都有較多不良反應(yīng)，可用于在傳統(tǒng)方案中復(fù)發(fā)的患者或處方有限且需要換用更常見(jiàn)藥物的情況，特別是甲氨蝶呤[16，19]。研究中[19]，將甲氨蝶呤與硫唑嘌呤進(jìn)行了頭對(duì)頭直接比較，顯示出相似的獲益和耐受性。因此，在因保險(xiǎn)覆蓋問(wèn)題或醫(yī)院處方無(wú)法使用硫唑嘌呤的情況下，可以使用甲氨蝶呤[19]。對(duì)于患有嚴(yán)重、難治性抗AChR抗體陽(yáng)性的全身型MG患者，應(yīng)考慮使用依庫(kù)珠單抗，因其能減少病情加重并使病情得到改善[21]。

Efgartigimod是批準(zhǔn)用于 MG 的新藥[22]。針對(duì)人免疫球蛋白G1（immunoglobulin G1，IgG1）Fc片段的抗體，被設(shè)計(jì)用于降低IgG自身抗體水平[22]。其可通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)內(nèi)源性IgG發(fā)揮作用，減少I(mǎi)gG的循環(huán)，增加其降解，從而降低自身抗體的循環(huán)水平[22]。

3.4 短期免疫調(diào)節(jié)治療

對(duì)于因嚴(yán)重疾病或危象而需要緊急緩解癥狀的患者，最好的治療方法是短期免疫調(diào)節(jié)[16]?？蛇x擇的方法包括血漿置換和靜脈注射免疫球蛋白（intravenous immune globulin，IVIG）[16]。 尚未見(jiàn)血漿置換和IVIG方法的比較，但每種方法各有其優(yōu)缺點(diǎn)[16]。沒(méi)有隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)支持使用血漿置換治療MG；但是，與IVIG相比，血漿置換可能在3天內(nèi)起效，而IVIG可能需要7～10天才能看到益處[11，16]。血漿置換的缺點(diǎn)包括需要建立血管通路、訓(xùn)練有素的工作人員和設(shè)備[16]。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)支持IVIG用于治療MG，盡管美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug AdministrationFood and Drug Administration，F(xiàn)DA）尚未批準(zhǔn)IVIG用于該適應(yīng)癥[23]。 IVIG比血漿置換更容易給藥，通常耐受性良好。然而，在有限的病例報(bào)告中已報(bào)告了罕見(jiàn)、嚴(yán)重的不良反應(yīng)，包括過(guò)敏反應(yīng)、腎損傷和血栓形成，發(fā)生率尚不清楚[11，16]。

4 共識(shí)指南的建議和討論

《重癥肌無(wú)力管理的國(guó)際共識(shí)指南》[3，23]的相關(guān)建議和討論：①大多數(shù)抗AChR抗體陽(yáng)性MG患者的初始治療應(yīng)包括吡啶斯的明[23]。②在嘗試了吡啶斯的明治療且未達(dá)到治療目標(biāo)或患者屬于不同抗體亞型的情況下，應(yīng)使用皮質(zhì)類(lèi)固醇或其他免疫抑制劑[23]。③對(duì)于眼部MG患者，應(yīng)將皮質(zhì)類(lèi)固醇用作首選的免疫抑制劑[3]。④當(dāng)患者不能接受皮質(zhì)類(lèi)固醇治療時(shí)，應(yīng)使用免疫抑制劑；當(dāng)患者癥狀控制不佳時(shí)，也可以將免疫抑制劑與皮質(zhì)類(lèi)固醇聯(lián)用[23]。⑤推薦的免疫抑制劑包括硫唑嘌呤、霉酚酸酯、甲氨蝶呤和他克莫司[23]。⑥除上述討論的免疫抑制劑外，患有難治性疾病的患者還可以接受長(zhǎng)期IVIG治療、長(zhǎng)期血漿置換治療、環(huán)磷酰胺和利妥昔單抗治療[23]。⑦2020年指南更新討論將依庫(kù)珠單抗用于嚴(yán)重、難治性抗AChR抗體陽(yáng)性MG患者[3]。⑧自FDA批準(zhǔn)efgartigimod以來(lái)，指南尚未修訂，但可以根據(jù)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)及其FDA批準(zhǔn)的適應(yīng)癥對(duì)其進(jìn)行使用。⑨一旦癥狀控制達(dá)標(biāo)，免疫抑制劑和皮質(zhì)類(lèi)固醇的劑量應(yīng)逐漸減少至最低有效劑量[3，23]。

