• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    心肌梗死后心臟重構(gòu)的機(jī)制和防治策略

    2023-01-06 00:00:47張瑞巖
    上海醫(yī)學(xué) 2022年5期
    關(guān)鍵詞:膠原心室左心室

    張瑞巖

    隨著再灌注治療的廣泛應(yīng)用,AMI患者急性期死亡率明顯降低,然而心肌梗死后心力衰竭(heart failure,HF)的發(fā)生率仍持續(xù)升高。此類患者HF的發(fā)生源于一種復(fù)雜的分子和細(xì)胞轉(zhuǎn)化過程,稱為“心室重構(gòu)”。心室重構(gòu)的概念由Tennant和Wiggers首先提出,內(nèi)容包括心室擴(kuò)張、瘢痕形成和左心室整體形狀的幾何變化(即橢圓形至類球形),部分由神經(jīng)激素通路驅(qū)動(dòng)[1]。逆轉(zhuǎn)或抑制心室重構(gòu),尤其是左心室重構(gòu)對改善心肌梗死患者的預(yù)后,提高其生存質(zhì)量具有重要意義。本文擬從心肌梗死后心臟重構(gòu)發(fā)生的病理生理學(xué)機(jī)制、減輕或逆轉(zhuǎn)心臟重構(gòu)的措施等方面進(jìn)行探討。

    1 心臟重構(gòu)的機(jī)制

    1.1 早期細(xì)胞變化 最早的心臟重構(gòu)開始于AMI導(dǎo)致的心肌損傷和壞死,梗死和非梗死區(qū)心肌都會(huì)發(fā)生進(jìn)行性改變。早期變化可見于急性心肌損傷后的數(shù)小時(shí)至數(shù)天內(nèi)。心肌壞死導(dǎo)致包括巨噬細(xì)胞和其他抗原呈遞細(xì)胞[2]在內(nèi)的炎癥細(xì)胞在AMI發(fā)生后的約3~4 d逐步浸潤于壞死區(qū)域。這些炎癥細(xì)胞浸潤導(dǎo)致膠原骨架被破壞,致使梗死區(qū)域心肌局部變薄和擴(kuò)張[3]。在此期間,成纖維細(xì)胞遷移至心肌損傷部位,并開始沉積新的膠原基質(zhì),導(dǎo)致梗死后即刻形成瘢痕。

    1.2 晚期細(xì)胞變化 在AMI發(fā)生后的數(shù)周至數(shù)月內(nèi),存活的心肌可發(fā)生一系列變化。原則上非梗死心肌的負(fù)荷增加,心肌細(xì)胞可發(fā)生偏心性肥大,進(jìn)一步導(dǎo)致左心室腔擴(kuò)張[4-5]。這些過程最初是代償性的,旨在應(yīng)對因心肌梗死及由此產(chǎn)生的非順應(yīng)性瘢痕導(dǎo)致的心輸出量減少。隨著時(shí)間的推移,這些變化增加了左心室尺寸,導(dǎo)致心室室壁應(yīng)力增加和心室腔進(jìn)一步擴(kuò)張,致使左心室收縮末期容積(left ventricular end-systolic volume,LVESV)和左心室舒張末期容積(left ventricular end-diastolic volume,LVEDV)增加,前負(fù)荷依賴性心肌需氧量增加,并可能最終促進(jìn)缺血風(fēng)險(xiǎn)區(qū)域擴(kuò)大[6]。心室腔進(jìn)行性擴(kuò)張會(huì)進(jìn)一步影響血流動(dòng)力學(xué)的穩(wěn)定性,包括可能形成缺血性和功能性二尖瓣返流[7]。由于心室壁變薄,左心室前負(fù)荷增加而無法產(chǎn)生足夠的心肌收縮力,LVESV增加,并導(dǎo)致左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)降低。上述病理生理變化是缺血驅(qū)動(dòng)的擴(kuò)張型心肌病發(fā)生的主要原因。

    1.3 細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix,ECM)變化 ECM圍繞心肌細(xì)胞,形成維持左心室?guī)缀涡螤畹募?xì)胞支架。在ECM內(nèi),除膠原蛋白、基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMP)和細(xì)胞表面黏附分子外,細(xì)胞組分(如成纖維細(xì)胞)之間亦產(chǎn)生復(fù)雜的相互作用。在心臟重構(gòu)過程中,MMP及其抑制劑——金屬蛋白酶的組織抑制因子(tissue inhibitors of metalloproteinase,TIMP)均發(fā)揮重要作用。被結(jié)扎冠狀動(dòng)脈的AMI模型動(dòng)物的膠原酶和MMP水平在模型建立后的第2天急劇上升,至第7天達(dá)到峰值;同時(shí),TIMP的表達(dá)水平也急劇上升,在第2天便達(dá)到峰值[8]。在一項(xiàng)小型AMI后匹配患者年齡的臨床對照試驗(yàn)中,研究者觀察到了與上述動(dòng)物實(shí)驗(yàn)相似的變化結(jié)果[9]。MMP和TIMP的表達(dá)由大量的轉(zhuǎn)錄因子和酶進(jìn)行調(diào)節(jié),其涉及NF-κB、非受體酪氨酸激酶/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子(janus kinase/signal transducer and activator of transcription,JAK/STAT)通路;這些通路的調(diào)節(jié)可能受到神經(jīng)激素激活的影響,主要為RAAS的激活;血管緊張素Ⅱ激活轉(zhuǎn)錄因子可促進(jìn)Ⅰ型膠原的產(chǎn)生,并激活可能引起細(xì)胞肥大的抗凋亡因子[10]。因此,心室重構(gòu)是在神經(jīng)激素的影響和調(diào)控下,由心室細(xì)胞變化和ECM轉(zhuǎn)化之間復(fù)雜的相互作用所引發(fā)的。

