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    藏藥八味秦皮丸的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究

    2023-01-05 12:24:34張沙沙達(dá)娃卓瑪達(dá)娃普尺楊麗瓊
    中國(guó)民族民間醫(yī)藥 2022年24期
    關(guān)鍵詞:秦皮八味乙素

    張沙沙 達(dá)娃卓瑪 蘭 鈞 達(dá)娃普尺 楊麗瓊

    西藏自治區(qū)食品藥品檢驗(yàn)研究院,西藏 拉薩 850000

    八味秦皮丸(樣品如圖1所示)是由秦皮、針鐵礦、志達(dá)薩增、多刺綠絨蒿、寒水石(制)、風(fēng)毛菊、朱砂(制)粉碎成細(xì)粉,過篩,加入人工麝香細(xì)粉,混勻,制丸,干燥后所得,是藏區(qū)常用的藏藥制劑,具有接骨、消炎、止痛的藥效,臨床用于骨折、骨髓炎的治療[1]?,F(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)為1995年版《衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)藏藥第一冊(cè)》,其檢驗(yàn)內(nèi)容僅為性狀描述和一項(xiàng)簡(jiǎn)單的理化鑒別,過于簡(jiǎn)單,不能滿足現(xiàn)代藏藥制劑的質(zhì)量控制要求。為研制一種八味秦皮丸現(xiàn)代化質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn),本研究在八味秦皮丸原質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上,在查閱相關(guān)文獻(xiàn)[2-24],結(jié)合現(xiàn)代化生產(chǎn)工藝和臨床用藥情況,通過一系列探索研究實(shí)驗(yàn),初步建立了秦皮、風(fēng)毛菊、多刺綠絨蒿、針鐵礦、寒水石、朱砂的顯微鑒別方法,秦皮甲素、秦皮乙素、7-羥基香豆素的薄層色譜鑒別方法,朱砂和秦皮乙素的含量測(cè)定方法,更為全面地建立了八味秦皮丸的質(zhì)控指標(biāo),為老百姓的安全用藥奠定了基礎(chǔ)。

    圖1 八味秦皮丸樣品圖

    1 儀器與試藥

    1.1 儀器 正置光學(xué)顯微鏡(日本尼康,Nikon Eclipse E1000),103B型四兩裝高速中藥粉碎機(jī)(瑞安市永歷制藥機(jī)械有限公司),電子天平(AL104,瑞士Metter Toledo有限公司),標(biāo)準(zhǔn)型超純水機(jī)(WP-UPT-10,四川沃特爾水處理設(shè)備有限公司),SENCO W201型恒溫水浴鍋(上海申生科技有限公司),ZF-I型紫外燈分析儀(上海顧村電光儀器廠),SP-Ⅲ型薄層條帶點(diǎn)樣器(上海科哲生化科技有限公司),薄層層析硅膠板(煙臺(tái)江友硅膠開發(fā)有限公司);硅膠G板、硅膠GF254(青島海洋化工廠分廠),聚酰胺薄膜(浙江省臺(tái)州市路橋四甲生化塑料廠),高效液相色譜儀(Waters 2695/2996),0.45 μm微孔濾膜(上海泰坦科技有限公司)。

