腹壁缺損修復(fù)重建材料的選擇與未來(lái)發(fā)展

顧 巖 楊建軍 宋致成 唐健雄

包括腹股溝疝在內(nèi)的各種腹壁疝是外科常見(jiàn)的疾病之一，全球年手術(shù)量已達(dá)2 000萬(wàn)臺(tái)左右。應(yīng)用植入材料對(duì)缺損的腹壁進(jìn)行修復(fù)與重建已成為現(xiàn)代疝與腹壁外科最重要的治療方式，顯著提高了腹壁修復(fù)重建(abdominal wall reconstruction，AWR)的效果。臨床上已有各種植入材料，但至今尚無(wú)一種植入材料能夠達(dá)到理想的標(biāo)準(zhǔn)[1]。因此，如何選擇適合患者的植入材料是臨床亟待解決的問(wèn)題，探索與研發(fā)符合臨床需求的新型植入材料是疝與腹壁外科未來(lái)發(fā)展的方向。

1 植入材料的發(fā)展與分類

20世紀(jì)初,有學(xué)者開(kāi)始嘗試采用銀、鉭等金屬材料對(duì)腹壁缺損進(jìn)行修補(bǔ)，但僅為有限的探索與嘗試。20世紀(jì)50年代，化學(xué)合成的聚丙烯(polypropylene，PP)、聚酯(polyester，PET)等材料的出現(xiàn)成為腹壁缺損修復(fù)重建治療發(fā)展的重要里程碑，良好的生物相容性與臨床效果使其逐漸在臨床獲得了推廣與應(yīng)用。20世紀(jì)80年代末，“無(wú)張力疝修補(bǔ)術(shù)”概念的提出使基于植入材料的疝修補(bǔ)術(shù)成為AWR的主要術(shù)式，但合成的植入材料作為進(jìn)入人體內(nèi)的一種異物，其潛在的感染風(fēng)險(xiǎn)，以及能否在污染等情況下使用成為爭(zhēng)議最大的議題。20世紀(jì)90年代，來(lái)自于人、豬及牛等生物的脫細(xì)胞生物材料出現(xiàn)，自身可降解，對(duì)感染具有較好的耐受性，以及可促進(jìn)自身組織重塑的特性使其成為一種具有良好發(fā)展前景的材料，但疝修補(bǔ)術(shù)后復(fù)發(fā)率較高及性價(jià)比過(guò)低等因素限制了其在臨床的廣泛應(yīng)用。在現(xiàn)有合成與生物材料的基礎(chǔ)上進(jìn)行各種改良與創(chuàng)新是目前腹壁材料學(xué)發(fā)展的主要方向，包括生物合成材料等新型植入材料的不斷出現(xiàn)正是這種探索的體現(xiàn)[2]。

大量不同特性植入材料的分類，至今尚未達(dá)成統(tǒng)一共識(shí)。根據(jù)植入材料的來(lái)源可將其大致分為合成材料與生物材料兩大類，這是目前最簡(jiǎn)便且最多采用的分類方式。合成材料可進(jìn)一步分為不可吸收合成材料與可吸收合成材料。不可吸收合成材料由于其良好的力學(xué)性能和價(jià)格優(yōu)勢(shì)成為腹壁缺損修復(fù)時(shí)最常使用的材料；可吸收合成材料又可根據(jù)其體內(nèi)降解情況分為短效、中效、長(zhǎng)效材料。傳統(tǒng)的可吸收合成材料，如聚羥基乙酸(polyglycolic acid，PGA)等短效植入材料由于降解速度過(guò)快，不能提供足夠的力學(xué)支持而無(wú)法用于持久的腹壁缺損修復(fù)，僅能用于臨時(shí)性腹壁缺損的關(guān)閉。生物材料根據(jù)其制備方式可分為交聯(lián)與非交聯(lián)兩大類。通過(guò)交聯(lián)方式能提高材料的力學(xué)性能穩(wěn)定性，但其對(duì)感染的耐受能力下降，因此目前非交聯(lián)材料仍是臨床應(yīng)用的主要生物材料。