    1.4 神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié) 神經(jīng)激素是調(diào)控心臟重構(gòu)的關(guān)鍵途徑,被作為研究預(yù)防心臟重構(gòu)和促進(jìn)逆重構(gòu)的藥理學(xué)靶點(diǎn)。與左心室重構(gòu)有關(guān)的心臟調(diào)節(jié)激素系統(tǒng)包括交感神經(jīng)系統(tǒng)(SNS)和RAAS等[11]。近年來,利尿鈉肽(natriuretic peptide,NP)系統(tǒng)的激活在AMI后心室重構(gòu)中的重要作用頗受關(guān)注,如NP能控制血壓和血容量。研究[12]發(fā)現(xiàn),B型利尿鈉肽(B-type natriuretic peptide,BNP)能發(fā)揮強(qiáng)大的抗心肌肥大與抗心肌纖維化效應(yīng)。BNP升高可拮抗被激活的SNS及RAAS的活性;而AMI后心功能越差,BNP水平則越高[13]。

    SNS的激活可誘發(fā)β-腎上腺素能效應(yīng),旨在增加機(jī)體心率和每搏輸出量。雖然這些措施在急性失代償狀態(tài)下具有代償性,但持續(xù)性的SNS激活可對左心室造成有害影響。在轉(zhuǎn)基因小鼠模型中,β1受體的過度表達(dá)最初增加心輸出量,但持續(xù)表達(dá)則導(dǎo)致左心室肥大和HF的發(fā)生[14]。持續(xù)的SNS激活可損害興奮-收縮耦聯(lián)機(jī)制[15],并強(qiáng)化凋亡途徑[16]。緩慢釋放的兒茶酚胺可抑制心功能,促進(jìn)心臟纖維化,并誘導(dǎo)氧化損傷[17]。最終,SNS的持續(xù)激活促進(jìn)RAAS激活。

    RAAS對于促進(jìn)心臟重構(gòu)也至關(guān)重要。研究[18]顯示,行冠狀動(dòng)脈結(jié)扎的大鼠發(fā)生心肌梗死后的5 d,其左心室非梗死部分的血管緊張素原水平顯著升高。RAAS對心臟重構(gòu)的影響可能主要源于血管緊張素Ⅱ表達(dá)水平的增高。在大鼠模型中,血管緊張素Ⅱ持續(xù)輸注可導(dǎo)致實(shí)驗(yàn)動(dòng)物血管周圍和間質(zhì)區(qū)域的膠原含量增加[19]。同時(shí),血管緊張素Ⅱ?qū)π募〖?xì)胞也具有直接的細(xì)胞毒作用,加速細(xì)胞凋亡和促進(jìn)細(xì)胞肥大。有趣的是,目前已有研究發(fā)現(xiàn),心臟重構(gòu)的產(chǎn)生和加速主要源于血管緊張素Ⅱ與血管緊張素Ⅱ 1型受體(AT-1R)的結(jié)合及其相互作用。例如,循環(huán)中血小板的AT-1R的密度增加可導(dǎo)致機(jī)體發(fā)生長期、不良的心室重構(gòu)[20]。而與血管緊張素Ⅱ 2型受體(AT-2R)結(jié)合的血管緊張素Ⅱ則被認(rèn)為具有反向調(diào)節(jié)作用,其可保護(hù)心臟,故可以作為潛在的治療心室重構(gòu)的靶標(biāo)[21]。

    2 心臟重構(gòu)的防治策略

    預(yù)防、減緩或逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)以降低HF 與死亡的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是心肌梗死后的主要治療目標(biāo)。干預(yù)措施主要包括,危險(xiǎn)因素預(yù)防、早期血運(yùn)重建及擇期行相關(guān)梗死血管開通和藥物治療,以及基于器械的輔助治療等。

    2.1 溶栓和血運(yùn)重建 早期血運(yùn)重建已被證明可改善AMI后患者結(jié)局。早期血運(yùn)重建也可能是限制梗死面積和進(jìn)行性左心室功能障礙的基礎(chǔ)手段。關(guān)于早期溶栓的研究[22]結(jié)果表明,早期(癥狀發(fā)作后<4 h)溶栓治療干預(yù)減輕了左心室室壁運(yùn)動(dòng)異常的程度。一項(xiàng)根據(jù)經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖檢查結(jié)果評估患者AMI后6個(gè)月心室容積變化的隨機(jī)臨床研究[23]結(jié)果顯示,與未接受鏈激酶治療的患者相比,接受鏈激酶治療的患者盡管射血分?jǐn)?shù)無顯著變化,但出現(xiàn)了較小的LVESV和LVEDV。PCI后血流分級

    2.2 藥物治療

    2.2.1 ACEI和ARB 如前所述,RAAS尤其是血管緊張素Ⅱ,與促進(jìn)心臟重構(gòu)通路的調(diào)節(jié)密切相關(guān)。AMI后人群應(yīng)用ACEI或ARB治療,可顯示出明顯的生存獲益。關(guān)于溶栓治療患者的早期研究[24-25]顯示,ACEI的早期應(yīng)用與AMI后患者短期死亡率的降低顯著相關(guān),這種獲益可持續(xù)至疾病后12個(gè)月。SAVE研究[26]發(fā)現(xiàn),與未用藥組相比,應(yīng)用卡托普利治療的AMI患者死亡率和發(fā)病率大幅降低。在AMI發(fā)生后的2~8 d給予ACEI(雷米普利)治療也可得到類似的治療效果,且在AMI后30 d患者全因死亡率即顯著降低[27]。

