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    冠狀病毒特征與進(jìn)化優(yōu)勢

    2023-01-10 01:46:32黃保洋曹玟瑾王炳輝
    關(guān)鍵詞:宿主基因組位點(diǎn)

    黃保洋,張 歡,曹玟瑾,李 甜,王炳輝

    昆明理工大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院,昆明 650500

    新發(fā)突發(fā)傳染病是近年來引起大范圍公共衛(wèi)生問題的重要原因。21世紀(jì)以來,重癥急性呼吸綜合征冠狀病毒(severe acute respiratory syndrome coronavirus,SARS-CoV)、SARS-CoV-2(常稱為新型冠狀病毒)、中東呼吸綜合征冠狀病毒(middle east respiratory syndrome coronavirus,MERS-CoV)、埃博拉病毒、高致病性禽流感病毒、寨卡病毒等的感染引起了嚴(yán)重的傳染病,其中冠狀病毒占重要部分。2019年底新型冠狀病毒肺炎疫情暴發(fā),流行至今,人類發(fā)展史上還沒有任何的疾病如此影響大、傳播快、流行廣,嚴(yán)重威脅到人類健康和生命安全,影響社會秩序,阻礙經(jīng)濟(jì)發(fā)展。與SARS-CoV-2同屬的SARS-CoV和 MERS-CoV曾經(jīng)全球局部流行并導(dǎo)致高比例死亡。不難發(fā)現(xiàn),冠狀病毒已成為人類主要傳播、流行與致病的病原體類型,其龐大家族體系、動物中的普遍感染與攜帶以及人類社會中幾次嚴(yán)重的暴發(fā),都顯示了該類病毒在進(jìn)化和傳播中的優(yōu)勢。本文將從基因多樣性、宿主廣譜性以及關(guān)鍵基因的突變與進(jìn)化3個方面闡述冠狀病毒在進(jìn)化中的優(yōu)勢。

    基因組特征與多樣性

    冠狀病毒基因組全長為27~32 kb,是目前已知的RNA病毒中基因組最大的類群。冠狀病毒基因組結(jié)構(gòu)框架相對保守,緊鄰5′端的基因組區(qū)域擁有兩個不同的結(jié)構(gòu)域,即前導(dǎo)序列和非翻譯區(qū)(untranlated region,UTR),能夠形成大量的莖環(huán)結(jié)構(gòu),這是病毒基因組復(fù)制和轉(zhuǎn)錄的先決條件。3′端存在288~506 nt 的UTR結(jié)構(gòu),是病毒RNA復(fù)制所必需的[1]。病毒基因組從5′端到3′端依次為多聚蛋白1ab基因、S基因、E基因、M基因和N基因,冠狀病毒的主要結(jié)構(gòu)基因(S、E、M和N)在基因組中的順序是相對固定的。多聚蛋白1ab基因約占整個基因組的2/3,編碼與病毒復(fù)制轉(zhuǎn)錄和切割相關(guān)的酶,這個基因的翻譯是病毒復(fù)制轉(zhuǎn)錄之前必須的步驟[2]。這些酶的功能在不同病毒間十分保守,預(yù)示這些酶對病毒生命周期至關(guān)重要,并為藥物治療提供了潛在的靶點(diǎn)。

    冠狀病毒在系統(tǒng)分類上屬套式病毒目(Nidovirales)冠狀病毒科(Coronaviridae)冠狀病毒屬(Coronavirus),國際病毒分類委員會(International Committee on Taxonomy of Viruses,ICTV)將冠狀病毒分為α冠狀病毒(Alphacoronavirus)、β冠狀病毒(Betacoronavirus)、γ冠狀病毒(Gammacoronavirus)和δ冠狀病毒(Deltacoronavirus)共4個屬。盡管ICTV收錄和命名的冠狀病毒只有52種,基于二代測序研究表明自然界中存在大量的冠狀病毒,而且絕大多數(shù)未能命名和明確分類特征。