合成材料根據(jù)其制造方式可分為梭織與針織成型、膨化與熱壓成型材料，也可根據(jù)材料構(gòu)成方式分為單純、混合及復(fù)合材料，還可根據(jù)其機(jī)械物理特性如重量、孔徑、順應(yīng)性等進(jìn)行各種分類。其中，重量、網(wǎng)孔大小、單股或多股編織對(duì)材料特性的影響較大。傳統(tǒng)的不可吸收合成材料多為高密度材料，其抗張強(qiáng)度可達(dá)100 N/cm2，而Klinge等報(bào)道腹壁最大應(yīng)變張力僅16 N/cm2，表明現(xiàn)有傳統(tǒng)植入材料的抗張強(qiáng)度已遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)正常所需，應(yīng)用于人體會(huì)導(dǎo)致過(guò)多的異物殘留和炎癥反應(yīng)產(chǎn)生；而通過(guò)降低植入材料的質(zhì)量密度就有可能減少炎癥反應(yīng)發(fā)生和瘢痕形成[2]。雖然并無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，但植入補(bǔ)片可按質(zhì)量密度分為輕量、中量、重量補(bǔ)片，輕量補(bǔ)片一般<35 g/m2。有研究結(jié)果顯示，不同重量的補(bǔ)片術(shù)后復(fù)發(fā)率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，植入輕量補(bǔ)片患者的腹壁功能與順應(yīng)性得以改善。也有研究[3]結(jié)果顯示，輕量補(bǔ)片術(shù)后復(fù)發(fā)率高于中量補(bǔ)片，但應(yīng)避免使用重量補(bǔ)片，以減少殘留異物反應(yīng)的發(fā)生。植入材料的孔徑會(huì)影響組織的長(zhǎng)入，孔徑過(guò)小將阻礙成纖維細(xì)胞、新生血管進(jìn)入，以及膠原沉積，修補(bǔ)將以纖維化瘢痕的方式進(jìn)行。大網(wǎng)孔補(bǔ)片是指孔徑>1 mm的補(bǔ)片，增大孔徑將有助于減少殘留異物反應(yīng)的發(fā)生，降低組織纖維化程度，進(jìn)而改善腹壁順應(yīng)性與彈性。此外，編織方式亦會(huì)影響植入材料的特性，與多股編織材料相比，單股編織材料的細(xì)菌生長(zhǎng)與生物膜形成相對(duì)較少，故有利于減少機(jī)體炎癥反應(yīng)的發(fā)生。

隨著化學(xué)合成技術(shù)的進(jìn)步，一種新的可降解合成材料——生物合成(biosynthetic)材料逐漸引起臨床醫(yī)師的重視，其特性介于不可吸收合成材料與生物材料之間。因此，有學(xué)者將現(xiàn)有材料分為不可吸收合成、生物合成，以及生物材料3種類型。相較于傳統(tǒng)可吸收合成材料，生物合成材料的吸收時(shí)間超過(guò)半年，引起的炎癥反應(yīng)弱，隨著時(shí)間的推移，材料將被機(jī)體自身組織所替代，在原部位形成的新生組織與機(jī)體自身組織類似，并具有類似的功能，且可避免發(fā)生感染時(shí)必須去除補(bǔ)片的不足。來(lái)自于大腸埃希菌生物合成的聚4-羥基丁酸酯聚合物(poly-4-hydroxybutyrate，P4HB)是生物合成材料的典型代表，其完全降解時(shí)間為12～18個(gè)月。對(duì)污染腹壁疝修復(fù)(ventral hernia repair，VHR)術(shù)后隨訪的研究[4]結(jié)果顯示，術(shù)后手術(shù)部位事件(surgical site occurrence,SSO)發(fā)生率為26.2%，疝復(fù)發(fā)率為11.0%；良好的生物力學(xué)特性及相對(duì)低的價(jià)格使生物合成材料成為一種具有良好發(fā)展前景的新型材料。