    這些藥物降低死亡率的作用可能得益于其阻止左心室重構(gòu)。臨床研究[28]結(jié)果顯示,與未接受治療的患者相比,AMI發(fā)生后給予卡托普利治療可縮小患者LVEDV,降低左心室充盈壓,并提高其運(yùn)動(dòng)能力。超聲心動(dòng)圖亞組研究[29]顯示,卡托普利組的LVEDV和LVESV均顯著小于安慰劑組。

    ARB給藥對改善AMI患者臨床結(jié)局與ACEI治療相似。由5 770例患者參與的OPTIMMAL臨床試驗(yàn)[30]比較了AMI患者應(yīng)用卡托普利(50 mg,每日3次)與應(yīng)用氯沙坦(50 mg,每日1次)的療效;結(jié)果提示,卡托普利組的臨床結(jié)局具有更優(yōu)趨勢,但兩組間全因死亡率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。由超過14 000例AMI患者參與的VALIANT試驗(yàn)[31]則發(fā)現(xiàn),針對AMI發(fā)生后10 d內(nèi)的患者,應(yīng)用纈沙坦或卡托普利治療,中位治療時(shí)間為24.7個(gè)月,兩者療效的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    通過對較大型的死亡率研究的再次分析,以了解ARB對左心室重構(gòu)的影響。VALIANT臨床試驗(yàn)的超聲心動(dòng)圖亞組研究[32]結(jié)果顯示,單用纈沙坦或卡托普利,或兩者聯(lián)用,均可提高AMI患者疾病發(fā)生后20個(gè)月的射血分?jǐn)?shù)值,縮短心肌梗死節(jié)段長度。在Val-HeFT試驗(yàn)中,無論病因(缺血性或非缺血性)如何,與接受安慰劑治療的患者相比,接受纈沙坦治療的患者在所有時(shí)間點(diǎn)上舒張期左心室內(nèi)徑縮小、LVEF降低的情況顯著改善。而且,基線舒張期具有最大左心室內(nèi)徑和最低射血分?jǐn)?shù)的患者可得到最大獲益[33]。

    總體而言,ACEI和ARB在AMI后人群中的療效確切,可顯著降低相關(guān)患者死亡率;并且,與安慰劑相比,具有減緩心臟重構(gòu)的積極作用。

    2.2.2 β-受體阻滯劑 假設(shè)交感神經(jīng)張力過高是通過調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄和(或)翻譯并激活其他激素通路(包括RAAS)導(dǎo)致心臟重構(gòu)的主要驅(qū)動(dòng)因素,β-受體阻滯劑則被證實(shí)可提高HF患者生存率[34-35]。CAPRICORN臨床研究[36]結(jié)果顯示,在已知左心室功能不全的AMI后人群中,與安慰劑相比,應(yīng)用卡維地洛治療可使患者全因死亡率相對發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低23%,且在校正了ACEI治療因素后,該有益作用仍存在。該臨床試驗(yàn)的后續(xù)研究[37]結(jié)果顯示,與對照組相比,接受卡維地洛治療的患者心臟重構(gòu)得到顯著減緩;AMI后6個(gè)月,入組接受治療的患者LVESV增幅較小,LVEF顯著增加。對于非臥床的HF患者,卡維地洛治療對LVEF的改善呈劑量依賴性[38]。多項(xiàng)研究結(jié)果均顯示,AMI后的患者應(yīng)用β阻滯劑治療可有效改善其臨床結(jié)局,并顯著改變HF患者心臟的幾何形狀。雖然,諸多藥物的療效難以根據(jù)經(jīng)驗(yàn)評價(jià),但患者生存結(jié)局的改善可能部分得益于左心室重構(gòu)的減緩。

    2.2.3 醛固酮受體拮抗劑(MRA) MRA被認(rèn)為是調(diào)節(jié)ECM的中心分子,特別是在膠原沉積到心肌的過程中。在EPHESUS臨床試驗(yàn)中,學(xué)者研究了應(yīng)用MRA治療對AMI后人群生存率的影響;結(jié)果顯示,在射血分?jǐn)?shù)降低且伴有HF癥狀和(或)體征或糖尿病的AMI后患者中,使用MRA(依普利酮)治療可使全因死亡率降低15%。同樣,在接受ACEI或ARB和β受體阻滯劑等背景治療的基礎(chǔ)上,也觀察到了MRA治療的獲益[39]。

    關(guān)于應(yīng)用MRA治療左心室重構(gòu)的研究證據(jù)比較有限。在一項(xiàng)納入60%病因?yàn)槿毖孕呐K病的慢性HF患者的臨床試驗(yàn)中,與安慰劑組相比,使用依普利酮治療并未顯著提高患者疾病發(fā)生36周時(shí)的LVESV或LVEDV指數(shù),但顯著減少了患者膠原轉(zhuǎn)換的發(fā)生。值得注意的是,EPHESUS臨床試驗(yàn)中的一項(xiàng)隨訪研究[40]結(jié)果顯示,較高的Ⅰ型膠原端肽水平與患者全因死亡率、心血管死亡率或HF住院復(fù)合終點(diǎn)發(fā)生率的增高顯著相關(guān);而依普利酮治療組患者Ⅰ型和Ⅲ型前膠原前肽水平始終較低,表明MRA有效抑制了AMI后的膠原轉(zhuǎn)換。