    1.2 材料 八味秦皮丸(批號(hào):17136A、16007A、16116A、16117A、16118A,來自西藏甘露藏藥有限公司;批號(hào):20170801、20170801-1、20170801-2、20170801-3、20170801-4,西藏那曲地區(qū)藏藥廠),秦皮、針鐵礦、志達(dá)薩增、多刺綠絨蒿、寒水石(制)、風(fēng)毛菊、朱砂(制)及人工麝香經(jīng)西藏自治區(qū)食品藥品檢驗(yàn)研究院中藏藥室副主任次旦多吉鑒定,處方中秦皮、朱砂符合《中華人民共和國(guó)藥典》2015年版一部的要求,針鐵礦符合《德慶藏藥》的要求,寒水石和志達(dá)薩增符合《中華本草》藏藥卷和《新修晶珠本草》的要求,多刺綠絨蒿、風(fēng)毛菊符合《中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)》1995年版藏藥第一冊(cè)的要求。秦皮甲素(批號(hào):110740-200405)和秦皮乙素(批號(hào):110741-201708)購(gòu)自中國(guó)食品藥品檢定研究院;7-羥基香豆素(批號(hào):111739-200501,中國(guó)藥品生物制品檢定所)、木犀草苷(批號(hào):2018012118)、木犀草素(批號(hào):2017011016)和山奈酚(批號(hào):2018050121),均購(gòu)自成都普思生物科技股份有限公司;甲醇、無水乙醇、乙酸乙酯、濃硫酸、高錳酸鉀(分析純,成都市科隆化學(xué)品有限公司);氯仿、無水甲酸(分析純,天津市科密歐化學(xué)試劑有限公司);硫氰酸銨(標(biāo)準(zhǔn)滴定液,批號(hào):20200729D,深圳市博林達(dá)科技有限公司);甲醇(色譜級(jí),Sigma-Adlrich公司);磷酸(AR級(jí),成都市科隆化學(xué)品有限公司);超純水(由實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)型超純水機(jī)制備)。

    2 方法與結(jié)果

    2.1 八味秦皮丸的顯微鑒別 秦皮:石細(xì)胞成群或單個(gè)散在,類圓形、類方形或不規(guī)則形,直徑20~45 μm,孔溝明顯[3-5]。鐵針礦:深紅色針狀物多見[2-3]。寒水石:不規(guī)則塊片無色[6],有層層剝落痕跡。朱砂:不規(guī)則碎塊或顆粒,暗棕紅色,有光澤,邊緣暗黑,較為多見[7]。結(jié)果如圖2所示。

    圖2 八味秦皮丸粉末顯微特征圖

    2.2 秦皮的薄層色譜鑒別 取本品粉末3.0 g,加95%乙醇40 mL,密塞,超聲處理30 min,濾過,濾液蒸干,殘?jiān)蛹状? mL使溶解,作為供試品溶液。按照八味秦皮丸的處方比例稱取除秦皮外的其余藥材,同法制成缺秦皮的陰性對(duì)照溶液。另取秦皮甲素對(duì)照品、秦皮乙素對(duì)照品,加甲醇制成每1 mL含秦皮甲素0.25 mg、秦皮乙素0.5 mg的混合溶液,作為對(duì)照品溶液。吸取供試品溶液、陰性對(duì)照溶液各2 μL,對(duì)照品溶液1 μL,分別點(diǎn)于同一硅膠GF254薄層板上,以氯仿-甲醇-甲酸(8∶1∶1)為展開劑,展開,取出,晾干,置紫外光燈(365 nm)下檢視。結(jié)果如圖3所示。供試品色譜中,在與對(duì)照品色譜相應(yīng)的位置上,顯示相同顏色的斑點(diǎn),斑點(diǎn)清晰,Rf值適中,分離度良好,且陰性對(duì)照在此位置無干擾。

    從左到右依次為:陰性對(duì)照、自制樣品、混標(biāo)、供試品(16116A、16117A、16118A、17136A、16007A、20170801、20170801-1、20170801-2、20170801-3、20170801-4)

    2.3 風(fēng)毛菊的薄層鑒別 取本品粉末3.0 g,加80%甲醇30 mL,加熱回流45 min,濾過,濾液濃縮至干,殘?jiān)蛹状? mL使溶解,作為供試品溶液。另取7-羥基香豆素對(duì)照品,加甲醇制成每1 mL含1 mg的溶液,作為對(duì)照品溶液,吸取供試品溶液2 μL、對(duì)照品溶液1 μL,分別點(diǎn)于同一硅膠GF254薄層板上,以正己烷-乙酸乙酯-甲酸(9∶6∶1)為展開劑,展開,取出,晾干,置紫外光燈(365 nm)下檢視。結(jié)果如圖4所示,供試品色譜中,在與對(duì)照品色譜相應(yīng)的位置上,顯示相同顏色的斑點(diǎn),斑點(diǎn)清晰,Rf值適中,分離度良好。

