穩(wěn)定型冠心病經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)獲益之爭

魏 盟

穩(wěn)定型冠心病能否從PCI中獲益一直存在爭議。2007年《新英格蘭醫(yī)學雜志》上發(fā)表的COURAGE研究[1]結(jié)果表明，PCI不能減少心血管死亡和心肌梗死的發(fā)生，不能改善患者的長期預后，目前該觀點占據(jù)主流。為此，在美國行PCI治療的穩(wěn)定型冠心病患者數(shù)量明顯減少。

1 回顧歷史

2017年Al-Lamee等[2]的ORBITA研究結(jié)果在美國經(jīng)導管心血管治療學大會(TCT)上發(fā)布，再一次將PCI治療穩(wěn)定型冠心病推至爭議的風口浪尖。該研究是迄今第1項針對穩(wěn)定性心絞痛PCI采用假手術(shù)方法進行的研究，200例研究對象均為穩(wěn)定性心絞痛患者，至少有1支主要冠狀動脈狹窄程度>70%，且平板運動試驗陽性。所有患者先給予6周充分的藥物及生活干預治療后，隨機分為PCI組(105例)和最佳藥物治療組(95例)，均接受冠狀動脈造影檢查及血流儲備分數(shù)(FFR)測定，患者均不知曉自己是否行PCI。研究的主要終點是比較兩組患者術(shù)后第6周時運動至出現(xiàn)明顯心肌缺血的時間(即運動時間)，結(jié)果顯示，PCI組和最佳藥物治療組的運動時間分別為28.4、11.8 s，PCI組運動時間僅增加了16.6 s，兩組間差異無統(tǒng)計學意義(P=0.2)；兩組間次級終點如生活質(zhì)量、心絞痛改善的程度或每周發(fā)生次數(shù)的差異均無統(tǒng)計學意義(P值均>0.05)。該研究結(jié)果表明，相對于藥物治療，PCI治療穩(wěn)定性心絞痛僅有安慰劑效應。一時間要求對穩(wěn)定型冠心病患者行PCI的推薦應該降級的呼聲四起。

2020年另一項更大規(guī)模的ISCHEMIA研究[3]結(jié)果發(fā)表，該研究入選了與COURAGE研究人群類似的5 179例患者，隨機分為藥物治療組(2 591例)和血運重建組[2 588例，其中35.8%接受冠狀動脈旁路移植術(shù)(CABG)]；近5年的隨訪結(jié)果顯示，藥物治療組、血運重建組主要終點事件(心血管死亡、心肌梗死、復蘇成功的心搏驟停、因不穩(wěn)定性心絞痛或心力衰竭住院的復合事件終點)發(fā)生率分別為13.3%、15.5%，兩組間的差異無統(tǒng)計學意義(校正HR=0.93，95%CI為0.80～1.08，P=0.34)。藥物治療組在隨訪1～2年間的主要終點事件發(fā)生率較低，血運重建組在隨訪3～5年間的主要終點事件發(fā)生率較低。ISCHEMIA研究似乎證實了穩(wěn)定型冠心病行PCI治療無獲益的事實。

2 撥云見日

ORBITA研究關(guān)于PCI具有安慰劑效應的結(jié)論顯然不能成立。首先，ORBITA研究入選的研究對象均為病情很輕的單支病變患者，其結(jié)果不可能在缺血范圍大的嚴重冠心病患者中重復。其次，藥物治療組中有25%的患者FFR正常，其中4例患者因測定FFR發(fā)生冠狀動脈夾層形成而交叉到PCI組，產(chǎn)生了有利于藥物治療組的偏差。更重要的是平板運動試驗是一個變異度大、受干擾因素多、易受到安慰劑效應影響的方法。2018年，Al-Lamee等[4]報道了ORBITA研究基于FFR/瞬時無波形比率(iFR)分析的結(jié)果，室壁運動異常的改善與FFR/iFR值相關(guān)，F(xiàn)FR/iFR值越小提示改善越明顯；該結(jié)果印證了FAME2研究的結(jié)果，即FFR才能準確反映心肌缺血的存在，而非運動試驗。ORBITA研究再分析的結(jié)果顯示，PCI組室壁運動異常的改善顯著優(yōu)于藥物治療組(多增加了1.07個節(jié)段，95%CI為0.70～1.44，P=0.000 1)，無心絞痛的患者比例顯著高于藥物治療組(49.5%比31.5%，95%CI為1.32～4.72，P=0.006)。進一步分析結(jié)果顯示，運動時間的延長與否與FFR/iFR值無相關(guān)性；表明ORBITA研究結(jié)論中的安慰劑效應并非來自PCI，而是來自運動試驗。