    2.2.4 血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑(angiotension receptor-enkephalinase inhibitor,ARNI) 沙庫巴曲纈沙坦(LCZ696)是全球首個(gè)ARNI 類藥物。有研究[41-43]證實(shí),在射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭(EFrHF )患者中,沙庫巴曲纈沙坦治療不僅能夠降低N端腦鈉肽前體(NT-proBNP)水平、提高LVEF,而且在改善心臟結(jié)構(gòu)和功能,以及逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)方面均顯著優(yōu)于ACEI和ARB類藥物。PROVE-HF的研究[43]證實(shí),沙庫巴曲纈沙坦治療可顯著提高LVEF,降低LVEDV指數(shù)、LVESV指數(shù)、左心房容積指數(shù)(LAVi)、舒張?jiān)缙诙獍暄魉俣确逯蹬c舒張?jiān)缙诙獍戥h(huán)運(yùn)動(dòng)速度峰值之比(E/e’),以及左心室質(zhì)量指數(shù)(LVMi),且這些作用可持續(xù)至治療后的12個(gè)月。EVALUATE-HF的研究[42]結(jié)果顯示,與依那普利相比,沙庫巴曲纈沙坦可顯著提高LVEDV指數(shù)、LVESV指數(shù)和LAVi、二尖瓣E/e’,增加生物標(biāo)志物NT-proBNP、生長刺激表達(dá)基因2蛋白(sST2)、超敏肌鈣蛋白T(hsTnT)、尿環(huán)磷酸鳥苷/肌酐(cGMP/Cr)的表達(dá)。亦有研究[44]證實(shí),沙庫巴曲纈沙坦能通過減少EFrHF患者非持續(xù)性室性心動(dòng)過速與室性期前收縮發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),從而緩解心臟電重構(gòu)。

    2.3 器械輔助治療 相關(guān)研究[45-46]已證實(shí),對于存在重度HF、射血分?jǐn)?shù)降低和心室不同步心電圖檢查結(jié)果的患者,實(shí)施心臟再同步化治療(CRT)可提高患者生存率,減少HF事件的發(fā)生,并減輕癥狀及改善患者生活質(zhì)量。涉及CRT臨床試驗(yàn)[47]的亞組分析發(fā)現(xiàn),應(yīng)用CRT治療與患者LVESV指數(shù)的提高顯著相關(guān)。應(yīng)用CRT后LVESV和左心房容積改善呈中位值以上的患者的死亡率和住院率均顯著降低[48]。同樣,應(yīng)用CRT 1年時(shí)LVESV降低幅度≥25%的患者,其室性心律失常的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)可降至最低?;诋?dāng)前適應(yīng)證,高達(dá)30%~35%的患者可能對CRT無應(yīng)答[49],故聯(lián)合應(yīng)用多種超聲心動(dòng)圖的不同參數(shù),對于選擇可能對CRT產(chǎn)生最大有益反應(yīng)的患者有所幫助。但是,CRT并非對所有缺血性心肌病患者均有益。總體而言,CRT已被證明為逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)的有力工具,在CRT敏感者中也表現(xiàn)出較低的臨床事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。盡管如此,如何選擇最佳患者仍然是臨床醫(yī)師面臨的一項(xiàng)難題。

    2.4 其他治療 基于細(xì)胞層面的治療技術(shù)可能是治療心肌梗死后HF的一種新興治療方法。雖然目前針對該技術(shù)的應(yīng)用仍存在諸多爭議[50-51],但這類與材料學(xué)及組織工程學(xué)相結(jié)合的療法,可能在未來的AMI后心肌病的治療中發(fā)揮重要作用。

    3 總結(jié)與展望

    總之,AMI后左心室重構(gòu)已得到充分研究,機(jī)制涉及細(xì)胞組分、信號分子、ECM及神經(jīng)激素調(diào)節(jié),左心室重構(gòu)通常與較差的臨床結(jié)局相關(guān)。多種治療靶點(diǎn)可抑制心臟重構(gòu)并促進(jìn)重構(gòu)逆轉(zhuǎn),包括早期血運(yùn)重建、神經(jīng)激素拮抗劑應(yīng)用等,應(yīng)針對患者病情選擇最佳藥物治療方案或選擇合適的患者進(jìn)行CRT等。目前,有諸多研究就AMI后人群的診治行進(jìn)一步探究,這可在現(xiàn)有治療基礎(chǔ)上為相關(guān)人群提供額外獲益。