    圖4 風(fēng)毛菊的對(duì)照品、供試品薄層色譜鑒別圖

    2.4 朱砂的含量測(cè)定 取本品粉末約1.0 g,精密稱定,置50 mL小燒杯中,加入濃硫酸30 mL與硝酸鉀2.8 g,加熱使之消解,放冷,緩慢加水40 mL,冷卻至室溫,濾過,用約10 mL水沖洗燒杯與濾渣,合并濾液,并加1%高錳酸鉀溶液至濾液顯粉紅色,再滴加2% 硫酸亞鐵溶液至粉紅色消失后,加硫酸鐵銨指示液2 mL(加適量的硝酸使硫酸鐵銨指示液的顏色由紅褐色變?yōu)闇\黃色),用硫氰酸銨滴定液(0.1 moL/L)滴定。每1 mL硫氰酸銨滴定液(0.1 moL/L)相當(dāng)于11.63 mg的硫化汞(HgS)。結(jié)果發(fā)現(xiàn),該方法簡(jiǎn)便、易操作,重現(xiàn)性好,準(zhǔn)確性佳,適用于八味秦皮丸中朱砂含量的測(cè)定。十批次樣品的測(cè)定結(jié)果如表1所示,樣品中HgS的含量均在70 mg/g以上,平均值為79 mg/g,占樣品中朱砂理論值的84%以上,表明該方法準(zhǔn)確度良好。基于八味秦皮丸的生產(chǎn)投料和生產(chǎn)工藝,結(jié)合《中國(guó)藥典》中相關(guān)品種的HgS含量限值,最終,將八味秦皮丸中 HgS的含量下限定為75 mg/g,上限定為95 mg/g。

    表1 10批次八味秦皮丸的朱砂含測(cè)結(jié)果

    2.5 八味秦皮丸的定量測(cè)定

    2.5.1 秦皮乙素對(duì)照品溶液的制備 取秦皮乙素對(duì)照品適量,精密稱定,加甲醇制成每1 mL含20 μg的溶液,作為秦皮乙素對(duì)照品溶液。

    2.5.2 供試品溶液的制備 取八味秦皮丸樣品,研細(xì),取約1.25 g,精密稱定,置具塞錐形瓶中,精密加入65%甲醇25 mL,密塞,稱定重量,加熱回流1 h,再稱定重量,用65%甲醇補(bǔ)足減失的重量,搖勻,濾過,取續(xù)濾液,作為供試品溶液。

    2.5.3 陰性樣品溶液的制備 按照八味秦皮丸的處方比例稱取除秦皮外的其余藥材,按照“2.5.1.2”項(xiàng)下方法制備缺秦皮的陰性對(duì)照溶液。

    2.5.4 色譜條件 色譜柱:Waters Sun FireTM C18色譜柱(4.6 mm×250 mm,5 μm);檢測(cè)器:二極管陣列檢測(cè)器,流動(dòng)相:甲醇(A)-0.5%磷酸溶液(B)以甲醇為流動(dòng)相A,以0.5%磷酸溶液為流動(dòng)相B,按表2規(guī)定進(jìn)行梯度洗脫;檢測(cè)波長(zhǎng)為345 nm,進(jìn)樣量10 μL。在上述條件下,秦皮乙素的保留時(shí)間為9.528 min,供試品中檢出與秦皮乙素對(duì)照品保留時(shí)間一致的色譜峰,目標(biāo)峰分離度均>1.5,且理論塔板數(shù)均>4000,且陰性樣品溶液對(duì)測(cè)定結(jié)果無干擾。結(jié)果如圖5所示。