    冠狀病毒屬甚至在亞屬之間冠狀病毒基因組結(jié)構(gòu)差異較大(圖1),α、β和γ冠狀病毒在S基因和E基因之間有多個開放閱讀框(open reading frame,ORF),如α冠狀病毒的菊頭蝠冠狀病毒HKU-2(rhinolophus bat coronavirus HKU-2,Rh-BatCoV HKU2)、β冠狀病毒的MERS-CoV和γ冠狀病毒的雞傳染性支氣管炎病毒(infectious bronchitis virus,IBV);β、γ和δ冠狀病毒在M基因和N基因之間有多個ORF,如β冠狀病毒的SARS-CoV和SARS-CoV-2、γ冠狀病毒的白鯨冠狀病毒SW1(beluga whale coronavirus SW1,BWCoV-SW1)和δ冠狀病毒的豬德爾塔冠狀病毒(porcine deltacoronavirus,PDCoV),其中BWCoV-SW1具有8個ORF;α和δ冠狀病毒在N基因的下游有多個ORF,如α冠狀病毒的HKU-10、δ冠狀病毒的夜鶯冠狀病毒HKU11(bulbul coronavirus HKU11,BuCoV HKU11),然而在β冠狀病毒Sarbecovirus亞屬中,相比于SARS-CoV,SARS-CoV-2的N基因的下游存在ORF10[3]。此外β冠狀病毒A組病毒還有特有的結(jié)構(gòu)蛋白血凝素酯酶蛋白[4]。

    HCoV-229E:人冠狀病毒229E;HCoV-NL63:人冠狀病毒NL63;Rh-BatCoV HKU2:菊頭蝠冠狀病毒HKU-2;Mi-BatCoV HKU-8:長翼蝠冠狀病毒HKU-8;FeCoV:貓冠狀病毒;CCoV:狗冠狀病毒;PEDV:豬傳染性胃腸炎病毒;Ro-BatCoV HKU10:果蝠冠狀病毒HKU-10;BatCoV 1:蝙蝠冠狀病毒1;SARS-CoV:重癥急性呼吸綜合征冠狀病毒;SARS-CoV-2:重癥急性呼吸綜合征冠狀病毒2;MERS-CoV:中東呼吸綜合征冠狀病毒;HCoV-OC43:人冠狀病毒OC43;HCoV-HKU1:人冠狀病毒HKU1;Ty-BatCoV HKU4:扁顱蝠冠狀病毒HKU-4;Ro-BatCoV HKU9:果蝠冠狀病毒HKU-9;IBV:雞傳染性支氣管炎病毒;BWCoV:白鯨冠狀病毒SW1;PDCoV:豬德爾塔冠狀病毒;BuCoV HKU11:夜鶯冠狀病毒HKU11

    宿主與受體

    冠狀病毒的宿主在自然界中廣泛存在,能夠在多種哺乳動物宿主中引起呼吸道、腸道或全身性疾病。α和β冠狀病毒主要感染包括人類、家畜、寵物在內(nèi)的哺乳動物,γ和δ冠狀病毒主要感染鳥類及部分哺乳動物。感染人的冠狀病毒包括人冠狀病毒229E(human coronavirus 229E,HCoV-229E)、人冠狀病毒OC43(human coronavirus OC43,HCoV-OC43)、人冠狀病毒NL63(human coronavirus NL63,HCoV-NL63)、人冠狀病毒HKU1(human coronavirus HKU1,HCoV-HKU1)、SARS-CoV、MERS-CoV和SARS-CoV-2;蝙蝠是發(fā)現(xiàn)攜帶和感染冠狀病毒最多的野生動物,其可以感染或攜帶Rh-BatCoV HKU2、長翼蝠冠狀病毒HKU-8(miniopterus bat coronavirus HKU-8,Mi-BatCoV HKU-8)、果蝠冠狀病毒HKU-10(rousettus bat coronavirus HKU-10,Ro-BatCoV HKU10)、扁顱蝠冠狀病毒HKU-4(tylonycterisbat coronavirus HKU-4,Ty-BatCoVHKU4)、家蝠冠狀病毒HKU-5(pipistrellus bat coronavirus HKU-5,Pi-BatCoV HKU5)、果蝠冠狀病毒HKU-9(rousettusbat coronavirus HKU-9,Ro-BatCoV HKU9)、SARS相關(guān)冠狀病毒、MERS相關(guān)冠狀病毒、新冠相關(guān)冠狀病毒等;以鼠類為主的嚙齒類也是多種冠狀病毒的天然宿主,如小鼠是鼠肝炎病毒(mouse hepatitis virus,MHV)的宿主,大鼠可以感染冠狀病毒是大鼠涎淚腺炎冠狀病毒(sialodacryoadenitis virus,SDAV)、鹿城rn大鼠冠狀病毒(lucheng rn rat coronavirus,LRNV)與龍泉aa小鼠冠狀病毒(longquan aa mouse coronavirus,LAMV)等;鳥類是多種γ和δ屬病毒的宿主,如IBV、火雞藍(lán)冠病病毒(turkey blue comb disease virus,TCDV)、BuCoV HKU11、文鳥冠狀病毒(thrush coronavirus HKU12,ThCoV HKU12)等。