5 MG加重及其相關(guān)藥物

MG病情加重，有時(shí)稱(chēng)為肌無(wú)力危象，是一種嚴(yán)重的并發(fā)癥[24]。最明顯的癥狀是進(jìn)行性呼吸無(wú)力，在嚴(yán)重的情況下，可能導(dǎo)致呼吸衰竭并需要機(jī)械通氣[24]。高達(dá)20%的MG患者一生中至少會(huì)發(fā)生1次急性加重，女性發(fā)生急性加重的可能性是男性的2倍[24]。

許多因素可能導(dǎo)致病情加重，包括感染（占38%）、懷孕、睡眠不足、手術(shù)、情緒壓力、疼痛和極端溫度[20]。某些藥物也被確定為潛在原因[24]，包括抗菌藥物、β受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑、鎂和普魯卡因胺。

藥物導(dǎo)致MG惡化的主要機(jī)制有2種：①引發(fā)針對(duì)NMJ的自身免疫應(yīng)答[5]。激活免疫系統(tǒng)的藥物除了會(huì)導(dǎo)致原有疾病惡化外，還會(huì)導(dǎo)致新的疾病發(fā)生[5]。②涉及對(duì)神經(jīng)肌肉傳遞的干擾和并暴露癥狀[25]。藥物可以通過(guò)抑制神經(jīng)動(dòng)作電位、抑制ACh釋放、突觸間隙中ACh的降解以及骨骼肌的AChR阻滯來(lái)影響神經(jīng)肌肉的傳遞[5]。

MG最常見(jiàn)的惡化原因和涉及的常見(jiàn)藥物類(lèi)別在下文中列出，大多數(shù)證據(jù)來(lái)自病例報(bào)告和上市后分析。

5.1 影響免疫應(yīng)答的藥物

5.1.1 腫瘤免疫療法

隨著免疫療法在癌癥治療中的應(yīng)用增加，已有免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICI）引起MG 的報(bào)道[26]。雖然這是一種極為罕見(jiàn)的不良反應(yīng)，但占所有ICI報(bào)告的0.47%。并且，在世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）藥物警戒數(shù)據(jù)庫(kù)的報(bào)告中，顯示0.04%的患者可能危及生命[26]。在出現(xiàn)這種不良反應(yīng)的患者中，高達(dá)45%的患者出現(xiàn)呼吸衰竭，并且有多達(dá)40%的患者死亡[26]。

5.1.2 酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors，TKI）

TKI引起新發(fā)MG的機(jī)制尚不清楚[5]。12例癌癥患者在接受達(dá)拉非尼和曲美替尼聯(lián)合治療、binimetinib、伊馬替尼、尼洛替尼、坦度替尼和lorlatinib治療后出現(xiàn)TKI相關(guān)MG[26]。診斷這種不良反應(yīng)通常很困難，其中有5例患者被確定為抗AChR自身抗體陽(yáng)性[27]。停用TKI或使用吡啶斯的明和皮質(zhì)類(lèi)固醇治療后，所有患者的癥狀均得到改善[27]。隨著TKIs越來(lái)越多地用于治療各種惡性腫瘤，包括腎細(xì)胞癌、肺癌和慢性粒細(xì)胞白血病，應(yīng)關(guān)注這種罕見(jiàn)的不良反應(yīng)。

5.2 對(duì)NMJ有直接作用的藥物

5.2.1 抗菌藥物

抗菌藥物是導(dǎo)致MG加重的最常見(jiàn)藥物之一[5]。在一項(xiàng)回顧性研究中，使用阿奇霉素的31例患者中有8例（27%）發(fā)生MG加重[28]，其被列為最可能引起MG加重的藥物之一。研究認(rèn)為，MG惡化與突觸前水平的神經(jīng)肌肉傳遞受損有關(guān)[5]。與其他藥物相比，大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物引起的MG急性加重頻率相對(duì)較高，因此建議在MG患者中不使用大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物[5，28]。

相關(guān)研究中[5]，也有全身暴露于環(huán)丙沙星、莫西沙星和左氧氟沙星使MG惡化的報(bào)道。這種不良反應(yīng)的發(fā)生在抗菌藥物服用開(kāi)始后15min～4天迅速發(fā)生[5]。喹諾酮可直接作用于AChR通道，影響終板電位，從而中斷突觸傳遞[5]。一項(xiàng)分析在FDA不良事件報(bào)告系統(tǒng)中檢索了1970～2011年國(guó)內(nèi)外使用這些藥物導(dǎo)致MG惡化的報(bào)告，共發(fā)現(xiàn)27例受影響的患者和9例已發(fā)表的病例報(bào)告[29-30]。在這些患者中，病情加重均在全身暴露后1天內(nèi)發(fā)生[29]。病例報(bào)告中的大多數(shù)患者為女性，中位年齡為63.5歲，70%的患者有MG病史[29]。由于癥狀可能很?chē)?yán)重，因此如果可能，建議不要在MG患者中使用全身性氟喹諾酮類(lèi)藥物。

