3 137 例體檢人群血清GGT 水平和血脂指標(biāo)的相關(guān)性研究

馬燕粉 ，胡 健 ，蔡德佩 ，喬永峰 ，王曉琴

（1）西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院檢驗(yàn)科，陜西 西安 710061;2）西安航天總醫(yī)院檢驗(yàn)科，陜西 西安 710199;3）漢中市中心醫(yī)院檢驗(yàn)科，陜西 漢中 723099）

目前，在世界范圍內(nèi)脂質(zhì)代謝紊亂相關(guān)疾病的發(fā)病率及死亡率呈現(xiàn)逐年升高的趨勢，早期診斷并制定早期干預(yù)策略非常必要[1]。γ-谷氨?；D(zhuǎn)移酶（gamma-glutamyl transferase，GGT）是一種普遍存在的細(xì)胞表面酶，可裂解細(xì)胞外谷胱甘肽（G-SH）或其他γ-谷氨?；衔铮⒃诰S持GSH 穩(wěn)態(tài)和防御生物體中的氧化應(yīng)激方面發(fā)揮關(guān)鍵作用。但在臨床實(shí)際工作中，GGT 活性檢測僅用于肝臟和阻塞性膽道疾病的診斷以及作為飲酒量的指標(biāo)。隨著對(duì)GGT 生理功能和作用機(jī)理研究的深入，多項(xiàng)研究表明GGT 活性水平升高與脂質(zhì)代謝紊亂相關(guān)性疾病（如代謝綜合征、胰島素抵抗、心腦血管疾病、脂肪性肝病、氧化應(yīng)激負(fù)擔(dān)等）以及患者風(fēng)險(xiǎn)狀況和預(yù)后息息相關(guān)[2-3]。Cruz M A等[4]在一項(xiàng)驗(yàn)證肝脂肪變性程度與天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、谷丙氨酸轉(zhuǎn)移酶和GGT 之間關(guān)聯(lián)研究中發(fā)現(xiàn)，相比較前兩項(xiàng)指標(biāo)，GGT 升高與非酒精性脂肪肝?。╪on-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）分級(jí)呈明顯正相關(guān)且更能反映出脂肪肝的嚴(yán)重程度。多項(xiàng)研究顯示GGT 具有對(duì)脂質(zhì)代謝紊亂相關(guān)性疾病的強(qiáng)大預(yù)測能力，是較好的早期預(yù)測標(biāo)志物[5-7]。雖然GGT 與脂質(zhì)代謝紊亂相關(guān)性疾病的相關(guān)研究多有報(bào)道，但在正常體檢人群中，GGT 升高與血脂代謝相關(guān)性如何，尚未見研究報(bào)道。本研究旨在探討正常體檢人群GGT 與血脂異常的關(guān)系，為脂質(zhì)代謝紊亂相關(guān)性疾病的早診早治提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2020 年04 月至2021 年08 月西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院醫(yī)院體檢中心的3 137 例體檢者為研究對(duì)象，其中男1 918 例，年齡范圍18～93 歲，平均（49.50 ± 12.71）歲；女1 219 例，年齡范圍21～96 歲，平均（49.08 ± 13.01）歲。所有體檢者均經(jīng)過影像學(xué)、實(shí)驗(yàn)診斷學(xué)及全身體格檢查，并在體檢前1 d 禁酒、禁油膩、清淡飲食，晨起、靜息、空腹?fàn)顟B(tài)靜脈采血。排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重心、肝、腎功能不全；酗酒；自身免疫性疾?。荒懙兰膊。粣盒阅[瘤患；GGT 異常升高（大于400 U/L）；酒精性和病毒性肝炎；存在引起血脂異常的相關(guān)疾病（如噬血細(xì)胞綜合征、脂性腎病等）。該項(xiàng)研究通過了西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理審查委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 試劑和儀器