    表2 梯度洗脫程序

    A.秦皮乙素對(duì)照品;B.供試品;C.缺秦皮陰性樣品

    2.5.5 方法學(xué)驗(yàn)證

    2.5.5.1 線性關(guān)系考察 取秦皮乙素對(duì)照品適量,精密稱定,用甲醇溶解制成每1 mL含秦皮乙素0.2 mg的對(duì)照品儲(chǔ)備溶液。精密吸取對(duì)照品儲(chǔ)備液適量,以甲醇逐級(jí)稀釋,得對(duì)照品溶液。上機(jī)后檢測(cè),記錄HPLC色譜圖,以對(duì)照品溶液濃度(mg/mL)為橫坐標(biāo),峰面積為縱坐標(biāo),繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線。由表3和圖6可看出:秦皮乙素含量在0~0.04 mg/mL范圍內(nèi)呈現(xiàn)良好的線性關(guān)系,相關(guān)系數(shù)r2為0.9991。

    表3 秦皮乙素線性關(guān)系考察

    圖6 秦皮乙素標(biāo)準(zhǔn)曲線圖

    2.5.5.2 精密度試驗(yàn) 精密稱取八味秦皮丸粉末1.25 g(批號(hào):16007A),置于50 mL圓底燒瓶中,精密加入甲醇25 mL,密塞,稱定質(zhì)量,加熱回流 1 h,提取完后冷卻至室溫,稱定質(zhì)量,用甲醇補(bǔ)足減失的質(zhì)量,搖勻過濾,取續(xù)濾液作為供試品溶液,連續(xù)進(jìn)樣6次。記錄HPLC色譜圖,對(duì)秦皮乙素的峰面積進(jìn)行積分,結(jié)果顯示RSD小于2%,表明該方法精密度良好。

    2.5.5.3 重復(fù)性試驗(yàn) 精密稱取八味秦皮丸粉末1.25 g(批號(hào):16007A),平行制備6份樣品,分別置于50 mL圓底燒瓶中,精密加入25 mL甲醇,密塞,稱定質(zhì)量,加熱回流1 h,提取完成后冷卻至室溫,稱定質(zhì)量,用甲醇補(bǔ)足減失的質(zhì)量,搖勻?yàn)V過,取續(xù)濾液作為供試品溶液,上機(jī)檢測(cè)。記錄HPLC色譜圖,對(duì)秦皮乙素峰面積進(jìn)行積分,并計(jì)算含量,結(jié)果顯示6份樣品秦皮乙素含量的RSD小于2%,表明本實(shí)驗(yàn)建立的HPLC法重現(xiàn)性良好。

    2.5.5.4 穩(wěn)定性試驗(yàn) 精密稱取八味秦皮丸粉末1.25 g(批號(hào):16007A),置于50 mL圓底燒瓶中,精密加入甲醇25 mL,密塞稱定質(zhì)量,加熱回流1 h,提取操作完成后冷卻至室溫,稱定質(zhì)量,用甲醇補(bǔ)足減失質(zhì)量,搖勻,濾過,取續(xù)濾液作為供試溶液,分別在靜置0 h、4 h、8 h、12 h、24 h后進(jìn)樣。記錄HPLC色譜圖,根據(jù)峰面積進(jìn)行積分計(jì)算,結(jié)果顯示秦皮乙素的分析結(jié)果RSD小于2%,表明供試品溶液的穩(wěn)定性良好。

    2.5.5.5 加標(biāo)回收試驗(yàn) 精密稱取已知含量的八味秦皮丸粉末1.25 g,共稱取5份,分別置于50 mL圓底燒瓶中,每份精密加入秦皮乙素對(duì)照品溶液適量,按照“2.3”項(xiàng)下的方法制備供試品溶液,上機(jī),測(cè)定。記錄HPLC色譜圖,對(duì)秦皮乙素峰面積進(jìn)行積分,以下列公式計(jì)算平均回收率和RSD值,結(jié)果見表4。加標(biāo)回收實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,該方法平均回收率為96.8%,均高于95%,RSD為4.65%,小于5%,表明該方法準(zhǔn)確度良好。

    表4 秦皮乙素加樣回收實(shí)驗(yàn)結(jié)果 (n=5)