氨基糖苷類(lèi)藥物可能會(huì)導(dǎo)致病情危重且需要高劑量用藥的患者病情加重[5，28]。這類(lèi)藥物可影響突觸前膜的ACh釋放，從而引起MG惡化[5]。而使用治療劑量妥布霉素時(shí)，未見(jiàn)相關(guān)不良反應(yīng)。妥布霉素是MG患者的首選氨基糖苷類(lèi)藥物。但是，尚未確定特定的“安全”劑量范圍[5]。值得注意的是，已有報(bào)道給予鈣劑可成功逆轉(zhuǎn)阿米卡星和慶大霉素引起的神經(jīng)肌肉阻滯[5，28]。

關(guān)于青霉素給藥后MG臨床惡化的研究數(shù)據(jù)有限[30]。1份病例系列研究描述了6例接受阿莫西林或阿莫西林/克拉維酸治療后疾病惡化的患者[30]。在該系列研究中，大多數(shù)患者癥狀較輕，均在2個(gè)月內(nèi)恢復(fù)[30]。由于所報(bào)告病例的發(fā)生頻率低且癥狀較輕，故青霉素可用于該研究的MG患者。

5.2.2 心血管用藥

多類(lèi)心血管藥物與MG加重有關(guān)。β受體阻滯劑已被證明可引起短暫性病情加重[5，28]。一項(xiàng)研究報(bào)告稱(chēng)，與未接受β受體阻滯劑治療的患者相比，接受β受體阻滯劑治療的患者病情惡化的概率增加了2.7倍[28]。β受體阻滯劑導(dǎo)致MG惡化的因素較多，因此，應(yīng)盡量避免使用β受體阻滯劑，必須用藥時(shí)，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)。與抗菌藥物一樣，病情惡化通常發(fā)生在開(kāi)始用藥后不久，需要密切觀察。

鈣通道阻滯劑加重MG病情也有報(bào)道，特別是非洛地平、硝苯地平和維拉帕米[5]。非洛地平和硝苯地平的報(bào)道顯示，停藥后癥狀緩解，在用藥后癥狀重新出現(xiàn)[5]。維拉帕米和硝苯地平的報(bào)告顯示，在病情嚴(yán)重、全身型MG患者中可能會(huì)出現(xiàn)呼吸衰竭[5]?？傮w而言，鈣通道阻滯劑加重病情的發(fā)生率較低，可謹(jǐn)慎使用這些藥物。

Ⅰa類(lèi)抗心律失常藥引起MG病情加重也有報(bào)道，病例報(bào)告中強(qiáng)調(diào)了氯喹與抗AChR抗體的產(chǎn)生有關(guān)，并直接影響NMJ的信號(hào)傳遞[5]。普魯卡因胺已被證明在患有腎臟和/或呼吸衰竭的患者中，即使沒(méi)有潛在MG風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)引起癥狀[5]。如果可能，可避免使用Ⅰa類(lèi)抗心律失常藥[5]。

5.2.3 鎂

鎂通過(guò)抑制ACh釋放到NMJ來(lái)阻斷神經(jīng)肌肉傳遞[5]。盡管許多患者在正常鎂濃度下不會(huì)出現(xiàn)不良反應(yīng)，但MG患者中這種額外的ACh抑制作用可能會(huì)引起不良反應(yīng)。在此類(lèi)患者中應(yīng)謹(jǐn)慎使用鎂補(bǔ)充劑，因?yàn)檫@可能會(huì)加重和/或引起肌無(wú)力危象[5]。值得注意的是，1例補(bǔ)充鎂后MG癥狀急性惡化的報(bào)告涉及腸胃外給藥。尚不清楚其他制劑在MG患者中的安全性，靜脈注射鎂劑時(shí)應(yīng)高度謹(jǐn)慎。

5.2.4 麻醉用藥

MG患者往往對(duì)麻醉用藥更敏感[5]。由于這種敏感性，如果可能，應(yīng)避免高劑量使用這些藥物[5]。有報(bào)告支持在MG患者中可以安全使用阿片類(lèi)藥物，安全的用法是盡可能從低的劑量開(kāi)始，并在耐受的情況下進(jìn)行滴定[5]。當(dāng)考慮使用神經(jīng)肌肉阻滯劑時(shí)，應(yīng)優(yōu)先選擇非去極化肌肉松弛藥（如羅庫(kù)溴銨），而不是去極化肌肉松弛藥（如琥珀酰膽堿）。