    此外,家禽家畜與人類關(guān)系十分密切,也攜帶多種冠狀病毒。豬攜帶有豬流行性腹瀉病毒(porcine epidemic diarrhea virus,PEDV)、豬傳染性胃腸炎病毒(transmissible gastroenteritis virus,TGEV)、豬急性腹瀉綜合征冠狀病毒(swine acute diarrhea syndrome coronavirus,SADS-CoV)、豬血凝性腦脊髓炎病毒(porcine hemagglutinating encephalomyelitis virus,PHEV)、豬呼吸道冠狀病毒(porcine respiratory coronavirus,PRCV)、PDCoV等,能引起呼吸道和腸胃道相關(guān)的疾病[5];牛冠狀病毒(bovine coronavirus,BCoV)是一種感染上呼吸道、下呼吸道和腸道的肺炎病毒,可導(dǎo)致牛和野生反芻動物的呼吸道和腸道感染[6];IBV是雞的冠狀病毒,是家禽業(yè)經(jīng)濟(jì)損失的主要原因之一[7]。與人類關(guān)系密切的伴侶動物,貓和狗等也都攜帶者多種冠狀病毒[8],如貓冠狀病毒(feline coronavirus,F(xiàn)eCoV)和犬冠狀病毒(canine coronavirus,CCoV)等。

    病毒受體與宿主動物分布廣泛密不可分,是決定病毒感染宿主譜的重要因素。其能特異性地與病毒結(jié)合,介導(dǎo)病毒侵入并促進(jìn)病毒感染,宿主細(xì)胞膜組分作為冠狀病毒受體表現(xiàn)為復(fù)雜的識別模式和多受體介導(dǎo)病毒識別宿主細(xì)胞。α冠狀病毒HCoV-NL63與β冠狀病毒SARS-CoV和SARS-CoV-2均可識別血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(angiotensin-converting enzyme,ACE)2[9-10];HCoV-NL63和α冠狀病毒識別不同的受體,其他α冠狀病毒如HCoV-229E、TGEV、PEDV和PRCV識別另一種受體氨基肽酶N(aminopeptidase N,APN)[11-14];同樣,SARS-CoV和其他 β 冠狀病毒識別不同的受體,MERS-CoV和HKU4識別二肽基肽酶4(dipeptidyl peptidase 4,DPP4)[15-16](表1)。此外,MHV識別細(xì)胞黏附分子、癌胚抗原相關(guān)細(xì)胞黏附分子1[17];BCoV、HCoV-HKU1和 HCoV-OC43識別唾液酸糖綴合物[18],HCoV-OC43和HCoV-HKU1結(jié)合于9-O-乙酰唾液酸宿主受體[19]。α冠狀病毒TGEV和PEDV以及γ冠狀病毒IBV也使用唾液酸糖綴合物作為受體或輔助受體[13,20-21]。除了它們在病毒附著中的作用外,這些受體還具有自己的生理功能[22-23]。

    在病毒附著和感染靶細(xì)胞中,除了上述受體外:MERS-CoV的S蛋白選擇性地與唾液酸結(jié)合[24];HCoV-NL63 S蛋白與硫酸乙酰肝素結(jié)合[25];SARS-CoV還與人CD209L結(jié)合,這是一種在人肺Ⅱ型肺泡細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá)的C型凝集素[26],純化的SARS-CoV刺突蛋白與肺表面活性蛋白D結(jié)合,這是一種在肺泡中發(fā)現(xiàn)的凝集素[27](表1)。最近已有研究發(fā)現(xiàn)了SARS-CoV-2的特異性受體,ASGR1和KREMEN1能夠直接介導(dǎo)不依賴ACE2的SARS-CoV-2感染,但對SARS-CoV和MERS-CoV的感染沒有作用[28]。

