肛門生殖器距離與生殖系統(tǒng)疾病關系的研究進展

姬程程，張寧

山東中醫(yī)藥大學第一臨床醫(yī)學院，濟南 250014

隨著胚胎學和組織學的迅速發(fā)展，人類對生殖系統(tǒng)的認識不斷深入，從受精、出生到成年的任何環(huán)節(jié)出現(xiàn)問題，均可影響生殖健康。隨著人類對疾病認識的不斷深入，疾病的診斷和治療也在隨之更新。近年來，肛門生殖器距離（AGD）成為生殖領域的研究熱點，部分學者開始用AGD 評估產(chǎn)前宮內(nèi)雌激素和雄激素暴露水平。2008 年，美國環(huán)保局將AGD 列為人類生殖毒理學研究指南中的重要生物學標記［1］。本文將AGD 與生殖系統(tǒng)疾病的關系進行綜述，以期為臨床提供指導。

1 AGD

AGD 是指肛門與外生殖器之間的距離，最初由生殖毒理學家在嚙齒動物實驗中提出。AGD 是由雄性化編程窗口（MPW）內(nèi)雄激素暴露所決定的［2］，具有明顯的性別二態(tài)性，雄性長于雌性。目前推定大鼠的MPW 為e15.5~e18.5，人類的MPW 為妊娠8~14 周。1990 年Barker 提出的“成人疾病的胎兒和嬰幼兒起源”學說，2010 年多個機構聯(lián)合發(fā)表的“Scaling Up Nutrition-A Framework For Action”，其口號是“1 000 days：Change a Life，Change the Future！”，均強調(diào)胚胎、胎兒、嬰幼兒時期的營養(yǎng)、激素、環(huán)境等因素將對人類的一生產(chǎn)生深遠影響。近年來，生殖領域研究發(fā)現(xiàn)，在妊娠期間，無論是母體自身激素代謝異常還是暴露于外源性內(nèi)分泌干擾化學因子（EDC），均可影響后代生殖健康。AGD 作為產(chǎn)前雄激素暴露的一個敏感且可靠的指標［1］，已被國內(nèi)外學者廣泛應用于臨床。

AGD 的測量標準尚不統(tǒng)一。在嚙齒動物中，AGD 即肛門至生殖結節(jié)的距離。由于生殖結節(jié)在人類中發(fā)育較好（在男性轉(zhuǎn)化為陰莖，在女性轉(zhuǎn)化為陰蒂），故人類AGD 為肛門至外生殖器哪一位點尚未確定，目前研究相對比較認同的有：（女性）肛門至陰唇后聯(lián)合的距離（AGDAF）、肛門至陰蒂的距離（AGDAC）、陰唇后聯(lián)合至陰蒂的距離（AGDFC）以及（男性）肛門至陰囊基底部的距離（AGDAS或ASD）、肛門至陰莖基底背側的距離（AGDAP或AGD1）及肛門至陰莖基底腹側的距離（AGD2）。另外，AGD 的測量工具也不統(tǒng)一，目前的文獻中有游標卡尺、直尺、卷尺、牙線、縫合線和帶有刻度的木質(zhì)壓舌板等。

2 AGD與女性生殖系統(tǒng)疾病的關系

2.1 AGD 與多囊卵巢綜合征（PCOS） PCOS 是臨床常見的內(nèi)分泌代謝性疾病，典型表現(xiàn)為排卵障礙、高雄激素、卵巢多囊樣改變，常伴有糖脂代謝紊亂、焦慮和抑郁等。動物實驗研究表明，胎兒暴露于過量的雄激素可在成年時期誘發(fā)PCOS 樣表型，而且PCOS 樣表型可以根據(jù)雄激素化開始時間不同而有所不同［3］。因此，產(chǎn)前暴露于宮內(nèi)高雄激素環(huán)境是PCOS 發(fā)生發(fā)展的一個重要因素［4］。AGD 是產(chǎn)前雄激素暴露的敏感指標，所以理論上PCOS 患者應會有更長的AGD，研究［5-6］也證實了這一點。而且有研究認為，AGDAC可以適度區(qū)分PCOS的存在，AGDAC預測PCOS 的受試者工作特征（ROC）曲線下面積為0.62，最佳截斷值是82.0 mm，其相應的敏感度和特異度分別為50.0%、73.0%，陽性預測值和陰性預測值分別為59.0%、64.4%［7］。另外，研究發(fā)現(xiàn)，PCOS患者后代在胎兒時期超聲下AGD 和出生時AGD 均明顯高于非PCOS 患者后代［8-12］，這也證實了PCOS患者產(chǎn)前暴露于高雄激素環(huán)境的事實。