2 基于腹壁缺損分級(jí)的植入材料選擇

雖然，植入材料的使用顯著提高了腹壁疝的治療效果，但因植入材料選擇不當(dāng)而發(fā)生感染等并發(fā)癥的處理非常困難，因此在補(bǔ)片植入前對(duì)患者狀況進(jìn)行全面評(píng)估尤為重要。評(píng)估內(nèi)容應(yīng)包括患者的合并疾病、是否存在污染或感染及其程度，以及補(bǔ)片放置的部位。在對(duì)患者進(jìn)行仔細(xì)評(píng)估的基礎(chǔ)上選擇合適的植入材料能夠盡可能減少感染、血腫或血清腫、切口裂開(kāi)等SSO的發(fā)生，提高VHR治療的安全與有效性。

2010年，美國(guó)腹壁疝工作組(ventral hernia working group，VHWG)在對(duì)SSO發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的基礎(chǔ)上提出了腹壁缺損的分級(jí)方案[5]。1級(jí)(低危)：無(wú)內(nèi)科合并癥，既往無(wú)切口并發(fā)癥病史；2級(jí)(合并癥)：存在吸煙、肥胖、糖尿病等增加SSO發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的情況；3級(jí)(潛在污染)：臨近腹壁造口，累及胃腸道手術(shù)，既往有切口感染史等；4級(jí)(感染)：存在活動(dòng)性感染,特別是補(bǔ)片感染及感染性創(chuàng)面裂開(kāi)等情況。在此分級(jí)基礎(chǔ)上，對(duì)補(bǔ)片的選擇建議如下。1級(jí)缺損：可由外科醫(yī)師根據(jù)患者情況自行決定補(bǔ)片類型。2級(jí)缺損：不可吸收合成補(bǔ)片致SSO發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)可能增大，應(yīng)用生物補(bǔ)片加強(qiáng)修補(bǔ)具有潛在優(yōu)勢(shì)。3級(jí)缺損：應(yīng)慎重選擇不可吸收合成補(bǔ)片，生物補(bǔ)片修補(bǔ)具有一定優(yōu)勢(shì)。4級(jí)缺損：不建議選擇不可吸收合成補(bǔ)片，可考慮生物補(bǔ)片。2012年，Rosen等在臨床驗(yàn)證的基礎(chǔ)上對(duì)VHWG分級(jí)進(jìn)行了簡(jiǎn)化改良，取消原VHWG 4級(jí)，將其中既往有切口感染史歸入原2級(jí)，嚴(yán)重胃腸道術(shù)后內(nèi)容物外溢歸入原4級(jí)，這樣腹壁缺損的分級(jí)由4級(jí)簡(jiǎn)化為3級(jí)[6]。

由于VHWG改良分級(jí)系統(tǒng)中3級(jí)的內(nèi)容過(guò)于寬泛，清潔污染、污染、感染VHR的處理方式并不完全相同，因此在實(shí)際工作中本研究團(tuán)隊(duì)保留了VHWG改良分級(jí)系統(tǒng)的1、2級(jí)，將3級(jí)再細(xì)分為清潔污染或污染(3級(jí))與感染(4級(jí))兩種類型。1、2級(jí)缺損的治療原則不變；3級(jí)缺損慎重選擇不可吸收合成補(bǔ)片，生物補(bǔ)片或生物合成補(bǔ)片修補(bǔ)具有一定優(yōu)勢(shì)；4級(jí)缺損不建議使用不可吸收合成補(bǔ)片，可考慮使用生物補(bǔ)片或生物合成補(bǔ)片[7]。腹壁缺損的分級(jí)目的是幫助識(shí)別發(fā)生SSO的高?；颊撸瑢?duì)于這些患者采用能夠較好耐受感染的生物補(bǔ)片有助于降低SSO發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。在目前尚無(wú)更好評(píng)估手段指導(dǎo)補(bǔ)片選擇的情況下，腹壁分級(jí)系統(tǒng)對(duì)于補(bǔ)片的選擇具有一定的臨床指導(dǎo)作用。