GGT、總膽固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglyceride，TG）、高密度脂蛋白（high lipoprotein，HDL）和低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）檢測儀 器采用日本日立LABOSPECT 008 AS 全自動(dòng)生化分析儀，試劑由富士膠片和光純藥株式會(huì)社提供。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用R 軟件（3.6.3 版本）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，不服從正態(tài)分布的計(jì)量資料采用M（P25，P75）表示；性別和年齡進(jìn)行傾向性匹配得分以消除偏倚；率的比較采用χ2檢驗(yàn)；多組間量值的兩兩比較采用Bonferroni 法校正后進(jìn)行多重Dunn's test 假設(shè)檢驗(yàn)；相關(guān)性采用Spearman 秩相關(guān)；二元Logistic 多因素回歸分析采用“逐步法”進(jìn)行；P＜ 0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 血脂4 項(xiàng)在GGT 不同濃度間的結(jié)果比較

為了明確血脂4 項(xiàng)指標(biāo)在不同GGT 濃度間的水平差異，本研究首先將GGT 濃度按照四分位數(shù)間距（P25=16 U/L，P50=22 U/L，P75=30 U/L）分為4 組（Q1 組-Q4 組），之后對(duì)性別和年齡進(jìn)行傾向性匹配得分以消除基線資料所帶來的偏倚。通過對(duì)3 137 例體檢者在各組的基線資料和血脂4 項(xiàng)水平和異常率的比較發(fā)現(xiàn)，血脂4 項(xiàng)指標(biāo)水平在各組間均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜ 0.001），且TC、TG和LDL 水平隨GGT 濃度升高而增加，HDL 水平隨GGT 濃度升高而降低；在異常率比較方面，血脂4 項(xiàng)指標(biāo)均隨GGT 濃度升高而增加（P＜ 0.001），見表1、圖1。

表1 3 137 例體檢者在不同GGT 濃度中的血脂四項(xiàng)指標(biāo)水平和異常率[M（P25，P75）/n（%）]Tab.1 Levels and abnormal rate of four indexes of blood lipids in 3 137 physical examination subjects at different GGT concentrations [M（P25，P75）/n（%）]

圖1 不同GGT 濃度中血脂四項(xiàng)指標(biāo)水平的比較Fig.1 Comparison of four indexes of blood lipids in different GGT concentrations

2.2 GGT 與血脂四項(xiàng)指標(biāo)的相關(guān)性分析

本研究進(jìn)一步對(duì)3 137 例體檢者GGT 濃度與血脂4 項(xiàng)進(jìn)行了Spearman 相關(guān)性分析，結(jié)果顯示，GGT 濃度與血脂四項(xiàng)指標(biāo)水平均有相關(guān)性（P均＜0.001），其中，HDL 呈負(fù)相關(guān)，TC、TG 和LDL 呈正相關(guān)，且與TG 的相關(guān)性最強(qiáng)（rs=0.395），見表2、圖2。

圖2 GGT 與TC、TG、HDL、LDL 的相關(guān)性Fig.2 Correlation of GGT with TC，TG，HDL and LDL

表2 GGT 與TC、TG、HDL 和LDL 的相關(guān)性Tab.2 Correlation of GGT with TC，TG，HDL and LDL

2.3 GGT 濃度在血脂異常中的比較

本研究還探討了TC、TG、HDL 和LDL 4 項(xiàng)指標(biāo)不同異常情況下與GGT 濃度的關(guān)系。各指標(biāo)參考值范圍分別為：TC 3.10～5.69 mmol/L；TG 0.56～1.47 mmol/L；HDL 1.16～1.42 mmol/L；LDL 2.07～3.10 mmol/L。TC、TG 和LDL 以大于正參考值上限為異常，HDL 以小于正常參考值下限為異常。根據(jù)各指標(biāo)的異常情況將研究對(duì)象分為4 項(xiàng)指標(biāo)正常組、單項(xiàng)指標(biāo)異常組、2 項(xiàng)指標(biāo)同時(shí)異常組、3 項(xiàng)指標(biāo)同時(shí)異常組、4 項(xiàng)指標(biāo)同時(shí)異常組。結(jié)果顯示，GGT 濃度在各分組間均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P均＜0.001），并隨著異常指標(biāo)的增加出現(xiàn)遞增的趨勢，且以4 項(xiàng)指標(biāo)同時(shí)異常組為最高，見表3、圖3。