盡管COURAGE研究和ISCHEMIA研究在研究對象納入標準方面存在不足，以及隨訪期間藥物治療組有部分患者交叉到PCI組，但這兩項研究的結(jié)果為穩(wěn)定型冠心病的治療指明了方向。充分的藥物治療是穩(wěn)定型冠心病治療的基石，多數(shù)患者僅藥物治療即可改善其長期預后，故不加選擇地行PCI是錯誤的。然而，這兩項研究并未闡明血運重建是否不能獲益。COURAGE核素亞組研究[5]結(jié)果顯示，心肌缺血范圍>10%的患者能從PCI中獲益(降低死亡率)，且缺血范圍越大獲益越大。De Bruyne等[6]報道的FAME2研究2年隨訪結(jié)果顯示，有明顯心肌缺血的患者才能從PCI中獲益，PCI組死亡、心肌梗死、再次血運重建的發(fā)生率均顯著低于藥物治療組(HR=0.32，95%CI為0.19～0.53，P<0.001)；隨訪至第5年時，上述差距繼續(xù)增大。隨訪的5年間PCI組心肌梗死的發(fā)生率低于藥物治療組，差異接近有統(tǒng)計學意義(HR=0.66，95%CI為0.43～1.00，P=0.05)[7]。Zimmermann等[8]將FFR指導穩(wěn)定型冠心病行PCI的研究進行了meta分析(包括FAME2、DANAMI-PRIMULTI、COMPARE-ACUTE研究，共2 400例患者)，結(jié)果顯示，與單純藥物治療相比，F(xiàn)FR指導的PCI后患者死亡率(HR=0.76,95%CI為0.59～0.99，P=0.04)、心肌梗死發(fā)生率均顯著降低(HR=0.70，95%CI為0.51～0.97，P<0.05)。上述結(jié)果進一步表明，有心肌缺血的患者可從PCI中獲益，進而降低心肌梗死和心血管死亡的發(fā)生風險。Reynold等[9]和Stone等[10]兩個團隊分別對ISCHEMIA研究進行再分析，觀察不同的病變程度、不同的血運重建方法對預后的影響。上述研究結(jié)果顯示，病變越嚴重，血運重建獲益越大；如血運重建糾正了所有心肌缺血，其結(jié)果更是明顯優(yōu)于單純藥物治療，心肌梗死或心血管死亡發(fā)生率均顯著降低。Reynold等[9]的研究結(jié)果顯示，冠狀動脈病變嚴重[3支病變、包括前降支(LAD)的雙支病變]的患者，PCI后隨訪第4年時，心肌梗死或心血管死亡發(fā)生率降低了35.2%，與藥物治療組間的絕對差值為6.3%。2021年5月17日，Stone[10]在美國心臟病大會(ACC)上報道的ISCHEMIA研究再分析結(jié)果引起轟動。該研究基于ISCHEMIA研究人群，比較經(jīng)藥物治療后行PCI獲完全血運重建[包括解剖上完全血運重建(ACR)和功能上完全血運重建(FCR)]與不完全血運重建(ICR)組間心血管獲益的差異，再分別與單純藥物治療組比較。研究[11]結(jié)果顯示，ACR組和FCR組的主要心血管事件(MACE)發(fā)生率(分別為9.3%和10.3%)均較ICR組(13.8%)顯著降低(HR分別為0.61、0.71，95%CI為0.45～0.82、0.54～0.95，P值均<0.05)，但3組間全因死亡率的差異無統(tǒng)計學意義，ACR組主要終點事件發(fā)生率下降幅度顯著大于FCR組(4.5%比3.7%)；完全血運重建組PCI的療效顯著優(yōu)于單純藥物治療組，ACR組的主要終點事件發(fā)生率、次要終點發(fā)生率、心血管死亡率分別較單純藥物治療組降低了3.6%(95%CI為-6.9%～-0.7%)、3.0%(95%CI為-6.5%～-0.1%)、2.2%(95%CI為-4.5%～-0.5%)；兩組間患者總死亡率的差異無統(tǒng)計學意義，F(xiàn)CR組僅心血管死亡率較單純藥物治療組降低了1.6%。該研究結(jié)果提示，對于穩(wěn)定型冠心病患者，在藥物治療的基礎上再做到完全血運重建，其療效明顯優(yōu)于單純藥物治療。然而，有專家提出上述亞組分析未達到統(tǒng)計學分析的效力，且將血運重建最好的結(jié)果與單純藥物治療相比并不合適，故認為ISCHEMIA研究再分析結(jié)果并無價值。血運重建的目的是盡可能地糾正有臨床意義的嚴重心肌缺血，如不能糾正所有有臨床意義的心肌缺血，則不能得到從血運重建獲得改善預后的結(jié)果，鑒于此，為什么還行PCI？ISCHEMIA研究再分析的結(jié)果指明了今后的方向，即要將血運重建做得最好(PCI亦然)。