補(bǔ)片的選擇除應(yīng)考慮分級(jí)外，還應(yīng)考慮其放置部位。PP與PET均為疏水性聚合物，適合組織長(zhǎng)入。膨化聚四氟乙烯(expanded polytetrafluoro ethylene，ePTFE)由微孔聚合物構(gòu)成，具有抑制黏附形成的能力。因此，對(duì)于腹腔內(nèi)修補(bǔ)，因補(bǔ)片與腹腔內(nèi)器官直接接觸，可選用具備防粘連特性的ePTFE等不可吸收合成補(bǔ)片或防粘連復(fù)合補(bǔ)片，生物補(bǔ)片具有可降解特性亦能用于腹腔內(nèi)修補(bǔ)，而PP與PET則不適用于腹腔內(nèi)修補(bǔ)。

3 合成材料應(yīng)用于污染腹壁缺損的爭(zhēng)議

不可吸收合成材料能否應(yīng)用于污染腹壁缺損的修補(bǔ)一直存在爭(zhēng)議，Choi等對(duì)美國(guó)國(guó)家外科質(zhì)量改進(jìn)計(jì)劃(National Surgical Quality Improvement Program，NSQIP)數(shù)據(jù)庫(kù)中33 832例患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，合成補(bǔ)片在清潔污染或污染條件下的應(yīng)用可導(dǎo)致術(shù)后外科手術(shù)部位感染(surgical site infection, SSI)發(fā)生率、再手術(shù)率及補(bǔ)片取出率增高；因此，包括VHWG在內(nèi)的大多數(shù)外科醫(yī)師認(rèn)為，在污染條件下應(yīng)避免使用不可吸收合成材料。但Choi等的研究對(duì)數(shù)據(jù)分析不充分，實(shí)際上近10年來(lái)有關(guān)不可吸收合成材料在污染創(chuàng)面應(yīng)用的報(bào)道越來(lái)越多，多數(shù)學(xué)者的觀點(diǎn)轉(zhuǎn)為支持在污染條件下可使用不可吸收合成材料[8]。

Carbonell等對(duì)植入輕量PP補(bǔ)片的清潔污染與污染條件下的VHR患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，其10.8個(gè)月的總體復(fù)發(fā)率為7.0%，SSO發(fā)生率分別為26.2%和34.0%，且無(wú)因補(bǔ)片相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生而需去除補(bǔ)片。Bessa等的10年回顧性分析結(jié)果表明，合成補(bǔ)片用于嵌頓甚至絞窄腹壁疝修復(fù)是安全、有效的，腸切除不應(yīng)成為合成補(bǔ)片應(yīng)用的禁忌證。Pandey等的研究同樣證實(shí)了大網(wǎng)孔PP補(bǔ)片用于腸切除VHR的有效性。López-Cano及Patel等對(duì)多項(xiàng)使用不可吸收合成補(bǔ)片預(yù)防造口旁疝(parastomal hernia，PSH)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial, RCT)研究結(jié)果表明，不可吸收合成補(bǔ)片的預(yù)防應(yīng)用可使PSH發(fā)生率下降57%，并不增加包括SSI在內(nèi)的并發(fā)癥發(fā)生。在PSH的治療方面，Hansson等的回顧性研究結(jié)果表明，與縫合修補(bǔ)組相比，使用不可吸收合成補(bǔ)片組的PSH復(fù)發(fā)率顯著降低，但兩組間并發(fā)癥發(fā)生率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。造口回納后切口疝(incisional hernia after stoma reversal，IHSR)的發(fā)生率顯著增高。Lui等的研究結(jié)果顯示，PP組(植入輕量PP補(bǔ)片)術(shù)后IHSR的發(fā)生率(6.4%)顯著低于縫合組(36.1%)，術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生并未增加。Warren等研究結(jié)果亦顯示，PP組IHSR發(fā)生率顯著低于縫合組(1.0%比17.2%)，兩組間SSO、SSI發(fā)生率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此，對(duì)于高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的IHSR患者采用合成材料補(bǔ)片預(yù)防已為大多數(shù)學(xué)者所接受[8]。