2.2 AGD 與子宮內(nèi)膜異位癥（EMT） EMT 是指子宮內(nèi)膜組織（包括腺體和間質(zhì)）出現(xiàn)在宮體以外的部位，并在此反復生長、浸潤，引起慢性炎癥反應，從而導致疼痛、包塊、不孕。EMT 病因復雜，現(xiàn)已證實EMT 形成與遺傳、免疫和炎癥等因素密切相關。但是，越來越多的流行病學調(diào)查表明EDC 與EMT 之間存在聯(lián)系［10-11］。近期研究發(fā)現(xiàn)，EMT 患者尤其是深部浸潤型EMT（DIE）患者與AGD 較短有關［5-6，12］。眾所周知，在腹腔鏡下盆腔典型病灶或可疑病灶的活組織檢查是目前國際公認的確診盆腔EMT 的金標準，但因其價格昂貴及有創(chuàng)性，臨床已探索了其他非侵入性預測因素來診斷EMT，但效果并不理想［13］。有專家提出將AGD 作為EMT 的診斷工具。研究發(fā)現(xiàn)，在診斷EMT 方面，AGDAF優(yōu)于AGDAC，AGDAF用于預測DIE 的ROC 曲線下面積為0.91，其最佳截斷值為20.9 mm，相應的敏感度和特異度分別為84.4%、91.4%［14］；有研究嘗試聯(lián)合抗苗勒管激素（AMH）和AGDAF共同診斷EMT，其ROC 曲線下面積為0.77，優(yōu)于AMH（曲線下面積為0.71）或AGDAF（曲線下面積為0.72）對EMT 的獨立診斷價值［15］；CRESTANI等［16］同樣認為，在判斷EMT是否存在方面，AGDAF比AGDAC具有更好的預測價值，并提出AGDAF的最佳截斷值為20 mm，其相應的特異度為98.6%，敏感度為30.6%，陽性預測值為0.969；MRI 評估的AGD（MRI-AGD）比臨床評估的AGD（C-AGD）更準確，尤其是MRI-AGDAF，其ROC 曲線下面積為0.869，最佳截斷值為20 mm，相應的敏感度為97.01%，特異度為70.97%［17］。同時這些研究結果反向證明了產(chǎn)前暴露于雌激素樣或抗雄激素樣EDC 與EMT 的發(fā)病機制有關。

2.3 AGD 與卵巢儲備功能低下（OR） OR 是由原始卵泡池的大小和卵母細胞的質(zhì)量共同決定，隨著年齡的增長而下降，直至絕經(jīng)。盡管OR 有很大的遺傳因素，但胎兒時期的某些因素，如宮內(nèi)激素因素、環(huán)境因素和營養(yǎng)因素，都可能對產(chǎn)前原始卵泡池的發(fā)育產(chǎn)生重要影響。例如，雙酚A 同時具有雌激素和抗雄激素的特性，在動物試驗中已證明，可通過破壞減數(shù)分裂前期的關鍵事件和卵泡的形成來影響后代生殖健康［18］；撲熱息痛及其前體苯胺可能會阻止原始生殖細胞增殖，最終導致卵泡儲備減少［19］。FABREGUES 等［20］發(fā)現(xiàn)，AGD 與卵巢儲備功能呈正相關，而且在預測控制性超促排卵過程中卵巢反應方面，AGDAC與經(jīng)典的卵巢儲備標志物竇卵泡計數(shù)和AMH 的能力相當，其ROC 曲線下面積為0.70，其最佳截斷值為93.91 mm，相應的敏感度為62%，特異度為76.23%，陽性和陰性似然比分別為2.61、0.50。DURAL 等［21］發(fā)現(xiàn)，特發(fā)性原發(fā)性卵巢功能不全患者的AGDAF和AGDAC較短。這些結果支持卵巢儲備功能低下甚或出現(xiàn)的原發(fā)性卵巢功能不全可能起源于產(chǎn)前雌激素/雄激素暴露不平衡的觀點。

3 AGD與男性生殖系統(tǒng)疾病的關系

目前研究認為，雄性的性分化以及雄性生殖器官的發(fā)育依賴于三種激素的共同作用，分別是AMH、雄激素和胰島素樣因子3（INSL3），三者缺一不可。雌激素已被證明可以抑制編碼INSL3基因的表達［22］，所以胎兒時期，特別是在MPW期間，暴露于雌激素樣、抗雄激素樣EDC，將抑制胎兒睪丸間質(zhì)細胞雄激素、INSL3 的表達，從而干擾男性生殖系統(tǒng)的發(fā)育，影響后期的生殖功能。目前越來越多的流行病學研究證實了這一點。

3.1 AGD 與睪丸發(fā)育不全綜合征（TDS） SKAKKEBAEK 等［23］發(fā)現(xiàn)，尿道下裂、隱睪、精液質(zhì)量差和睪丸生殖細胞腫瘤似乎均起源于胎兒時期，于是將其都歸于TDS。關于TDS 的發(fā)病機制，目前認為最合理的假設是遺傳易感因素和MPW期間雌激素/雄激素不平衡因素的綜合效應——環(huán)境因素。尤其是EDC 在遺傳因素的基礎上影響睪丸發(fā)育，導致間質(zhì)細胞功能紊亂，引起雄激素、INSL3 分泌不足及雄激素表達下降，進而出現(xiàn)AGD 縮短、尿道下裂和隱睪；同時支持細胞功能紊亂，引起生殖細胞分化不良，造成睪丸生殖細胞腫瘤（TGCT）和精子質(zhì)量下降。