Bangalore和Navarese分別于2020年和2021年在Circulation、EuropeanHeartJournal上發(fā)表了PCI聯(lián)合藥物治療與單純藥物治療對比的meta分析。Bangalore等[11]分析了14個穩(wěn)定型冠心病的隨機對照研究，共納入14 887例患者，平均隨訪4.5年；分析的內(nèi)容包括心肌梗死、自然發(fā)生的心肌梗死、心力衰竭、卒中、不穩(wěn)定性心絞痛、無心絞痛的發(fā)生率；結(jié)果顯示，PCI組與藥物治療組相比，PCI相關(guān)的心肌梗死發(fā)生率(RR=2.48，95%CI為1.86～3.31)增高，自然發(fā)生的心肌梗死發(fā)生率(RR=0.76，95%CI為0.67～0.85)顯著降低，這種降低主要得益于支架的使用；兩組間心力衰竭發(fā)生率(RR=1.03，95%CI為0.71～1.49)和卒中發(fā)生率(RR=1.26，95%CI為0.98～1.62)的差異均無統(tǒng)計學意義(P值均>0.05)；PCI聯(lián)合藥物治療組不穩(wěn)定性心絞痛(RR=0.64，95%CI為0.45～0.92)、無心絞痛(RR=1.10，95%CI為1.05～1.15)發(fā)生率均顯著低于單純藥物治療組(P值均<0.05)，上述結(jié)果亦得益于支架的使用。Navarese分析了25個穩(wěn)定型冠心病的隨機對照研究，共納入19 806例患者，平均隨訪5.7年，與Bangalore等[11]的meta分析相比，該研究還納入了慢性閉塞性病變(CTO)、CABG、ACS穩(wěn)定后的患者與藥物治療進行對比的研究，該文不僅對25項研究進行了總體的分析，還分別在剔除了上述特殊患者的研究后再進行分析，以排除這些研究納入所產(chǎn)生的作用而影響結(jié)果的判斷；分析的內(nèi)容包括總死亡率、自然發(fā)生的心肌梗死發(fā)生率、心血管死亡率和卒中發(fā)生率；結(jié)果顯示，PCI聯(lián)合藥物治療組與單純藥物治療組間患者總死亡率(RR=0.94，95%CI為0.87～1.01)和卒中發(fā)生率(RR=1.18，95%CI為0.86～1.60)的差異均無統(tǒng)計學意義(P值分別為0.11、0.30)；PCI聯(lián)合藥物治療組自然發(fā)生的心肌梗死發(fā)生率顯著低于單純藥物治療組(RR=0.74，95%CI為0.64～0.86，P<0.01)，在剔除CTO、血運重建組中CABG比率>30%、ACS穩(wěn)定期后的研究之后，結(jié)果仍相似；PCI聯(lián)合藥物治療組心血管死亡率顯著低于單純藥物治療組(RR=0.79，95%CI為0.67～0.93，P<0.01)，同樣，在剔除CTO、血運重建組中CABG比率>30%、ACS穩(wěn)定期后的研究之后，結(jié)果也相似。隨著隨訪時間的延長，心血管死亡率持續(xù)下降，每4年可降低19%(RR=0.81，95%CI為0.69～0.96，P=0.008)。Navarese等[12]的meta分析認為，穩(wěn)定型冠心病患者都應獲得再血管化的機會，可減少心肌梗死、心血管死亡的發(fā)生；PCI與藥物的協(xié)同作用可改善穩(wěn)定型冠心病的預后。Navarese等的研究在歐洲PCI大會上引起了激烈的討論。反對者認為這是個大雜燴式的分析研究，各個研究年代不同，觀察終點不一致，治療方法不一致，藥物治療也不是目前最合適的，比如未使用鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白-2(SGLT-2)抑制劑。此外，meta分析的研究終點并非既往研究設置的主要終點或次要終點，如自然發(fā)生的心肌梗死。然而，必須注意到，盡管有關(guān)穩(wěn)定型冠心病用PCI或藥物治療的對比研究已過去了十余年，各自的治療方法發(fā)生了很多變化，但這些研究的結(jié)果均相似，即PCI治療的效果并不優(yōu)于藥物治療，說明完全可以將這些研究一并分析。事實上，Navarese等的統(tǒng)計分析也表明了所納入研究之間的異質(zhì)性并不大。meta分析的主要目的是通過增加樣本量，挖掘有意義的數(shù)據(jù)，指出新的研究方向，或找出潛在的真相；Navarese等的meta分析尋找到了潛在的真相。

