轉(zhuǎn)移性激素敏感性前列腺癌預(yù)后相關(guān)因素的研究進(jìn)展

梁鵬，陳曦，陳飛飛，康紹叁

華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院泌尿外科，河北唐山 063000

部分前列腺癌患者在初診時(shí)已經(jīng)發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移，預(yù)后較差。前列腺癌發(fā)展為轉(zhuǎn)移性前列腺癌（mPC）即可對(duì)預(yù)后產(chǎn)生不良影響。轉(zhuǎn)移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）是mPC 中較常見的一種類型。mHSPC是指對(duì)雄激素剝奪治療（ADT）有效應(yīng)答的mPC，轉(zhuǎn)移性未接受過內(nèi)分泌治療的前列腺癌（mHNPC）指未接受過ADT的mPC，臨床上絕大多數(shù)的mHNPC為mHSPC，可用mHSPC 指代這兩種狀態(tài)［1］。mHSPC 在12~30 個(gè)月內(nèi)通常會(huì)發(fā)展為更為致命的去勢(shì)抵抗性前列腺癌（CRPC）［2］。鑒于前列腺特異性膜抗原（PSMA）正電子發(fā)射斷層掃描和其他方式在癌癥檢測(cè)中的準(zhǔn)確性提高，發(fā)現(xiàn)了更多mHSPC 特別是寡轉(zhuǎn)移階段的患者［3］。mHSPC 治療的基石是常規(guī)ADT，但研究表明，ADT 后的腫瘤復(fù)發(fā)不可避免［4］。近年來，隨著研究的深入，mHSPC 的治療也發(fā)生了改變。在2020 版歐洲泌尿外科學(xué)會(huì)前列腺癌診療指南中，已經(jīng)強(qiáng)烈推薦初診為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（M1）且能承受聯(lián)合治療的前列腺癌患者行ADT+阿比特龍+潑尼松、ADT+阿帕魯胺、ADT+恩雜魯胺或ADT+多西他賽化療的聯(lián)合治療。此外，也強(qiáng)烈推薦向首次表現(xiàn)為M1且根據(jù)CHARTED 臨床研究的標(biāo)準(zhǔn)具有低負(fù)荷的患者提供ADT+前列腺放療［5］。mHSPC 的治療方式變得多樣，可選擇最佳方案改善患者的生存期和生活質(zhì)量。與此同時(shí)，分析mHSPC 預(yù)后相關(guān)因素，甚至建立預(yù)后評(píng)估模型，可為新藥和最佳治療方案選擇提供依據(jù)。本文對(duì)mHSPC 預(yù)后相關(guān)因素的研究進(jìn)展作一綜述。

1 前列腺特異性抗原（PSA）

PSA 的檢測(cè)貫穿整個(gè)前列腺癌的診療流程。研究提出，初診時(shí)高基線PSA 預(yù)示著mHSPC 患者不良預(yù)后［6］。但薈萃分析表明，ADT 前的初始PSA 與mHSPC 的存活率無關(guān)，PSA 最低點(diǎn)和達(dá)到PSA 最低點(diǎn)的時(shí)間（TTN）與生存率相關(guān)［7］。mPC 患者經(jīng)過7個(gè)月ADT 后，0.2 ng/mL＜PSA≤4 ng/mL 的患者死亡風(fēng)險(xiǎn)（ROD）不足PSA＞4 ng/mL 的患者的1/3，PSA≤0.2ng/mL 的患者ROD 不足PSA＞4 ng/mL 的患者的1/5，而PSA＞4 ng/mL/0.2 ng/mL＜PSA≤4 ng/mL/PSA≤0.2 ng/mL 三個(gè)組的患者中位生存期分別為13、44、75個(gè)月［8］。而之后的一項(xiàng)大型前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究也基本驗(yàn)證了前面的分析［9］，mHSPC 經(jīng)過ADT 后，7 個(gè)月時(shí)PSA≤0.2 ng/mL 預(yù)示著患者的總生存期（OS）更長(zhǎng)，并且多西他賽給藥可有利于PSA的降低，更好更快地使PSA 達(dá)到0.2 ng/mL 的目標(biāo)值。日本一項(xiàng)大型的前瞻性研究表明，ADT 后的PSA 最低水平與OS 相關(guān)［10］。而且日本一項(xiàng)單中心長(zhǎng)達(dá)15 年的研究表明，接受聯(lián)合雄激素阻斷（CAB）和（或）ADT 后的mHSPC 患者（尤其是低風(fēng)險(xiǎn)、低負(fù)荷的患者），可以通過觀測(cè)3 個(gè)月后PSA 值治療下降是否大于97%來評(píng)估未來的治療效果［11］。而且基于相關(guān)研究，mHSPC 患者12周時(shí)的PSA 下降與PSA無進(jìn)展生存時(shí)間和OS 相關(guān)；在CHARTED 低容量的前列腺癌患者中，3 個(gè)月后PSA 低的患者中位OS 更長(zhǎng)，而通過ROC 曲線預(yù)測(cè)，5 年OS 的PSA 最佳截?cái)嘀禐?.56 ng/mL［12-13］。但是，有相關(guān)研究也提出不同觀點(diǎn)，mHSPC 患者在ADT 后，PSA 的TTN 小于9個(gè)月對(duì)患者的OS 有不利影響，使患者進(jìn)展為CRPC的趨勢(shì)增加［7，14］。