此外，現(xiàn)有研究并未能證實(shí)生物補(bǔ)片的效果優(yōu)于不可吸收合成補(bǔ)片。一項(xiàng)多中心、前瞻性感染與污染疝修補(bǔ)(repair of infected or contaminated hernias,RICH)臨床研究結(jié)果顯示，使用生物補(bǔ)片修復(fù)污染或感染VHR后，SSO、SSI發(fā)生率分別為66%、30%，術(shù)后隨訪24個(gè)月的復(fù)發(fā)率為28%；進(jìn)一步的亞組分析結(jié)果表明，縫合關(guān)閉腹壁缺損者的術(shù)后復(fù)發(fā)率為23%，而行橋接修補(bǔ)者的術(shù)后復(fù)發(fā)率高達(dá)44%。Booth等對(duì)患者進(jìn)行31個(gè)月的隨訪結(jié)果顯示，行橋接修補(bǔ)患者的術(shù)后復(fù)發(fā)率是加強(qiáng)修補(bǔ)患者的9.5倍，復(fù)發(fā)時(shí)間顯著短于加強(qiáng)修補(bǔ)患者。但植入生物補(bǔ)片后，一旦發(fā)生并發(fā)癥，大多數(shù)情況下并不需將其取出。實(shí)際上，使用生物補(bǔ)片后的復(fù)發(fā)還與其不同來(lái)源有關(guān)。Booth等的研究結(jié)果顯示，以人、豬、牛脫細(xì)胞真皮基質(zhì)(acellular dermal matrix，ADM)行VHR的術(shù)后3年復(fù)發(fā)率分別為32%、15%、6%。

目前，對(duì)生物合成材料的研究相對(duì)較少。Majumder等使用生物合成補(bǔ)片與生物補(bǔ)片行污染VHR，術(shù)后20個(gè)月的隨訪結(jié)果顯示，使用生物合成補(bǔ)片的患者術(shù)后切口并發(fā)癥發(fā)生率和復(fù)發(fā)率(21.3%和8.9%)均顯著低于使用生物補(bǔ)片者(31.9%和16.3%)。一項(xiàng)對(duì)污染VHR的研究[8]結(jié)果顯示，行縫合修補(bǔ)、使用生物合成補(bǔ)片、合成補(bǔ)片修補(bǔ)的患者術(shù)后SSI發(fā)生率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

雖然現(xiàn)有的研究結(jié)果表明，就術(shù)后復(fù)發(fā)和SSI而言，在污染條件下使用合成補(bǔ)片的效果優(yōu)于或不劣于生物補(bǔ)片，但部分外科醫(yī)師仍顧慮使用不可吸收合成補(bǔ)片存在風(fēng)險(xiǎn)，因此還需更多高質(zhì)量的臨床研究來(lái)指導(dǎo)污染條件下補(bǔ)片材料的選擇及其應(yīng)用。未來(lái)的研究結(jié)論將有可能改變現(xiàn)有腹壁缺損的分級(jí)與治療指導(dǎo)建議，更好地幫助實(shí)現(xiàn)進(jìn)一步提高AWR治療效果的目的。