3 精益求精

綜上所述，PCI改善穩(wěn)定型冠心病患者的預后取決于病例的選擇、有效的血運重建，以及足夠長的時間(目前的研究顯示需5年以上)。

首先要選擇合適的病例，COURAGE研究和ISCHEMIA研究結(jié)果均顯示，心肌缺血面積足夠大(>10%～20%)時，血運重建才有意義。選擇穩(wěn)定型冠心病的高?；颊?，在歐洲心臟病學會(ESC)2019年慢性冠狀動脈綜合征指南中有明確的界定[13]。然而，按照缺血面積或冠狀動脈病變程度來判定患者的危險程度及其與預后改善之間的關(guān)系尚存爭論，依據(jù)解剖結(jié)構(gòu)來判定危險分層與預后改善之間的關(guān)系似乎更明確[9]。其原因可能為前者還包括微循環(huán)障礙引起的缺血，而后者是血運重建可糾正的缺血面積。選擇合適的病例后，再評估哪種血運重建方法對患者獲益最大。

其次，評估PCI安全性、完全血運重建(ACR或FCR)的成功率以判斷PCI的效果。按照ISCHEMIA定義的ACR為對血管直徑(SYNTAX研究)為1.5 mm，病變狹窄程度>50%的血管再血管化；FCR為血管直徑>2 mm，無創(chuàng)或有創(chuàng)方法可見病變冠狀動脈供血區(qū)明顯缺血，依據(jù)檢查方法不同病變狹窄程度由>50%升至>70%。上述血運重建的血管條件難以行PCI，2 mm的血管行PCI的效果通常欠佳，應由外科醫(yī)師處理。隨著PCI技術(shù)的不斷進步，心血管介入科醫(yī)師可將PCI做得精益求精。已有研究結(jié)果表明，F(xiàn)FR、血管內(nèi)超聲、光學相干斷層成像指導PCI可獲得更好的結(jié)果。

最后，充分的藥物治療最為重要，可使PCI創(chuàng)建的血管通暢得以長期保持。ISCHEMIA研究結(jié)果顯示，PCI聯(lián)合藥物在早期隨訪階段的MACE發(fā)生率高于單純藥物組，但隨時間延長，MACE發(fā)生率逐漸下降；表明了在充分藥物治療的基礎上，血管長期保持通暢的益處。

4 總 結(jié)

治療穩(wěn)定型冠心病的方法各具優(yōu)勢，應根據(jù)患者的情況選擇最佳的治療方法。藥物治療是基石，聯(lián)合血運重建(包括PCI)的效益相加，選擇合適的病例，使用最合適的藥物，行最好的PCI治療。