    表1 人冠狀病毒與受體

    病毒受體是介導(dǎo)病毒突破細(xì)胞膜屏障,進(jìn)入細(xì)胞的關(guān)鍵橋梁,與病毒的傳染能力和跨物種間的傳播有重要關(guān)系。研究病毒和不同物種同源蛋白受體的結(jié)合,可用于評估病毒的跨種傳播潛能,也可為病毒起源提供線索。PEDV能利用人APN進(jìn)入宿主細(xì)胞,提示PEDV可能對人類構(gòu)成潛在威脅[13]。與SARS-CoV相比,SARS-CoV-2的受體范圍似乎稍窄一些,兔、狐貍、狗、豬、穿山甲、狗、貓、馬、羊和水牛等被認(rèn)為是SARS-CoV-2的可能易感宿主[29-31]。兩棲動物、鳥類和哺乳動物等不同物種的ACE2具有保守的一級結(jié)構(gòu)[32],導(dǎo)致SARS-CoV-2正走向“野生”宿主的擴(kuò)展。這些研究結(jié)果表明冠狀病毒存在跨越種間屏障,感染其他動物的潛在風(fēng)險(xiǎn),提示我們要持續(xù)對人和動物源性冠狀病毒進(jìn)行監(jiān)測,預(yù)防新的冠狀病毒引發(fā)疫情;有必要對野生動物開展SARS-CoV-2篩查,以免產(chǎn)生新的變異體,構(gòu)成對人類的未知威脅。

    冠狀病毒的突變與進(jìn)化

    病毒與宿主之間的相互作用是病毒進(jìn)化的基本動力。冠狀病毒的宿主譜相對寬泛,但特定宿主對不同病毒感染仍有差異。病毒株通過基因水平的突變來適應(yīng)宿主體內(nèi)環(huán)境,跳躍至新的宿主,加速進(jìn)化以形成數(shù)量龐大病毒家族類群,并促進(jìn)病毒的跨物種傳播,形成廣泛宿主分布,從而成為進(jìn)化中的優(yōu)勢物種。因此進(jìn)化速率越快的病毒可能更加適應(yīng)宿主和跨物種傳播。RNA病毒復(fù)制的高錯誤率導(dǎo)致其突變率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于DNA病毒[33],使得冠狀病毒在進(jìn)化中存在毋庸置疑的優(yōu)勢。冠狀病毒龐大的種群成員,保證了大量有進(jìn)化優(yōu)勢的突變被產(chǎn)生和有效積累,也大大凸顯出該病毒在進(jìn)化中的優(yōu)勢。受體的多樣分布和多受體介導(dǎo)入胞是冠狀病毒廣泛分布和跨物種傳播前提,適應(yīng)性進(jìn)化則是病毒與宿主長期共存和保持持久感染能力的唯一方式。

    SARS-CoV的突變速率約為8.0×10-6/(位點(diǎn)·d)[34-35],處于 RNA病毒突變速率的正常水平,傳播過程中,SARS-CoV共出現(xiàn)了約 200個單核苷酸的突變。這些突變大多與人類宿主的適應(yīng)性和傳播能力相關(guān)。隨著SARS-CoV-2在人群中的傳播,基因突變導(dǎo)致的新變異株頻繁出現(xiàn),包括S蛋白614位的天冬氨酸(D)突變?yōu)楦拾彼?G)導(dǎo)致致病性更高的D614G突變株[36];累積了24個突變位點(diǎn)而導(dǎo)致傳播力提高70%,且對疫苗效果產(chǎn)生影響的α突變株[37];存在12個錯義突變和2個缺失突變的β突變株[38];包含17個錯義突變位點(diǎn)1個缺失突變且具有更高傳播性和臨床重癥的γ突變株[39];S蛋白存在多個突變位點(diǎn),傳播能力顯著增強(qiáng)的δ突變株流行株[40];幾乎積累了前面所有關(guān)鍵突變位點(diǎn),傳染性極強(qiáng)、免疫逃逸明顯的ο突變株等[41]。近年來報(bào)道的火雞、孔雀以及鴿子等冠狀病毒都認(rèn)為是IBV起源[42],長期突變的積累導(dǎo)致了跨物種傳播并形成新的病毒株。