    猜你喜歡
    膠原心室左心室
    心電向量圖診斷高血壓病左心室異常的臨床應(yīng)用
    膠原無紡布在止血方面的應(yīng)用
    房阻伴特長心室停搏1例
    冠心病伴心力衰竭合并心房顫動(dòng)的心室率控制研究
    初診狼瘡腎炎患者左心室肥厚的相關(guān)因素
    紅藍(lán)光聯(lián)合膠原貼治療面部尋常痤瘡療效觀察
    『孫爺爺』談心室為孩子上網(wǎng)撐起『保護(hù)傘』
    中國火炬(2014年6期)2014-07-24 14:16:34
    基于改進(jìn)多尺度ASM和非剛性配準(zhǔn)的4D-CT左心室分割
    膠原ACE抑制肽研究進(jìn)展
    談心室溫暖青少年
    中國火炬(2011年2期)2011-07-25 10:36:16
    黄色视频,在线免费观看| 制服人妻中文乱码| 亚洲人成网站在线播放欧美日韩| 国产精品香港三级国产av潘金莲| 国产黄色小视频在线观看| 最近在线观看免费完整版| 蜜桃久久精品国产亚洲av| 搞女人的毛片| 欧美一区二区精品小视频在线| 国产真人三级小视频在线观看| 亚洲狠狠婷婷综合久久图片| 久久久精品国产亚洲av高清涩受| 黑人操中国人逼视频| 午夜视频精品福利| 国产91精品成人一区二区三区| 人成视频在线观看免费观看| av片东京热男人的天堂| 人人妻人人看人人澡| 三级国产精品欧美在线观看 | 天堂√8在线中文| 十八禁人妻一区二区| 法律面前人人平等表现在哪些方面| 日韩国内少妇激情av| 男人舔奶头视频| 在线免费观看的www视频| av视频在线观看入口| 狂野欧美白嫩少妇大欣赏| 日韩大尺度精品在线看网址| 一区二区三区激情视频| 欧美黄色片欧美黄色片| 亚洲av第一区精品v没综合| 男人的好看免费观看在线视频 | 男人舔女人的私密视频| 女生性感内裤真人,穿戴方法视频| 国产av又大| 久久热在线av| 国产爱豆传媒在线观看 | 老司机深夜福利视频在线观看| 此物有八面人人有两片| 久久人妻福利社区极品人妻图片| 狂野欧美激情性xxxx| 欧美日韩国产亚洲二区| 中文字幕人成人乱码亚洲影| 69av精品久久久久久| 欧美3d第一页| 精品福利观看| 99热只有精品国产| 禁无遮挡网站| 成人一区二区视频在线观看| 人人妻,人人澡人人爽秒播| 九九热线精品视视频播放| 18禁黄网站禁片午夜丰满| 成人一区二区视频在线观看| av中文乱码字幕在线| 嫩草影院精品99| 国产麻豆成人av免费视频| 一级毛片精品| 2021天堂中文幕一二区在线观| 90打野战视频偷拍视频| 精品一区二区三区四区五区乱码| 日韩国内少妇激情av| 精华霜和精华液先用哪个| 亚洲七黄色美女视频| 成年女人毛片免费观看观看9| 日韩精品青青久久久久久| 亚洲熟妇熟女久久| 久久久精品国产亚洲av高清涩受| 久久精品国产综合久久久| 国产精品久久久久久亚洲av鲁大| 欧美日韩乱码在线| 99热这里只有精品一区 | 12—13女人毛片做爰片一| 免费电影在线观看免费观看| 亚洲欧美日韩高清专用| 久久久久久久久中文| 嫩草影视91久久| 天天添夜夜摸| 精品日产1卡2卡| 免费无遮挡裸体视频| 久久精品aⅴ一区二区三区四区| 国产精品久久久久久人妻精品电影| 午夜福利成人在线免费观看| 成年版毛片免费区| 国产成年人精品一区二区| 91国产中文字幕| 午夜精品一区二区三区免费看| 久久久久久免费高清国产稀缺| АⅤ资源中文在线天堂| 亚洲人成伊人成综合网2020| 欧美日韩瑟瑟在线播放| 两个人免费观看高清视频| 午夜福利在线观看吧| 中文在线观看免费www的网站 | 久久久精品国产亚洲av高清涩受| 久久久久国产精品人妻aⅴ院| 日韩 欧美 亚洲 中文字幕| 啪啪无遮挡十八禁网站| 免费观看精品视频网站| 村上凉子中文字幕在线| 国产精品久久视频播放| 欧美最黄视频在线播放免费| 国产亚洲精品第一综合不卡| 午夜福利在线观看吧| 最新美女视频免费是黄的| 在线观看www视频免费| 亚洲国产欧洲综合997久久,| 午夜激情福利司机影院| 又黄又爽又免费观看的视频| 国产高清视频在线观看网站| 美女 人体艺术 gogo| 在线观看舔阴道视频| 日韩成人在线观看一区二区三区| 久久精品成人免费网站| 日日摸夜夜添夜夜添小说| 亚洲av成人不卡在线观看播放网| 国产成人精品久久二区二区91| 国产成人啪精品午夜网站| 一边摸一边做爽爽视频免费| 色综合站精品国产| 欧美另类亚洲清纯唯美| 12—13女人毛片做爰片一| 欧美性猛交黑人性爽| 亚洲一区高清亚洲精品| 亚洲熟女毛片儿| 亚洲精品粉嫩美女一区| 可以免费在线观看a视频的电影网站| 国产精品一区二区三区四区免费观看 | 精品久久久久久久久久久久久| 国产精品久久久久久久电影 | 国产精品久久久人人做人人爽| 俺也久久电影网| 中文字幕久久专区| 日韩欧美精品v在线| 亚洲五月天丁香| 又大又爽又粗| 亚洲男人的天堂狠狠| 国内精品一区二区在线观看| 色在线成人网| 国产精品自产拍在线观看55亚洲| 99热6这里只有精品| 真人做人爱边吃奶动态| 国产午夜福利久久久久久| 88av欧美| 给我免费播放毛片高清在线观看| 亚洲av成人精品一区久久| 久久精品91蜜桃| 国产av一区二区精品久久| 久久亚洲真实| 国产成人一区二区三区免费视频网站| 99久久综合精品五月天人人| 亚洲欧美日韩高清在线视频| 亚洲欧美精品综合一区二区三区| 国产精品久久久av美女十八| www.www免费av| 可以在线观看毛片的网站| av中文乱码字幕在线| 夜夜爽天天搞| 一区二区三区国产精品乱码| 国产蜜桃级精品一区二区三区| 最近在线观看免费完整版| 国产熟女xx| 久久这里只有精品中国| 精品熟女少妇八av免费久了| 777久久人妻少妇嫩草av网站| 中文字幕人妻丝袜一区二区| 在线看三级毛片| 日韩精品中文字幕看吧| 久久香蕉国产精品| www.熟女人妻精品国产| 亚洲乱码一区二区免费版| 母亲3免费完整高清在线观看| 91老司机精品| 国产成人系列免费观看| 午夜精品在线福利| 手机成人av网站| 国产成年人精品一区二区| 在线看三级毛片| 亚洲欧美精品综合一区二区三区| 久久中文字幕人妻熟女| 亚洲在线自拍视频| 国产又色又爽无遮挡免费看| 久久午夜亚洲精品久久| 亚洲午夜精品一区,二区,三区| 欧美黄色片欧美黄色片| 欧美成人免费av一区二区三区| 国产精品久久久久久久电影 | 变态另类丝袜制服| 欧美3d第一页| 亚洲成人久久性| 精品免费久久久久久久清纯| 真人做人爱边吃奶动态| 久久中文看片网| 免费在线观看亚洲国产| 精品国产亚洲在线| 大型av网站在线播放| 免费在线观看日本一区| 国产av一区二区精品久久| 国产麻豆成人av免费视频| 国产乱人伦免费视频| 亚洲熟妇熟女久久| 老司机福利观看| 国产一级毛片七仙女欲春2| 久久久精品欧美日韩精品| 高清在线国产一区| 美女免费视频网站| 午夜老司机福利片| 999精品在线视频| 一夜夜www| 淫妇啪啪啪对白视频| 日韩成人在线观看一区二区三区| 99精品久久久久人妻精品| 国内精品一区二区在线观看| 亚洲精品美女久久av网站| 久久精品国产99精品国产亚洲性色| 全区人妻精品视频| 岛国在线免费视频观看| 国产激情偷乱视频一区二区| 一a级毛片在线观看| 一级作爱视频免费观看| 麻豆成人av在线观看| 午夜福利免费观看在线| 国产精品一区二区免费欧美| 天天躁狠狠躁夜夜躁狠狠躁| 在线观看免费午夜福利视频| 精品国产超薄肉色丝袜足j| 国内毛片毛片毛片毛片毛片| 可以在线观看毛片的网站| avwww免费| 日本一区二区免费在线视频| 夜夜看夜夜爽夜夜摸| 香蕉丝袜av| 欧美一级a爱片免费观看看 | 亚洲精品av麻豆狂野| 久久亚洲精品不卡| 成人国语在线视频| www.自偷自拍.com| 精品欧美国产一区二区三| 欧美激情久久久久久爽电影| 极品教师在线免费播放| 成人一区二区视频在线观看| 黄片小视频在线播放| 免费看日本二区| 老熟妇仑乱视频hdxx| av超薄肉色丝袜交足视频| 一区二区三区国产精品乱码| 久久精品影院6| 亚洲国产中文字幕在线视频| 天天躁狠狠躁夜夜躁狠狠躁| 在线看三级毛片| 久久久久久免费高清国产稀缺| 亚洲七黄色美女视频| 久久 成人 亚洲| 久久精品国产清高在天天线| 国产精品久久电影中文字幕| 男人舔奶头视频| 午夜福利视频1000在线观看| 国产精品一区二区精品视频观看| 日本a在线网址| 久久 成人 亚洲| 久久精品国产清高在天天线| 亚洲国产中文字幕在线视频| 五月伊人婷婷丁香| 国产亚洲欧美98| 悠悠久久av| 日本 欧美在线| 国产成+人综合+亚洲专区| 亚洲精品美女久久久久99蜜臀| 成熟少妇高潮喷水视频| 成人三级黄色视频| aaaaa片日本免费| 999久久久精品免费观看国产| 免费搜索国产男女视频| 国产熟女xx| 国产av不卡久久| 国产精品 欧美亚洲| 亚洲自拍偷在线| 在线观看日韩欧美| 亚洲精品中文字幕在线视频| 又大又爽又粗| 国产精品1区2区在线观看.