圖3 GGT 濃度在不同血脂異常分組中的比較Fig.3 Comparison of GGT concentrations in different dyslipidemia groups

2.4 GGT 陽性的二元Logistic 回歸分析

為篩選GGT 升高的危險(xiǎn)因素，分別以GGT大于中位數(shù)和大于正常參考值上限界定為GGT 陽性，將GGT 是否陽性為因變量，以TC、TG、HDL 和LDL 為自變量，采用“逐步法”分別進(jìn)行二元logistic 多因素回歸分析。結(jié)果顯示，GGT陽性無論以GGT 大于中位數(shù)還是以大于正常參考值上限為界定，TG 均是影響GGT 濃度升高的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，OR 值分別為2.360（95%CI：2.068～2.695）和1.635（95%CI：1.481～1.805），見表3。

表3 GGT 在不同血脂異常分組中的構(gòu)成比和濃度水平[M（P25，P75）/n（%）]Tab.3 Composition ratio and concentration level of GGT in different dyslipidemia groups [M（P25，P75）/n（%）]

3 討論

Rytz C L 等[8]認(rèn)為脂質(zhì)代謝紊亂導(dǎo)致脂肪組織中活性氧的增加，增加的氧化應(yīng)激引起細(xì)胞變性、壞死和纖維化。Panchal 等[9]在脂質(zhì)代謝紊亂的小鼠體內(nèi)發(fā)現(xiàn)了肝細(xì)胞損傷、脂肪空泡、纖維化、脂質(zhì)沉積和炎細(xì)胞浸潤等現(xiàn)象，并觀察到隨著機(jī)體脂肪量增加，糖耐量受損、高胰島素血癥和肝酶活性增加愈加明顯。研究認(rèn)為[10-11]，脂肪沉積增加會(huì)誘導(dǎo)細(xì)胞損傷、炎癥和氧化應(yīng)激，谷胱甘肽是一種細(xì)胞內(nèi)抗氧化劑，也是氧化應(yīng)激的標(biāo)志物，GGT 活性增加反映谷胱甘肽的消耗增加，即GGT 活性增加可能反映脂質(zhì)代謝紊亂患者的氧化應(yīng)激狀態(tài)?；谝陨嫌^點(diǎn)，本研究首先對(duì)不同GGT 濃度間（Q1 組～Q4 組）的反映脂質(zhì)代謝的TC、TG、HDL 和LDL 4 項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行兩兩比較以初步了解GGT 濃度升高與血脂4 項(xiàng)的關(guān)系。結(jié)果表明血脂4 項(xiàng)指標(biāo)水平和異常率在各組間均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，且除HDL 水平隨GGT 濃度升高出現(xiàn)降低外，反映脂質(zhì)沉積的TC、TG 和LDL 3 項(xiàng)指標(biāo)均隨GGT 濃度升高而增加。之后，筆者對(duì)GGT 濃度與血脂4 項(xiàng)的Spearman 相關(guān)性進(jìn)行了分析，結(jié)果提示GGT 濃度除與HDL 呈負(fù)相關(guān)外（rs=-0.144），與其它3 項(xiàng)指標(biāo)均呈現(xiàn)正相關(guān)，相關(guān)系數(shù)分別為0.200，0.395 和0.186，這與研究報(bào)道的結(jié)果一致。值得一提的是，HDL 具有抗炎、抗氧化和抗血栓的特性，與胰島素抵抗、血脂異常、動(dòng)脈粥樣硬化指數(shù)和肥胖有關(guān)[12]。有研究證實(shí)，低HDL 與心血管事件、胰島素抵抗指數(shù)、能量攝入、碳水化合物攝入和體重增加的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，對(duì)于低HDL 的血脂異常者，應(yīng)同時(shí)考慮能量和碳水化合物限制[13-14]。結(jié)合本研究中表1、表2 和表4 所展現(xiàn)的結(jié)果，筆者認(rèn)為HDL 是GGT 濃度正常的保護(hù)因素。