    2.5.6 樣品中秦皮乙素含量測(cè)定 取10批(批號(hào)信息見表5)八味秦皮丸樣品,按照2.5.5項(xiàng)下的實(shí)驗(yàn)方法測(cè)定樣品中秦皮乙素含量。結(jié)果見表5。

    表5 樣品測(cè)定結(jié)果

    由上表可知,來自我區(qū)6家企業(yè)的10批八味秦皮丸樣品中秦皮乙素的含測(cè)結(jié)果在0.0213~0.4262 mg/g之間,平均值約為0.21 mg/g。但企業(yè)A的5批樣品中秦皮乙素含量較那區(qū)藏藥廠的高,平均值為0.38688 mg/g,企業(yè)B的5批樣品中秦皮乙素平均含量?jī)H為0.025 mg/g。八味秦皮丸處方總量為1004 g,秦皮的處方量為200 g,為生粉入藥,每1 g八味秦皮丸中含秦皮約為0.2 g。《中國(guó)藥典》2015年版一部秦皮項(xiàng)下規(guī)定,按干燥品計(jì)算,含秦皮甲素和秦皮乙素的總量,不得少于1.0%,若全換算為秦皮乙素,則每1 g八味秦皮丸中含秦皮乙素不得少于2 mg??紤]到制劑生產(chǎn)過程中粉碎、烘干、泛丸等工序的損失,擬定從秦皮藥材到制劑中秦皮乙素的轉(zhuǎn)移率按80%計(jì)算,其限度理論值為0.16 mg/g。西藏B企業(yè)所生產(chǎn)的八味秦皮丸中秦皮乙素含量低于限度理論值近10倍,提示該企業(yè)秦皮的藥材質(zhì)量控制不嚴(yán)格或生產(chǎn)工藝存在問題,而西藏企業(yè)A所生產(chǎn)的八味秦皮丸中秦皮乙素含量均大于0.34 mg/g,為秦皮乙素限度理論值的2倍及以上,表明該家企業(yè)采用的藥材來源和生產(chǎn)工藝穩(wěn)定。目前,只有企業(yè)A生產(chǎn)的八味秦皮丸具有國(guó)藥準(zhǔn)字號(hào),而且,近年市場(chǎng)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示,企業(yè)A的八味秦皮丸產(chǎn)品生產(chǎn)、流通批量較大,故制定限量時(shí)以企業(yè)A生產(chǎn)的八味秦皮丸中秦皮乙素含量作為主要參考依據(jù),將其含量平均值(0.38688 mg/g)下調(diào)20%,即0.30 mg/g。

    3 討論

    3.1 TLC分析 風(fēng)毛菊的薄層色譜鑒別,相關(guān)文獻(xiàn)[18-20]表明,7-羥基香豆素和東莨菪內(nèi)酯為風(fēng)毛菊的特征成分,故初步篩選上述兩種成分作為風(fēng)毛菊TLC分析的對(duì)照品,按照2.3項(xiàng)下的實(shí)驗(yàn)方法對(duì)樣品中的風(fēng)毛菊進(jìn)行薄層色譜鑒別,結(jié)果顯示,東莨菪內(nèi)酯雖斑點(diǎn)清晰,但八味秦皮丸陰性對(duì)照(不含風(fēng)毛菊)對(duì)其有明顯干擾,而7-羥基香豆素不僅斑點(diǎn)清晰,且陰性對(duì)照無干擾,故將7-羥基香豆素作為風(fēng)毛菊的TLC分析對(duì)照品。

    1.陰性對(duì)照(不含風(fēng)毛菊);2.風(fēng)毛菊對(duì)照藥材;3.自制八味秦皮丸樣品;4.供試品(批號(hào):16118A);5.7-羥基香豆素;6.東莨菪內(nèi)酯