| 欧美性猛交╳xxx乱大交人| 黄色a级毛片大全视频| 亚洲片人在线观看| 人妻久久中文字幕网| 97碰自拍视频| 久久九九热精品免费| 婷婷亚洲欧美| 搡老妇女老女人老熟妇| 国产伦在线观看视频一区| 亚洲精品粉嫩美女一区| 99精品在免费线老司机午夜| 天堂动漫精品| 亚洲av成人精品一区久久| 国产精品av视频在线免费观看| 首页视频小说图片口味搜索| 成人国产一区最新在线观看| 50天的宝宝边吃奶边哭怎么回事| 亚洲美女视频黄频| 欧洲精品卡2卡3卡4卡5卡区| 国内揄拍国产精品人妻在线| 精品久久久久久成人av| 欧美在线黄色| www国产在线视频色| 国产三级中文精品| 99久久国产精品久久久| 国产爱豆传媒在线观看 | 午夜影院日韩av| 亚洲人与动物交配视频| 亚洲 国产 在线| 好男人在线观看高清免费视频| 小说图片视频综合网站| 亚洲欧美一区二区三区黑人| 天天一区二区日本电影三级| 亚洲欧美一区二区三区黑人| 成人高潮视频无遮挡免费网站| 久久中文字幕人妻熟女| 好看av亚洲va欧美ⅴa在| 久久精品综合一区二区三区| 免费一级毛片在线播放高清视频| 久久久水蜜桃国产精品网| 亚洲天堂国产精品一区在线| 国产免费av片在线观看野外av| 色综合欧美亚洲国产小说| 亚洲真实伦在线观看| 一级作爱视频免费观看| 欧美日韩黄片免| www.www免费av| 国产精品99久久99久久久不卡| av视频在线观看入口| 搞女人的毛片| 久久中文字幕一级| 香蕉久久夜色| 男女之事视频高清在线观看| 日本熟妇午夜| 亚洲av熟女| 欧美日韩国产亚洲二区| 午夜亚洲福利在线播放| 成人高潮视频无遮挡免费网站| 制服丝袜大香蕉在线| 黑人操中国人逼视频| 91成年电影在线观看| 国产精品电影一区二区三区| 亚洲中文av在线| 日日夜夜操网爽| 岛国视频午夜一区免费看| 久久午夜综合久久蜜桃| 88av欧美| 国产探花在线观看一区二区| 九色成人免费人妻av| 亚洲av成人精品一区久久| 丰满人妻一区二区三区视频av | 91国产中文字幕| 熟女电影av网| 禁无遮挡网站| 老司机靠b影院| 给我免费播放毛片高清在线观看| 久久婷婷成人综合色麻豆| 毛片女人毛片| 每晚都被弄得嗷嗷叫到高潮| 黄色片一级片一级黄色片| 免费在线观看影片大全网站| 久久香蕉激情| 97碰自拍视频| 国产69精品久久久久777片 | а√天堂www在线а√下载| 国产成+人综合+亚洲专区| 亚洲九九香蕉| 老司机深夜福利视频在线观看| 午夜亚洲福利在线播放| 成人国产综合亚洲| 国模一区二区三区四区视频 | 在线免费观看的www视频| 最新美女视频免费是黄的| 亚洲,欧美精品.| 久久人妻av系列| 国产精品,欧美在线| 国产人伦9x9x在线观看| 免费在线观看完整版高清| 最新美女视频免费是黄的| 久久久久久久久久黄片| 免费观看精品视频网站| 淫秽高清视频在线观看| 国产成+人综合+亚洲专区| 国产亚洲精品久久久久5区| 超碰成人久久| 老鸭窝网址在线观看| 亚洲色图av天堂| 母亲3免费完整高清在线观看| 婷婷精品国产亚洲av| 精品久久久久久久末码| 亚洲成人免费电影在线观看| 麻豆国产av国片精品| 免费在线观看影片大全网站| 久久这里只有精品19| 人人妻人人澡欧美一区二区| 狂野欧美激情性xxxx| 国产真人三级小视频在线观看| 欧美日韩亚洲国产一区二区在线观看| 日韩欧美一区二区三区在线观看| 国产又黄又爽又无遮挡在线| 亚洲精品美女久久av网站| 免费一级毛片在线播放高清视频| 国产精品av久久久久免费| 搡老熟女国产l中国老女人| 欧美日韩乱码在线| 国产乱人伦免费视频| 久久久久国内视频| 黄色 视频免费看| 在线观看日韩欧美| 国产野战对白在线观看| 99热这里只有精品一区 | 午夜福利免费观看在线| 欧美绝顶高潮抽搐喷水| 亚洲国产精品成人综合色| 精品福利观看| 欧美成狂野欧美在线观看| 99久久久亚洲精品蜜臀av| 国产成人av教育| 99国产极品粉嫩在线观看| 国产成人欧美在线观看| 国产主播在线观看一区二区| 亚洲欧洲精品一区二区精品久久久| 国产91精品成人一区二区三区| xxx96com| 亚洲av日韩精品久久久久久密| netflix在线观看网站| 精品国产乱码久久久久久男人| 国产精品乱码一区二三区的特点| 1024视频免费在线观看| 欧美日韩黄片免| 日本一区二区免费在线视频| 国产成人系列免费观看| 精品久久久久久久久久久久久| 深夜精品福利| 国产亚洲精品综合一区在线观看 | 一区二区三区激情视频| 操出白浆在线播放| 亚洲国产精品sss在线观看| 蜜桃久久精品国产亚洲av| 宅男免费午夜| 国产精品电影一区二区三区| 国内毛片毛片毛片毛片毛片| 亚洲欧美精品综合一区二区三区| 久久亚洲精品不卡| 成人三级做爰电影| 国产私拍福利视频在线观看| 啦啦啦韩国在线观看视频| 露出奶头的视频| 欧美乱色亚洲激情| 在线观看午夜福利视频| 成人av一区二区三区在线看| 成人国语在线视频| 欧美午夜高清在线| 亚洲av中文字字幕乱码综合| 精品免费久久久久久久清纯| 熟女电影av网| 