急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者延長雙聯(lián)抗血小板治療時(shí)間的研究進(jìn)展

張彩坤 張豪英 崔 敏 呂升揚(yáng) 宋凱麗

(山東中醫(yī)藥高等?？茖W(xué)校醫(yī)學(xué)系臨床教研室 山東 煙臺(tái) 264199)

急性冠狀動(dòng)脈綜合征(acute coronary syndrome, ACS)后再發(fā)心腦血管事件的風(fēng)險(xiǎn)長期保持升高，尤其是ACS后1年之內(nèi)。雙聯(lián)抗血小板治療(dual antiplatelet therapy, DAPT)是成功管理ACS的基礎(chǔ)。根據(jù)歐洲心臟病學(xué)會(huì)(European Society of Cardiology, ESC)指南，建議在擇期經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneous coronary intervention, PCI)后 6 個(gè)月和ACS 后12個(gè)月應(yīng)進(jìn)行DAPT治療。盡管DAPT在ACS患者的二級(jí)預(yù)防中發(fā)揮重要作用，但關(guān)于DAPT時(shí)間的問題仍然存在，是否可以延長或者縮短DAPT時(shí)間、哪些患者可以延長或者縮短仍難以明確。本文就ACS患者接受延長DAPT治療的研究進(jìn)行了分析和綜述，有助于探討下一步的研究方向和治療方案。

1 ACS 患者延長DAPT治療的相關(guān)臨床試驗(yàn)

在接受第一代藥物洗脫支架(drug eluting stent, DES)治療的患者中，過早停用DAPT與晚期支架血栓形成密切相關(guān)，因此建議DAPT時(shí)間長達(dá)12個(gè)月。PEGASUS-TIMI 54研究提示進(jìn)一步延長DAPT時(shí)間能有更多的獲益。該研究以1-3 年前發(fā)生心肌梗死的患者為研究對(duì)象，隨機(jī)分配至替格瑞洛90 mg組(每天兩次)、替格瑞洛60mg組(每天兩次)和安慰劑組，同時(shí)所有患者均接受低劑量阿司匹林治療，中位隨訪時(shí)間為 33個(gè)月。該研究表明，在1年以上的心肌梗死患者中，替格瑞洛治療顯著降低了心血管死亡、心肌梗死或中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)，但是增加了大出血風(fēng)險(xiǎn)[1]。

PEGASUS-TIMI 54研究中80%以上的患者未行PCI治療，而DAPT 研究主要探討了延長DAPT在PCI術(shù)后患者的效果[2]?；颊咴谥踩隓ES后行DAPT治療12 個(gè)月后隨機(jī)分組，一組繼續(xù)DAPT治療，另一組接受阿司匹林和安慰劑，時(shí)長18 個(gè)月。該研究表明，與單獨(dú)使用阿司匹林治療相比，延長DAPT治療顯著降低了支架血栓形成和主要不良心腦血管事件的風(fēng)險(xiǎn)，但同時(shí)增加了出血風(fēng)險(xiǎn)。DAPT研究還分析了不同病因(慢性冠狀動(dòng)脈疾病和心梗)患者長期DAPT的獲益情況[3]。結(jié)果表明，與無心梗者相比，延長DAPT治療可使心梗者的主要不良心腦血管事件降低更明顯(3.9% vs 6.8%)。值得一提的是，DAPT試驗(yàn)是目前唯一一項(xiàng)發(fā)現(xiàn)延長DAPT治療可增加全因死亡率的研究，主要體現(xiàn)在接受DES治療的患者[4]和CCAD患者[3]。

并非所有的延長DAPT研究結(jié)果均一致。韓國一項(xiàng)前瞻性、多中心試驗(yàn)以植入DES且在支架植入后至少12個(gè)月內(nèi)沒有發(fā)生重大心血管不良事件和大出血的患者為研究對(duì)象，參與者隨機(jī)接受時(shí)長24個(gè)月的阿司匹林或氯吡格雷加阿司匹林治療。結(jié)果表明，與單用阿司匹林相比，額外24個(gè)月的DAPT治療并未降低以心源性死亡、心肌梗死或卒中為復(fù)合終點(diǎn)的風(fēng)險(xiǎn)[5]。Collet等[6]以進(jìn)行DES植入的患者為研究對(duì)象，在完成1年的DAPT治療后將患者隨機(jī)分組，一組接受阿司匹林治療，另一組繼續(xù) DAPT治療6-18個(gè)月。該研究結(jié)果表明，如果在PCI后第1年內(nèi)沒有發(fā)生任何事件，則延長DAPT沒有明顯益處，反而會(huì)增加出血事件。