    3.2 朱砂的含量測(cè)定 朱砂的主要化學(xué)成分為HgS,在八味秦皮丸的處方中,所占比例接近10%。朱砂本身是具有毒性的,使用量在一定范圍內(nèi),才能起到良好的藥效,而超過一定量后,會(huì)對(duì)人體產(chǎn)生毒副作用,造成不可逆轉(zhuǎn)的損傷甚至導(dǎo)致死亡[21],為保證八味秦皮丸的質(zhì)量安全,故需測(cè)定該產(chǎn)品中朱砂的含量(以HgS計(jì))。在查閱有關(guān)文獻(xiàn)[22-24]的基礎(chǔ)上,初步確定了朱砂的含量測(cè)定方法,擬定硫酸加入量為20 mL、30 mL、40 mL,采用單因素對(duì)比實(shí)驗(yàn),以對(duì)樣品的消解程度作為評(píng)價(jià)指標(biāo),從耗材節(jié)約和環(huán)保角度出發(fā),確定硫酸加入量為30 mL,擬定硝酸鉀添加量為2.0 g、2.2 g、2.4 g、2.6 g、2.8 g、3.0 g,以最終含測(cè)結(jié)果和消解液過濾后的外觀為綜合評(píng)價(jià)指標(biāo),最終確定硝酸鉀加入量為2.8 g。

    3.3 HPLC分析

    3.3.1 檢測(cè)波長(zhǎng)的確定 通過DAD檢測(cè)器在紫外光波范圍內(nèi)掃描可知,秦皮乙素的最大吸收波長(zhǎng)為344.5 nm,綜合考慮,將其檢測(cè)波長(zhǎng)確定為345 nm。

    3.3.2 流動(dòng)相的選擇 在查閱有關(guān)文獻(xiàn)[13-14]的基礎(chǔ)上,結(jié)合《中國(guó)藥典》2015年版一部中“秦皮”項(xiàng)下的含測(cè)方法,選定甲醇-0.5%磷酸水溶液(20∶80)為流動(dòng)相等度洗脫、甲醇-0.5%磷酸水溶液(27∶73)為流動(dòng)相等度洗脫、甲醇-0.5%磷酸水溶液(30∶70)為流動(dòng)相等度洗脫、乙腈-0.5%磷酸水溶液(30∶70)為流動(dòng)相等度洗脫、乙腈-0.5%磷酸水溶液(50∶50)為流動(dòng)相等度洗脫、甲醇-0.5%磷酸水溶液為流動(dòng)相梯度洗脫,通過對(duì)比目標(biāo)峰的分離效果和峰面積大小,最終選定甲醇-0.5%磷酸溶液為最佳流動(dòng)相,洗脫方式見表2。

    3.3.3 樣品提取時(shí)間的選擇 經(jīng)查閱相關(guān)文獻(xiàn)[15-17],確定以甲醇為提取溶劑,以加熱回流為提取方式,選定0.5 h、1 h、1.5 h、2.0 h四段加熱回流時(shí)間對(duì)樣品進(jìn)行提取,通過對(duì)比實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn),加熱回流1 h時(shí),樣品中秦皮乙素的提取率較高,隨著加熱回流時(shí)間的持續(xù)增加,樣品中秦皮乙素的提取率幾乎無變化,表明樣品中的秦皮乙素已被完全提取出來,從節(jié)約試劑耗材角度出發(fā),將樣品的提取時(shí)間定為1 h。

    4 小結(jié)

    本研究通過一系列探索實(shí)驗(yàn),結(jié)合八味秦皮丸功能主治及質(zhì)控需求、處方藥材的采收情況等因素,初步建立了秦皮、鐵針礦、寒水石、朱砂的顯微鑒別項(xiàng)、秦皮和風(fēng)毛菊的TLC鑒別項(xiàng)、朱砂(HgS)和秦皮乙素的含量測(cè)定項(xiàng),并基于八味秦皮丸處方,結(jié)合生產(chǎn)工藝和藥材活性成分轉(zhuǎn)移率,初步制定了朱砂和秦皮乙素的含量限值。通過一系列方法學(xué)驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)表明,該質(zhì)控方法專屬性強(qiáng)、重復(fù)性好,簡(jiǎn)單易操作,可作為藏藥八味秦皮丸的質(zhì)量控制依據(jù)。

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