可見，ADT 治療后PSA 的降低時(shí)間、速度、數(shù)值等都與mHSPC 的預(yù)后關(guān)系密切；但檢測(cè)PSA 的時(shí)機(jī)及為改善預(yù)后PSA 降到最低值的速度仍需進(jìn)一步探討。

2 Gleason評(píng)分

Gleason 評(píng)分在前列腺癌診療中不可或缺，甚至一度成為評(píng)估前列腺癌預(yù)后的最佳指標(biāo)［15］。Gleason 評(píng)分越高，患者預(yù)后越差［16-17］。前列腺癌的患者Gleason 評(píng)分5 組（此處5 組的定義是Gleason 評(píng)分：3分+5分、5分+3分、9分或10分）不僅預(yù)示CRPC的發(fā)生，且對(duì)ADT 的效果較差或無效［18］。近年來日本一觀察性研究建立風(fēng)險(xiǎn)模型，在多變量分析后，Gleason評(píng)分5 組（此處遵循2014 年ISUP 共識(shí)［17］）：Gleason評(píng)分9~10 分提示mHSPC 患者較短的生存期［16］。而另一項(xiàng)研究認(rèn)為，與第1 組相比（分組遵循2014 年ISUP 共識(shí)），Gleason 評(píng)分組第3、4、5 組的患者進(jìn)展為CRPC 的風(fēng)險(xiǎn)分別高3.169、4.335、5.159 倍［19］。而且，Gleason 評(píng)分是mHSPC 激素敏感性持續(xù)時(shí)間的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，評(píng)分每高1級(jí)，進(jìn)展為激素抵抗的累計(jì)風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加70%［20］。有研究表明，Gleason 評(píng)分≥8 分與mHSPC 較短的生存期相關(guān)［21-22］，且研究更細(xì)分說明Gleason 評(píng)分中結(jié)構(gòu)類型分級(jí)中的Gleason Pattern 5（遵從2005 年ISUP 共識(shí)［15］）的存在及占比也將影響患者的生存。Gleason 評(píng)分≥8 分的mHSPC患者中，原發(fā)性Gleason Pattern 5 的存在使低負(fù)荷患者（CHARTED 分型）的中位OS 從78 個(gè)月下降到40個(gè)月，但針對(duì)Gleason 評(píng)分≥8 分的高負(fù)荷mHSPC 患者，Gleason Pattern 5 的存在卻與OS 無關(guān)［23］。但根據(jù)研究，Gleason 評(píng)分≥8 分并不能預(yù)測(cè)無CRPC 生存時(shí)間及OS，無CRPC 生存時(shí)間為（38.0 ± 4.5）個(gè)月［OS 為（78.8 ± 5.1）個(gè)月）］，若患者同時(shí)骨轉(zhuǎn)移≥4個(gè)，則此生存時(shí)間可降至（22.9 ± 3.2）個(gè)月［OS 為（54.1 ± 4.0）個(gè)月］［24］。同樣日本學(xué)者也通過建立模型認(rèn)為，Gleason Pattern 5 為主的Gleason 評(píng)分是mHSPC患者生存期的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素［25］。

總體而言，Gleason 評(píng)分越高，mHSPC 的預(yù)后越差，而且Gleason Pattern 5 的存在和占比程度會(huì)對(duì)預(yù)后有不同的影響，故對(duì)于現(xiàn)行Gleason 評(píng)分分組第4級(jí)（8 分：4 分+4 分，5 分+3 分，3 分+5 分）的患者，其診療及預(yù)后有必要分開探討。