4 植入材料未來(lái)的發(fā)展

對(duì)現(xiàn)有植入材料進(jìn)行結(jié)構(gòu)的改良是植入材料發(fā)展的重要方向，包括調(diào)整網(wǎng)孔的大小以利于組織的長(zhǎng)入；構(gòu)建部分可吸收材料來(lái)減少PP材料的質(zhì)量密度；以鈦涂層的方式增加PP的生物相容性；設(shè)計(jì)自粘連材料以利于組織長(zhǎng)入等。置于腹腔內(nèi)的復(fù)合材料是實(shí)現(xiàn)腹腔內(nèi)補(bǔ)片修補(bǔ)術(shù)(intraperitoneal onlay mesh，IPOM)修補(bǔ)的重要方式，內(nèi)臟面需盡可能減少粘連，可以通過(guò)物理隔離(如ePTFE、聚氨酯及硅膠)或化學(xué)隔離(如聚乙二醇/甘油和透明質(zhì)酸鈉包覆的膠原蛋白)構(gòu)建隔離層來(lái)實(shí)現(xiàn)。新一代復(fù)合材料的設(shè)計(jì)包括盡可能減少腹壁面的異物存留，采用部分或全部可吸收材料(如PP+PGA、聚丙烯網(wǎng)片+聚己酮、聚-4-羥基丁酸酯等)構(gòu)建腹壁面結(jié)構(gòu)，內(nèi)臟面化學(xué)屏障以可吸收聚二氧烷酮、聚乙醇酸水凝膠和膠原或殼聚糖等制備，以減輕炎癥反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)快速完全的間皮化。此外，可將低質(zhì)量密度PP與生物材料以雜交方式制備復(fù)合材料用于IPOM修補(bǔ)[9]。

構(gòu)建功能性材料作為新一代產(chǎn)品是植入材料發(fā)展的另一個(gè)重要方向，包括抗菌材料、載藥材料，以及含不透光(碘基、釓、鋇)材料的研發(fā)正不斷推進(jìn)，以滿足患者個(gè)體化的需求。三維(3D)打印技術(shù)、組織工程技術(shù)在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域有很好的應(yīng)用前景。采用3D打印技術(shù)不僅可精確控制材料的化學(xué)構(gòu)成、形態(tài)、孔徑大小、厚度、柔韌性，以滿足材料對(duì)抗拉強(qiáng)度、剛性和彈性等力學(xué)特性，以及各向異性特性的要求，還可將生物活性材料，如藥物(慶大霉素、甲氨蝶呤、環(huán)丙沙星、免疫抑制劑、化學(xué)治療藥物、激素、生長(zhǎng)因子)、細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)蛋白等加入材料中，促進(jìn)細(xì)胞的生長(zhǎng)、遷移，新生血管生成，進(jìn)而促進(jìn)傷口愈合和組織再生。未來(lái)還可能發(fā)展出四維(4D)打印技術(shù)，4D打印是引入“時(shí)間”作為一個(gè)新的維度，構(gòu)建能夠響應(yīng)物理或生物化學(xué)刺激(如溫度、壓力、pH值等)而改變性狀的智能熱聚合物，該聚合物具有逐步適應(yīng)和響應(yīng)宿主組織環(huán)境變化的能力。此外，也可在特定時(shí)間釋放藥物，如發(fā)生感染時(shí)釋放抗菌藥物或在需要促進(jìn)細(xì)胞遷移，以及新生血管生成時(shí)釋放細(xì)胞因子與生長(zhǎng)因子[10]。

因此，下一代植入材料將會(huì)是一種智能生物活性材料，其與組織的相容性進(jìn)一步增加，同時(shí)能夠顯著降低并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)而達(dá)到更有效地促進(jìn)自體組織的長(zhǎng)入與缺損修復(fù)的目的。

總之，腹壁缺損修復(fù)已從簡(jiǎn)單的實(shí)現(xiàn)缺損修補(bǔ)發(fā)展至促進(jìn)組織的再生，植入材料在其中發(fā)揮了重要作用。充分了解每一種植入材料的特性，在腹壁缺損分級(jí)基礎(chǔ)上，根據(jù)材料植入部位選擇缺損修復(fù)重建所需的植入材料對(duì)于提高AWR治療效果，以及減少并發(fā)癥的發(fā)生具有重要意義?，F(xiàn)有的植入材料尚未達(dá)到能完全滿足臨床治療需求的目的，對(duì)植入材料進(jìn)行改良與創(chuàng)新仍在進(jìn)行中，智能化生物活性材料將是未來(lái)植入材料的發(fā)展方向。