    此外,重組是病毒產(chǎn)生新基因特征流行株的快速途徑,如人類免疫缺陷病毒和流感病毒豐富的基因多樣性正是病毒之間重組造成的。冠狀病毒介導(dǎo)同源RNA重組的能力較強(qiáng),研究表明同組中親緣關(guān)系較近的病毒株同時感染宿主,發(fā)生重組的比例接近20%[43]。如此高的重組頻率可能是由于其龐大基因組和復(fù)制的機(jī)制相關(guān)。SARS-CoV基因組中至少有7個潛在的重組區(qū)域位于復(fù)制酶和S蛋白編碼區(qū)域[44],可能因此導(dǎo)致宿主感染范圍增大。根據(jù)之前的其他冠狀病毒研究,可以推測目前SARS-CoV-2也存在潛在的高重組能力。

    總結(jié)與展望

    憑借遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于真核生物的突變速率和龐大的種群數(shù)量,病毒通過突變位點(diǎn)、重組的累積,完成跨物種傳播和適應(yīng)性進(jìn)化,形成了多樣化流行株,擴(kuò)展宿主譜。與高等動植物進(jìn)化出更加穩(wěn)定的基因組和調(diào)控機(jī)制以適應(yīng)環(huán)境不同,病毒通過快速的變化以逃避宿主免疫和完成不同物種間跳躍,是進(jìn)化的另一個極端。然而,病毒的高突變率和重組的發(fā)生為病毒檢測方法、治療藥物和疫苗的研發(fā)帶來了巨大困難。

    冠狀病毒是基因組最大的RNA病毒,現(xiàn)有研究表明多樣性的基因、廣泛分布的宿主、多種受體介導(dǎo)的入胞機(jī)制以及高效的適應(yīng)性進(jìn)化是其重要特征。盡管在ICTV數(shù)據(jù)庫中冠狀病毒的種類非常有限,4個屬之間病毒株遺傳距離也較遠(yuǎn),且可以預(yù)見,但自然環(huán)境的野生動物中存在未知冠狀病毒的數(shù)量遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于已知病毒數(shù)量,且具有高度遺傳多樣性和復(fù)雜性。它們可能是現(xiàn)有冠狀病毒的突變或者旁系株,也可能是未發(fā)現(xiàn)和未報(bào)道的新冠狀病毒,現(xiàn)有研究和宏病毒組測序技術(shù)應(yīng)用已經(jīng)證實(shí)這一點(diǎn)。

    冠狀病毒的頻繁跨物種傳播是其值得關(guān)注的另一個重點(diǎn)?,F(xiàn)有人間流行的冠狀病毒都為動物來源,通過跨物種傳播導(dǎo)致人類感染和大規(guī)模暴發(fā)。如在2017年2月中國廣東,SADS-CoV導(dǎo)致PEDV疫苗接種的豬群發(fā)生了嚴(yán)重的腹瀉疫情,它是蝙蝠通過未知中間宿主傳給豬[45];SARS-CoV和MERS-CoV是蝙蝠先傳播給中間宿主果子貍或單峰駱駝,再傳給人類[46]。

    冠狀病毒科SARS-CoV、MERS-CoV、SARS-CoV-2的感染和流行都在近期發(fā)生,嚴(yán)重威脅公共衛(wèi)生安全,為人類社會帶來巨大經(jīng)濟(jì)損失,嚴(yán)重影響社會的穩(wěn)定發(fā)展。然而,自然生態(tài)環(huán)境中到底還存在多少冠狀病毒未被發(fā)現(xiàn)?毫無疑問,它們一直在自我進(jìn)化、突破宿主免疫限制和嘗試跨物種傳播的路上。查清野生動物所攜帶冠狀病毒狀況,監(jiān)控病毒株的傳播,研究病毒進(jìn)化特征和機(jī)制,評估自然環(huán)境中冠狀病毒的安全風(fēng)險(xiǎn),都是非常重要的研究課題,對于國民健康和國家安全有極為重要的科學(xué)意義。

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