3 轉(zhuǎn)移灶

在泌尿外科的指南中，根據(jù)CHARTED 標(biāo)準(zhǔn)可將mHSPC 分為：高負(fù)荷，是指≥4 處骨轉(zhuǎn)移（且≥1 處骨轉(zhuǎn)移位于盆腔或脊柱外）或出現(xiàn)內(nèi)臟轉(zhuǎn)移；低負(fù)荷，是指不含高負(fù)荷因素?；蚋鶕?jù)LATITUDE 臨床研究標(biāo)準(zhǔn)分為：高風(fēng)險(xiǎn)，是指≥2個(gè)高風(fēng)險(xiǎn)特征（≥3處骨轉(zhuǎn)移；內(nèi)臟轉(zhuǎn)移；Gleason 評(píng)分≥8 分）；低風(fēng)險(xiǎn)是指＜2 個(gè)高風(fēng)險(xiǎn)特征。而且高危險(xiǎn)/高負(fù)荷的腫瘤患者體現(xiàn)出比低危險(xiǎn)/低負(fù)荷更差的預(yù)后。但值得注意的是，雖然大部分的高負(fù)荷患者也意味著高風(fēng)險(xiǎn)，但仍會(huì)有部分患者可以是符合高負(fù)荷卻低風(fēng)險(xiǎn)或者低負(fù)荷卻高風(fēng)險(xiǎn)的定義［26］。

3.1 骨轉(zhuǎn)移 骨轉(zhuǎn)移是前列腺癌常見的轉(zhuǎn)移。研究表明，骨轉(zhuǎn)移是影響mHSPC 預(yù)后的重要因素［19，27-28］。雖然≥4 處骨轉(zhuǎn)移（且≥1 處骨轉(zhuǎn)移位于盆腔或脊柱外）預(yù)示mHSPC 患者預(yù)后不良，但也有一項(xiàng)2020 年發(fā)布的亞洲多中心回顧性研究認(rèn)為，針對(duì)ADT 的亞洲mHSPC 患者，當(dāng)患者的骨轉(zhuǎn)移數(shù)目≤10處時(shí)，原本的CHARTED 標(biāo)準(zhǔn)及LATITUDE 標(biāo)準(zhǔn)的分級(jí)對(duì)患者預(yù)后無影響，也就是說≤10 處骨轉(zhuǎn)移的患者與≤2處或≤3處的患者預(yù)后相當(dāng)，而骨轉(zhuǎn)移數(shù)目≥11處的患者生存期明顯短于≤10處的患者，故建議將≥11 處骨轉(zhuǎn)移定義為亞洲人的高風(fēng)險(xiǎn)/高負(fù)荷前列腺癌，且內(nèi)臟轉(zhuǎn)移并不是生存期的預(yù)后評(píng)估因素，骨轉(zhuǎn)移應(yīng)作為更重要的預(yù)后評(píng)估因素［29］。骨轉(zhuǎn)移程度（EOD）評(píng)分是一種基于骨掃描中觀察到的骨轉(zhuǎn)移擴(kuò)展的半定量分級(jí)系統(tǒng)，范圍為0~4級(jí)，0級(jí)：正常；1級(jí)：少于6 個(gè)骨轉(zhuǎn)移灶，每個(gè)＜50%的椎體大小（一個(gè)椎體大小的病灶算2 個(gè)病灶）；2 級(jí)：6~20 個(gè)骨轉(zhuǎn)移瘤；3 級(jí)：20 多處骨轉(zhuǎn)移但不到“超級(jí)掃描”（整個(gè)骨骼系統(tǒng)的放射性彌漫性增加）；4 級(jí)：“超級(jí)掃描”或骨轉(zhuǎn)移涉及超過75%的肋骨、椎骨和骨盆）分值越高預(yù)后越差。多年來EOD 評(píng)分已被應(yīng)用于mHSPC或CRPC 的預(yù)后評(píng)估［12，16，30］。但EOD 評(píng)分往往是一個(gè)主觀和半定量的參數(shù)，這可能會(huì)影響統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果。而骨掃描指數(shù)（BSI）已被描述為更可靠地量化骨轉(zhuǎn)移的一種可能的指標(biāo)［12］。BSI≤1.9的mHSPC患者未達(dá)到中位OS，BSI＞1.9 的患者中位OS 為34.8個(gè)月，可見BSI 是評(píng)估m(xù)HSPC 的獨(dú)立預(yù)后因素［31］。且有研究報(bào)道，在計(jì)算椎骨和骨盆以外的BSI（bBSI）后，改良的CHARTED 高負(fù)荷組（存在內(nèi)臟轉(zhuǎn)移灶或4 個(gè)bBSI＞0.27 的骨病變）的風(fēng)險(xiǎn)比高于原CHARTED 組，故考慮椎骨和骨盆以外的骨轉(zhuǎn)移和（或）bBSI 有助于更準(zhǔn)確的風(fēng)險(xiǎn)分組［32］。另外，骨相關(guān)事件（疼痛、病理性骨折、脊髓壓迫、骨手術(shù)等）提示前列腺癌患者預(yù)后不良［28］。