3.1.1 AGD 與尿道下裂 尿道下裂是由于胚胎第11~16 周左、右尿生殖褶閉合過程停止所致。研究發(fā)現(xiàn)，尿道下裂患者AGD 明顯短于健康對照組，并隨著尿道下裂的嚴重程度而縮短［24-26］。

3.1.2 AGD 與隱睪 隱睪是指睪丸下降異常，即睪丸不能按照正常發(fā)育過程降至陰囊而停留在腹膜后、腹股溝管或陰囊入口處，是睪丸癌和不育的危險因素之一。人類睪丸下降有兩個主要階段［27］：①經(jīng)腹階段（第10~15孕周）——可能是由INSL3、雄激素和AMH 共同介導；②腹股溝-陰囊階段（第25~35 孕周）——主要是由雄激素掌控。因此，胎兒暴露于具有雌激素樣和抗雄激素樣的EDC 均可能導致男性隱睪。而AGD 作為產(chǎn)前雄激素暴露的敏感指標，在隱睪男性中明顯縮短［24，26］。

3.1.3 AGD 與TGCT TGCT 占睪丸腫瘤的90%~95%，其類型復雜。研究發(fā)現(xiàn)，TGCT 患者的AGD 明顯縮短，并確定了AGD用來預測TGCT的最佳閾值：AGDAP為130 mm，AGDAS為53 mm，低于這些閾值的受試者分別具有5 倍和4 倍的風險罹患TGCT，其敏感度分別為52%、63%，特異度分別為87%、60%［28］。由此可以推斷，AGD 可能成為篩查TGCT 高危男性的工具之一。應該進行更多臨床研究來確定不同地區(qū)、不同種族TGCT 患者的AGD 閾值，對TGCT 高危男性采取積極的預防措施，實現(xiàn)早診斷、早治療。

3.1.4 AGD 與精液質(zhì)量下降 作為TDS 的一部分，精液質(zhì)量較差的男性預計會有更短的AGD。但是根據(jù)目前的研究結果來看，兩者之間的關系仍然存在一定的爭議。有研究發(fā)現(xiàn)，AGD 縮短與精液質(zhì)量下降有關，包括精子濃度、精子總數(shù)、精子活力和正常精子形態(tài)比例［29-32］。而且，與AGDAS高于中位數(shù)的男性相比，AGDAS≤第10百分位男性的精子濃度或精子形態(tài)處于亞生育能力范圍的風險增加了1 倍以上［32］。但有部分研究結果卻恰恰相反，AGD 測量值與精液參數(shù)均無關［33-34］。因此臨床還不能應用AGD評估男性的生育能力。

3.2 AGD 與原發(fā)性早泄（PE） PE 分為原發(fā)性早泄（LPE）和獲得性早泄（APE），是男性常見的一種性功能障礙。目前PE的病因并未完全了解，同時對PE 的定義和診斷標準也未達到共識。BOLAT 等［35］發(fā)現(xiàn)，第2手指（食指）與第4手指（環(huán)指）的比例與陰道內(nèi)射精潛伏時間呈正相關，與早泄診斷工具評分呈負相關，并認為胎兒雄激素暴露增加可能是LPE發(fā)生發(fā)展的危險因素；研究發(fā)現(xiàn)，LPE 患者AGDAS值明顯大于對照組，并與早泄診斷工具評分和陰道內(nèi)射精潛伏時間顯著相關［36］。但是，SERTKAYA 等［37］卻得出相反結論，PE 組AGD 低于對照組，并且AGD與早泄診斷工具評分呈負相關。得出這一相反結果的原因可能是SERTKAYA 等未分LPE 組和APE 組，但兩者的發(fā)病機制有差異。

女性/男性生殖功能障礙的發(fā)病率逐年升高，盡管遺傳因素發(fā)揮一定作用，但其發(fā)病率的快速升高在很大程度上歸因于產(chǎn)前暴露于具有雄激素樣、雌激素樣或抗雄激素樣的EDC。而AGD 作為產(chǎn)前雄激素暴露的敏感指標，已經(jīng)成為生殖領域流行病學研究中使用越來越多的工具。AGD 的應用有助于理解各種生殖問題，而且為減少母體激素環(huán)境對胎兒的影響，可以考慮給予生活方式干預或藥物干預。由于目前臨床上AGD 的測量標準尚不統(tǒng)一，故制定統(tǒng)一的測量標準顯得尤為重要。另外，與人體其他測量指標一樣，AGD 的可靠性受到測量誤差的影響，而且由于AGD 為形態(tài)學上的小距離，測量誤差可能是一個比較嚴重的問題，所以應該尋找更加可靠的測量方法。如果制定統(tǒng)一的測量標準和測量方法，有望將AGD作為臨床常規(guī)檢查之一。