5.2.5 皮質(zhì)類(lèi)固醇

皮質(zhì)類(lèi)固醇雖然是MG的主要治療藥物，但在開(kāi)始治療后或劑量增加時(shí)可能導(dǎo)致疾病惡化[5]。對(duì)27篇描述啟用糖皮質(zhì)激素治療后病情加重的文獻(xiàn)進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)約33.3%的患者出現(xiàn)了初始病情惡化[31]。年齡較大、患有全身型MG、出現(xiàn)延髓癥狀、病情嚴(yán)重或胸腺異常的患者，這種初始惡化的風(fēng)險(xiǎn)可能會(huì)更大[5，31]。盡管已經(jīng)觀察到這類(lèi)情況，但研究未能找到直接的相關(guān)性或排除這種不良反應(yīng)的可能性[31]。還需要進(jìn)行前瞻性研究以確定真正的影響。皮質(zhì)類(lèi)固醇仍可應(yīng)用于MG治療，考慮到病情惡化的可能性，在開(kāi)始用藥和增加劑量時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。

5.2.6 AChE抑制劑

吡啶斯的明雖然是治療抗AChR抗體陽(yáng)性MG的一線選擇，但可能導(dǎo)致抗MuSK抗體陽(yáng)性患者的神經(jīng)肌肉傳遞惡化[5]。由于吡啶斯的明會(huì)延長(zhǎng)ACh對(duì)AChR的作用，因此通過(guò)AChR正常傳導(dǎo)的患者可能會(huì)出現(xiàn)不良反應(yīng)，如虛弱、松弛性麻痹和呼吸衰竭[5]。因此，AChE抑制劑僅可用于抗AChR抗體陽(yáng)性的患者。

5.2.7 肉毒桿菌毒素

肉毒桿菌毒素通過(guò)阻斷ACh從突觸前膜的釋放而導(dǎo)致肌肉麻痹[5]。MG患者通常應(yīng)避免使用肉毒桿菌毒素，但是一些研究支持其在輕度或疾病穩(wěn)定患者中安全使用[32]。根據(jù)現(xiàn)有文獻(xiàn)，肉毒桿菌毒素應(yīng)避免用于MG患者的美容，但對(duì)于輕度或病情穩(wěn)定的MG患者，當(dāng)具有其他疾病適應(yīng)癥時(shí)（如偏頭痛），可以考慮使用肉毒桿菌毒素。

5.2.8 疫苗

MG患者接種疫苗一直備受關(guān)注。大多數(shù)流感疫苗的數(shù)據(jù)可用，其中至少有2項(xiàng)前瞻性研究試圖確定該疫苗在MG患者中的安全性。①一項(xiàng)研究調(diào)查了流感和疫苗接種對(duì)癥狀嚴(yán)重程度的影響[17]。這項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究招募了2015年3～8月來(lái)自10家醫(yī)院的診斷為MG的患者[33]?？偣舱心剂?58例患者，其中51.6%的患者接種了流感疫苗[33]。該研究發(fā)現(xiàn)，與普通感冒患者[15/96（15.6%）]相比，流感患者的癥狀激活率[10/25（40%）]更高[33]。133例接種流感疫苗的患者中，有2例（1.3%）出現(xiàn)癥狀?lèi)夯痆33]。②一項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究[34]，探討了流感疫苗在使用或未用免疫抑制藥物的抗AChR陽(yáng)性MG患者中的安全性和有效性，納入了47例MG患者和47名健康受試者[34]?；颊弑浑S機(jī)分為接種流感疫苗或注射安慰劑，4周后揭盲，并給安慰劑組受試者接種疫苗[34]。結(jié)果表明，在針對(duì)流感或AChR的抗體滴度方面，兩組之間沒(méi)有差異，表明流感疫苗接種既安全又有效[34]。根據(jù)現(xiàn)有文獻(xiàn)，MG患者接種流感疫苗是安全的。

6 討論

MG是一種自身免疫性疾病，會(huì)導(dǎo)致骨骼肌無(wú)力。全身型抗AChR抗體陽(yáng)性MG患者的主要治療方法是吡啶斯的明聯(lián)合或不聯(lián)合免疫抑制劑。對(duì)于非AChR抗體陽(yáng)性的患者，應(yīng)考慮使用皮質(zhì)類(lèi)固醇和/或其他免疫抑制劑。治療基于患者的應(yīng)答，并且許多數(shù)據(jù)都很薄弱，需要根據(jù)不良反應(yīng)和患者特定因素（如腎功能）進(jìn)行臨床判斷。