3.2 內(nèi)臟轉(zhuǎn)移 出現(xiàn)內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的患者在CHARTED定義中即為高負(fù)荷患者，有著比骨轉(zhuǎn)移更差的預(yù)后。一個(gè)大型的樣本量3 857 例患者的對(duì)比研究顯示，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶的中位OS和癌癥特異性生存期分別為43、61 個(gè)月，骨轉(zhuǎn)移灶分別為24、32 個(gè)月，內(nèi)臟轉(zhuǎn)移灶分別為16、26 個(gè)月，骨+內(nèi)臟轉(zhuǎn)移灶分別為14、19 個(gè)月。而不同內(nèi)臟的轉(zhuǎn)移灶預(yù)后也不盡相同［33］。mHSPC 患者肝轉(zhuǎn)移對(duì)比肺轉(zhuǎn)移有預(yù)后差異，相比起骨轉(zhuǎn)移具有更差的預(yù)后［25］。25 例僅有肺轉(zhuǎn)移的mHSPC患者中，52%的患者對(duì)ADT的敏感性加強(qiáng)，中位PSA 無進(jìn)展生存期為66 個(gè)月（CHAARTED對(duì)照組僅12 個(gè)月），無失敗4 年生存率為72%，中位生存期估計(jì)超過160個(gè)月（CHARTED 高負(fù)荷疾病患者單獨(dú)使用ADT 組中位生存期為34 個(gè)月，ADT+多西他賽組中位生存期為49 個(gè)月）［34］。美中不足的是此研究樣本數(shù)較少，需要更多樣本量研究進(jìn)一步驗(yàn)證該結(jié)論。2021年的研究報(bào)道中，在高負(fù)荷mHSPC組中，肺轉(zhuǎn)移與更好的預(yù)后相關(guān)；在低負(fù)荷mHSPC組中，M1a（非區(qū)域淋巴結(jié)外的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移）的預(yù)后比M1b（骨轉(zhuǎn)移）更差［35］。骨轉(zhuǎn)移+非區(qū)域淋巴結(jié)外的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（NRLN）M1c 生存期比單純NRLN（M1a）更短，但比內(nèi)臟轉(zhuǎn)移（M1c）的生存期長(zhǎng)［36］，故現(xiàn)有的M1分類并不能很好地評(píng)估以上情況。

不同的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移預(yù)示著mHSPC 不同的預(yù)后，且有研究針對(duì)M1 具體分期提出了異議，但由于總體樣本量較少，仍需更多的研究證明。

4 堿性磷酸酶（ALP）

ALP 能夠反映相鄰骨組織中的骨轉(zhuǎn)換、成骨細(xì)胞活性和類骨質(zhì)形成［37］。因此，ALP 可能是骨轉(zhuǎn)移性腫瘤的重要指標(biāo)。一項(xiàng)涉及5 849 例患者的薈萃分析表明，ALP 水平升高與激素敏感性前列腺癌患者的總體死亡率和疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，是mHSPC 患者（無論高低負(fù)荷/風(fēng)險(xiǎn)）OS 的獨(dú)立預(yù)后因素［38］。預(yù)后模型研究分析結(jié)果顯示，在mHSPC 患者中隨機(jī)給予連續(xù)ADT 聯(lián)合或不聯(lián)合多西他賽治療，ALP 正常和異?；颊叩闹形籓S 分別為69.1、33.6個(gè)月，5 年生存率分別為62.1%、23.2%［27］。針對(duì)330例患者的回顧性研究表明，2~4個(gè)月時(shí)高水平的ALP 有望成為僅接受ADT 的mHSPC 患者生存的早期預(yù)后生物標(biāo)志物［39］。另外也有研究報(bào)道，12 周時(shí)的高水平ALP 可能是ADT 后的mHSPC 患者死亡的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)指標(biāo)，但該研究樣本量?jī)H有60例［12］。