2 識(shí)別可能受益于延長DAPT治療的患者

從前面所述的研究可以看出，不同研究的結(jié)果并不一致，某些研究并未證實(shí)延長DAPT有益。即使顯示獲益的研究也提示出血風(fēng)險(xiǎn)增加，這為我們的臨床應(yīng)用帶來了困惑和難處。因此，需要探討長期DAPT的獲益風(fēng)險(xiǎn)比。2016年ACC/AHA重點(diǎn)指南更新之前的系統(tǒng)回顧和薈萃分析發(fā)現(xiàn)，219例患者接受延長DAPT才能出現(xiàn)1次大出血事件，而175例患者接受長期DAPT即可預(yù)防1次心梗事件[7]。并且，并非所有出血事件都會(huì)導(dǎo)致死亡，出血事件后的晚期死亡可能與停止抗血小板治療及其他藥物、輸血、心律失常和心力衰竭等有關(guān)，而與出血本身無關(guān)[8]?；颊叩墨@益風(fēng)險(xiǎn)比主要取決于患者的缺血風(fēng)險(xiǎn)和出血風(fēng)險(xiǎn)，出血風(fēng)險(xiǎn)較低的患者可能受益于延長DAPT治療，但在其他情況下如缺血風(fēng)險(xiǎn)低者，延長 DAPT不會(huì)顯著降低缺血性事件，反而會(huì)使出血風(fēng)險(xiǎn)增加，最終減少臨床凈獲益[7]。

因此，目前的關(guān)鍵問題是如何準(zhǔn)確地評(píng)估ACS患者的缺血風(fēng)險(xiǎn)和出血風(fēng)險(xiǎn)。由于出血風(fēng)險(xiǎn)因素和缺血風(fēng)險(xiǎn)因素經(jīng)常重疊而導(dǎo)致這一問題變得復(fù)雜、棘手。目前，用于預(yù)測(cè)ACS患者出院后事件的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具有3種，包括DAPT評(píng)分、PRECISE-DAPT評(píng)分和PARIS評(píng)分。3種評(píng)分均評(píng)估了出血風(fēng)險(xiǎn)，以確定能從延長DAPT 治療中獲得臨床凈受益的患者。DAPT評(píng)分可能與確定哪些患者應(yīng)延長DAPT治療最相關(guān)，對(duì)于已經(jīng)接受12個(gè)月DAPT且未發(fā)生缺血或出血事件的患者，如果DAPT評(píng)分較高(≥2)，建議延長DAPT治療至30個(gè)月[9]。PRECISE-DAPT評(píng)分則有助于預(yù)測(cè)PCI后雙聯(lián)抗血小板治療患者的出血并發(fā)癥，該評(píng)分≥25表示出血風(fēng)險(xiǎn)高，縮短DAPT時(shí)間反而可能使患者獲益[1]。最新版本的歐洲指南建議醫(yī)生使用其中一種評(píng)分來評(píng)估患者DAPT時(shí)間[10]。

3 結(jié)論和展望

由于DAPT的諸多研究在設(shè)計(jì)方面存在很大差異，如疾病種類(CCAD、不穩(wěn)定型心絞痛、心肌梗死)、是否行PCI及支架種類、PCI 手術(shù)的復(fù)雜性、隨機(jī)分組時(shí)機(jī)(PCI后或PCI 12個(gè)月后)、DAPT方案中P2Y12抑制劑的選擇(氯吡格雷、普拉格雷、替格瑞洛)以及主要和次要終點(diǎn)的定義等，很難做出有意義的薈萃分析并統(tǒng)一結(jié)論。因此，仍需開展相關(guān)的研究進(jìn)一步探討和證實(shí)。接下來的研究應(yīng)減少病人的異質(zhì)性或進(jìn)行亞組分析，探討在植入新一代支架、應(yīng)用新一代抗血小板藥物的背景下延長DAPT的臨床凈獲益情況。目前，在遵循指南的基礎(chǔ)上，是否應(yīng)該延長DAPT應(yīng)該基于DAPT評(píng)分、PRECISE-DAPT評(píng)分和PARIS評(píng)分的個(gè)體化評(píng)估。盡管這3種評(píng)分工具在預(yù)測(cè)缺血風(fēng)險(xiǎn)和/或出血風(fēng)險(xiǎn)方面顯示出前景，但這3種工具的開發(fā)基于接受早期支架和氯吡格雷治療的患者，因此，需要更多的臨床數(shù)據(jù)來驗(yàn)證其在以新型支架和新型抗血小板藥物為主的現(xiàn)代臨床實(shí)踐中的實(shí)用性和準(zhǔn)確性。