表4 血脂4 項(xiàng)的二元Logistic 多因素分析Tab.4 Multivariate analysis of binary Logistic regression for blood lipids

本研究還探討了TC、TG、HDL 和LDL 四項(xiàng)指標(biāo)不同程度的異常是否影響GGT 濃度。結(jié)果證實(shí)GGT 濃度會(huì)隨著血脂異常指標(biāo)的增加出現(xiàn)遞增的趨勢，且以血脂四項(xiàng)指標(biāo)同時(shí)異常為最高。Wu K T 等[15]研究證實(shí)具有高TC/HDL-C 或TG/HDLC 比率或兩者兼有的成年人患NAFLD 和糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)更大，尤其是晚期NAFLD。因此，本研究認(rèn)為，與4 項(xiàng)血脂指標(biāo)均正?；蚬铝⒌膯蝹€(gè)指標(biāo)異常相比，多個(gè)血脂指標(biāo)的同時(shí)異常會(huì)引起更多脂質(zhì)沉積導(dǎo)致氧化應(yīng)激更為劇烈，出現(xiàn)的顯著GGT升高應(yīng)該是一種累加效應(yīng)。在明確了GGT 濃度升高和血脂異常的密切關(guān)系后，本研究進(jìn)行了GGT升高的二元Logistic 回歸危險(xiǎn)因素分析，以確證四項(xiàng)血脂指標(biāo)在影響GGT 升高中的權(quán)重。筆者分別從GGT 大于中位數(shù)和大于正常參考值兩個(gè)方面進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，GGT 陽性無論以GGT 大于中位數(shù)還是以大于正常參考值上限為界定，TG 均是影響GGT 濃度升高的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。一項(xiàng)前瞻性研究證實(shí)，在伴隨TG 異常升高的情況下，GGT 和谷丙氨酸轉(zhuǎn)移酶同時(shí)升高與2 型糖尿病發(fā)病率的增加密切相關(guān)[16]。根據(jù)“多重打擊”學(xué)說，肝臟脂質(zhì)沉積的主要是TG，TG 引起的脂毒性通過信號(hào)級(jí)聯(lián)放大效應(yīng)、死亡受體介導(dǎo)、巨噬細(xì)胞激活、細(xì)胞器氧化應(yīng)激和線粒體功能改變等多種途徑影響肝細(xì)胞行為[17-18]。因此，針對(duì)GGT 升高伴隨有TG 異常代謝者，選擇他汀類降脂藥或更有助益。

該研究尚有一些局限性。首先，沒有納入脂聯(lián)素和瘦素這兩項(xiàng)指標(biāo)，根據(jù)“多重打擊”學(xué)說，分析該兩項(xiàng)指標(biāo)與GGT 的相關(guān)性更有助于反映氧化應(yīng)激和脂質(zhì)蓄積的程度。其次，筆者雖然分析了血清GGT 水平與單項(xiàng)和多項(xiàng)血脂指標(biāo)同時(shí)異常的情況，但未對(duì)每組進(jìn)行進(jìn)一步分層。第三，本研究雖然證實(shí)了GGT 升高和血脂異常的相關(guān)性，但GGT 是如何參與疾病發(fā)生、發(fā)展的確切分子機(jī)制和以及能否把GGT 作為降脂治療的評(píng)估指標(biāo)，仍有待進(jìn)一步研究。

綜上所述，在體檢人群中，血脂異常者的GGT 濃度明顯高于血脂正常者。GGT 濃度與血脂代謝異常程度密切相關(guān)。對(duì)血脂異常者進(jìn)行常規(guī)GGT 水平監(jiān)測有助于識(shí)別脂質(zhì)代謝紊亂相關(guān)疾病的高危人群，幫助臨床醫(yī)生提前規(guī)劃和啟動(dòng)適當(dāng)?shù)慕】倒芾聿呗裕纳萍膊∞D(zhuǎn)歸。