結(jié)合現(xiàn)有研究，雖然ALP 并無強(qiáng)特異性，但由于其臨床的易于獲得性及敏感性，仍有一定的臨床價(jià)值。

5 乳酸脫氫酶（LDH）

LDH 在腫瘤代謝、增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移中起至關(guān)重要的作用［40］。mPC 預(yù)后相關(guān)的分析研究結(jié)果顯示，LDH 與mHSPC 及CRPC 患者的OS 獨(dú)立相關(guān)［41］。在預(yù)后模型分析中，mHSPC 患者隨機(jī)接受連續(xù)ADT聯(lián)合或不聯(lián)合多西他賽治療，LDH是mHSPC患者單變量分析中最具意義的預(yù)后因素之一［27］。另一項(xiàng)回顧性研究指出，LDH 在Gleason 評(píng)分≥8 分的高負(fù)荷（CHARTED 分型）mHSPC 患者中，對(duì)OS 預(yù)測(cè)效果優(yōu)于Gleason Pattern 5［23］。雖然在急性心肌梗死、急性肝炎、白血病和惡性淋巴瘤等疾病中，血清LDH 水平也異常升高［42］，但由于LDH 是一種快速且易于獲得的生物標(biāo)志物，所以其潛在價(jià)值值得挖掘。

6 年齡

年齡是影響預(yù)后的重要因素。有研究報(bào)道，mHSPC 患者年齡≥75 歲的比≤54 歲的前列腺癌特異性死亡的發(fā)生率增加了49%［43］。而基于美國(guó)國(guó)家癌癥研究所監(jiān)測(cè)、流行病學(xué)和結(jié)果數(shù)據(jù)庫(kù)的研究，分析36 231 例mPC 患者（但研究因庫(kù)的技術(shù)客觀限制，里面可能混雜了少量的CRPC 患者），≤55 歲組的生存時(shí)間短于56~60 歲、61~65 歲和66~70 歲，同時(shí)卻長(zhǎng)于76~80歲和＞80歲患者，這可能與年輕患者乳腺癌1 號(hào)基因和乳腺癌2 號(hào)基因突變發(fā)生率較高有關(guān)［44］。由此可見，mHSPC 與年齡的關(guān)系很微妙，并不是簡(jiǎn)單的年齡越大預(yù)后越差。但2018 年的一項(xiàng)大型隊(duì)列研究針對(duì)121 392 例瑞典前列腺癌的患者進(jìn)行分析，認(rèn)為年齡與前列腺癌的預(yù)后關(guān)系不明顯，反對(duì)以年齡作為影響前列腺癌死亡的預(yù)后因素［45］。mHSPC 屬于較為晚期的前列腺癌，當(dāng)年輕患者處于此腫瘤狀態(tài)，意味著預(yù)后較差。但這種相關(guān)可能更多源于基因?qū)用娴挠绊懀呛?jiǎn)單受身體功能影響。年齡對(duì)mHSPC的預(yù)后影響仍待更深入研究。

醫(yī)學(xué)界對(duì)mHSPC 的研究從未停止，近年來更是出現(xiàn)了越來越多的治療方式，患者的預(yù)后得到不同程度的改善。而mHSPC預(yù)后的相關(guān)因素，除上述因素，還有不少研究將BMI、臨床分期、血紅蛋白、血清睪酮以及各種特殊血清標(biāo)志物等進(jìn)行了分析［16，27，46］，但絕大多數(shù)研究都針對(duì)ADT 后mHSPC 的預(yù)后。新治療方案的出現(xiàn)會(huì)改變?cè)兄笜?biāo)的預(yù)測(cè)效能，所以臨床上需要綜合分析過往的預(yù)后因素。而且，從更微觀的基因?qū)用嫒ピ忈屒傲邢侔┦俏磥硌芯康内厔?shì)，越來越多的證據(jù)將特定的基因組改變與前列腺癌去勢(shì)抵抗和轉(zhuǎn)移進(jìn)展聯(lián)系起來，所以隨著基礎(chǔ)研究和分子技術(shù)的不斷精進(jìn)，mHSPC 預(yù)后的預(yù)測(cè)手段也將不斷改善、增加。