應(yīng)謹(jǐn)慎使用和密切監(jiān)測(cè)的特定藥物包括抗菌藥物（如大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)和氟喹諾酮類(lèi)）、鎂、鎮(zhèn)靜劑和鎮(zhèn)痛藥。由于在有限的文獻(xiàn)中，MG患者對(duì)鎮(zhèn)痛藥的反應(yīng)不可預(yù)測(cè)，因此對(duì)于MG患者鎮(zhèn)痛藥的給藥劑量或順序、可能的最低劑量應(yīng)基于患者過(guò)去是否接受過(guò)類(lèi)似的鎮(zhèn)痛藥來(lái)確定。

藥物并非總會(huì)導(dǎo)致MG惡化，其他外部因素也可能會(huì)導(dǎo)致MG惡化。藥物誘發(fā)MG加重的支持證據(jù)較弱，主要來(lái)源于病例報(bào)告。因此，尋找其他可能的MG加重原因（包括感染、手術(shù)、情緒壓力和疼痛），以避免中止患者可能因其他疾病而需要的藥物是很重要的。藥物引起的MG加重的時(shí)間線應(yīng)與開(kāi)始用藥或增加劑量一致，如果患者在上個(gè)月沒(méi)有新加藥物或劑量增加的情況下出現(xiàn)MG加重，是由藥物引起MG加重的可能性很小?？砂踩褂谩?yīng)慎用和禁用的藥物見(jiàn)表2。

表2 MG患者使用安全、慎用、禁用的藥物匯總[5，17，23，34]

中國(guó)免疫學(xué)會(huì)神經(jīng)免疫分會(huì)基于近5年國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)中的最新證據(jù)，參考相關(guān)國(guó)際指南，在對(duì)中國(guó)MG診治指南（2015版）更新修訂的基礎(chǔ)上編寫(xiě)并發(fā)表了《中國(guó)重癥肌無(wú)力診斷和治療指南》（2020版）[34]，采用MGFA臨床分型替代Osserman分型，旨在對(duì)疾病嚴(yán)重程度進(jìn)行量化評(píng)估；提出了MG亞組分類(lèi)，指導(dǎo)精準(zhǔn)化治療；對(duì)治療目標(biāo)進(jìn)行了定義；針對(duì)胸腺切除，利妥昔單抗、依庫(kù)珠單抗等生物制劑的應(yīng)用，眼肌型MG早期免疫抑制治療以及免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療相關(guān)MG等方面提出了新的建議。在安全用藥的角度，該指南中提醒MG患者慎用的藥物包括部分激素類(lèi)藥物、部分抗感染藥物（如氨基糖苷類(lèi)抗菌藥物以及兩性霉素等抗真菌藥物）、部分心血管藥物（如利多卡因、奎尼丁、β受體阻滯劑、維拉帕米等）、部分抗癲癇藥物（如苯妥英鈉、乙琥胺等）、部分抗精神病藥物（如氯丙嗪、碳酸鋰、地西泮、氯硝西泮等）、部分麻醉藥物（如嗎啡、哌替啶等）、部分抗風(fēng)濕藥物（如青霉胺、氯喹等）。其他注意事項(xiàng)包括：禁用肥皂水灌腸，注意休息、保暖，避免勞累、受涼、感冒、情緒波動(dòng)等。

7 結(jié)論

MG是一種自身免疫性疾病，患者體內(nèi)存在與AChR或NMJ中其他分子結(jié)合的循環(huán)抗體。MG表現(xiàn)為骨骼肌無(wú)力，嚴(yán)重時(shí)會(huì)導(dǎo)致呼吸困難，可能需要機(jī)械通氣。因此，臨床醫(yī)生應(yīng)了解該疾病、理解其治療以及藥物如何導(dǎo)致MG或疾病惡化。

多種藥物都可能導(dǎo)致MG急性惡化或新發(fā)病，但是數(shù)據(jù)非常薄弱，主要基于病例報(bào)告。任何對(duì)NMJ存在實(shí)際或潛在作用的藥物都可能導(dǎo)致MG惡化，因此在MG患者中應(yīng)謹(jǐn)慎使用。激活免疫系統(tǒng)的藥物可能導(dǎo)致新的疾病發(fā)作，然而非常罕見(jiàn)。臨床判斷和選擇替代藥物可指導(dǎo)MG患者避免某些不合理用藥；如果沒(méi)有替代方法，則應(yīng)根據(jù)適應(yīng)癥謹(jǐn)慎使用。