国产成人一区二区三区免费视频网站| 99re在线观看精品视频| xxx96com| 听说在线观看完整版免费高清| 久久久久国产精品人妻aⅴ院| 国模一区二区三区四区视频 | 国产精品日韩av在线免费观看| 欧美日韩国产亚洲二区| 国产精品久久视频播放| 一进一出抽搐gif免费好疼| 国内精品久久久久久久电影| 亚洲精品久久成人aⅴ小说| 国产精品一区二区免费欧美| 国产精品自产拍在线观看55亚洲| 国语自产精品视频在线第100页| 毛片女人毛片| 国产亚洲精品第一综合不卡| 亚洲第一电影网av| 女生性感内裤真人,穿戴方法视频| 欧美乱色亚洲激情| 高清毛片免费观看视频网站| 亚洲专区中文字幕在线| 欧美另类亚洲清纯唯美| 老汉色av国产亚洲站长工具| 久久精品亚洲精品国产色婷小说| 色精品久久人妻99蜜桃| 国产爱豆传媒在线观看 | 深夜精品福利| 久久久久免费精品人妻一区二区| 亚洲国产欧美一区二区综合| 悠悠久久av| 欧美中文日本在线观看视频| 久久中文看片网| 看黄色毛片网站| 亚洲国产精品成人综合色| 757午夜福利合集在线观看| 99riav亚洲国产免费| 成人国产一区最新在线观看| 国产激情久久老熟女| 美女高潮喷水抽搐中文字幕| 国产午夜精品论理片| a级毛片在线看网站| 久久久久久人人人人人| 老司机福利观看| 五月玫瑰六月丁香| 香蕉久久夜色| 久久久久九九精品影院| 国产精品影院久久| 成人18禁在线播放| 亚洲无线在线观看| 国语自产精品视频在线第100页| 亚洲一卡2卡3卡4卡5卡精品中文| 啦啦啦免费观看视频1| 国产在线精品亚洲第一网站| 黄色视频,在线免费观看| av福利片在线观看| 一进一出抽搐动态| 午夜a级毛片| 国产激情欧美一区二区| 亚洲一码二码三码区别大吗| 一区二区三区高清视频在线| 人妻久久中文字幕网| 十八禁网站免费在线| 老司机深夜福利视频在线观看| 禁无遮挡网站| 亚洲欧美日韩无卡精品| 精品第一国产精品| 精品国产乱码久久久久久男人| 欧美成人午夜精品| 老司机午夜十八禁免费视频| 午夜免费观看网址| 欧美日韩国产亚洲二区| 高清毛片免费观看视频网站| 亚洲美女黄片视频| 最近最新中文字幕大全电影3| 黄色视频,在线免费观看| 日本成人三级电影网站| 在线看三级毛片| 午夜免费观看网址| 国产亚洲精品一区二区www| 日韩大码丰满熟妇| 人人妻人人澡欧美一区二区| 久久国产精品人妻蜜桃| 久久人妻福利社区极品人妻图片| 在线观看www视频免费| 欧美3d第一页| 国产高清视频在线观看网站| 在线十欧美十亚洲十日本专区| 给我免费播放毛片高清在线观看| 美女大奶头视频| 啦啦啦观看免费观看视频高清| а√天堂www在线а√下载| 色哟哟哟哟哟哟| 亚洲第一欧美日韩一区二区三区| 男女床上黄色一级片免费看| 在线十欧美十亚洲十日本专区| 麻豆成人午夜福利视频| 中文字幕人成人乱码亚洲影| 日日爽夜夜爽网站| 亚洲精华国产精华精| 好男人电影高清在线观看| 欧美国产日韩亚洲一区| 国产精品自产拍在线观看55亚洲| 亚洲 欧美 日韩 在线 免费| 久久久久国产一级毛片高清牌| 国产av不卡久久| 亚洲色图av天堂| 非洲黑人性xxxx精品又粗又长| 黄色女人牲交| netflix在线观看网站| 亚洲五月婷婷丁香| av国产免费在线观看| 一级毛片精品| 欧美成人一区二区免费高清观看 | 在线观看美女被高潮喷水网站 | www.www免费av| 精品久久久久久,| 精品国内亚洲2022精品成人| 老鸭窝网址在线观看| 99国产极品粉嫩在线观看| 久久热在线av| 成人午夜高清在线视频| 国产精品综合久久久久久久免费| 久久伊人香网站| 嫩草影院精品99| 国产99白浆流出| 欧美另类亚洲清纯唯美| 亚洲av电影在线进入| 亚洲国产高清在线一区二区三| 精品欧美一区二区三区在线| 国产精品日韩av在线免费观看| 女同久久另类99精品国产91| 成年女人毛片免费观看观看9| 国产精品九九99| 日本成人三级电影网站| 又爽又黄无遮挡网站| 国产黄a三级三级三级人| av福利片在线观看| 首页视频小说图片口味搜索| 变态另类丝袜制服| 日本成人三级电影网站| 久久精品国产99精品国产亚洲性色| 国产一区二区在线av高清观看| 亚洲专区国产一区二区| 又爽又黄无遮挡网站| 女生性感内裤真人,穿戴方法视频| 精品不卡国产一区二区三区| 国产单亲对白刺激| 琪琪午夜伦伦电影理论片6080| 亚洲人成网站在线播放欧美日韩| 国产v大片淫在线免费观看| 19禁男女啪啪无遮挡网站| 小说图片视频综合网站| 99久久综合精品五月天人人| 90打野战视频偷拍视频| 亚洲中文字幕一区二区三区有码在线看 | 国产精品永久免费网站| 日韩欧美免费精品| 12—13女人毛片做爰片一|