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    老年人臨床研究權(quán)益保障的倫理問題探討*

    2023-01-04 21:55:09王世婷賈仁兵
    關(guān)鍵詞:老年醫(yī)學(xué)受試者倫理

    王世婷,陳 其,賈仁兵,王 艷

    (上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院科研處,上海 200011)

    1990年,世界衛(wèi)生組織提出健康老齡化,以應(yīng)對人口老齡化的問題,其核心理念是生理健康、心理健康、社會適應(yīng)良好。隨之,老年醫(yī)學(xué)倫理從疾病管理的傳統(tǒng)模式,發(fā)展為以關(guān)注功能、生活質(zhì)量為核心的新模式。

    第七次全國人口普查結(jié)果顯示,我國也進入到老齡化階段。根據(jù)《“健康中國2030”規(guī)劃綱要》,2020年的期望壽命為77歲,2030年的期望壽命為80歲。根據(jù)《中國可持續(xù)發(fā)展總綱》,到2050年,期望壽命預(yù)估會達(dá)到85歲。事實上,2021年,除云南、青海和西藏高原地區(qū)以外,各省份的人均壽命都已超過70歲,北京和上海的平均壽命已達(dá)80歲。隨著期望壽命的延長,人口老齡化將持續(xù)加劇,預(yù)計到2050年,我國總?cè)丝趯⒊柿阍鲩L或負(fù)增長態(tài)勢。人口老齡化是我國當(dāng)前和今后較長一段時期的基本國情。

    積極應(yīng)對人口老齡化是國家的一項長期戰(zhàn)略任務(wù),其中老年人的健康應(yīng)對是重中之重。在這一戰(zhàn)略布局引領(lǐng)下,我國各類針對提升老年人健康水平及疾病診治的藥物和醫(yī)療器械臨床研究正在緊鑼密鼓地開展。如何保障臨床研究中作為弱勢群體的老年人的健康和權(quán)益,降低其風(fēng)險,是目前老年醫(yī)學(xué)臨床研究倫理審查中亟待解決的問題。本文通過國內(nèi)外老年臨床研究的倫理進展分析主要問題,探討相應(yīng)的建議對策,以期為研究者、老年醫(yī)學(xué)臨床研究機構(gòu)及倫理委員會等提供參考,提升老年臨床研究質(zhì)量,保障老年受試者安全和權(quán)益。

    1 老年臨床研究倫理面臨的挑戰(zhàn)

    1.1 老年群體納入受試者年齡限制問題

    有研究顯示,盡管國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布的臨床試驗相關(guān)法規(guī)和指導(dǎo)原則中,在招募臨床藥物試驗受試者的年齡方面沒有明確的上限,但是通過文獻(xiàn)檢索的方式發(fā)現(xiàn),在實際的新藥研究的臨床試驗中,老年群體(65歲及以上)通常沒有作為受試者被納入[1]。

    一些發(fā)達(dá)國家因較早進入老齡化,其對老年患者的醫(yī)療、護理、用藥等問題的倫理支持機制相對完善[2],一些公認(rèn)的國際倫理準(zhǔn)則面對適老化也已作出調(diào)整,如《赫爾辛基宣言》一般原則第13條:應(yīng)為在醫(yī)學(xué)研究中代表不足的群體提供參與研究的機會[3]。國際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織委員會(The council for international organizations of medical sciences,CIOMS)發(fā)布的關(guān)于《涉及人的健康相關(guān)研究國際倫理指南》(2016版)強調(diào):“新的指南不再將整個兒童和行為能力減弱或喪失的群體列為脆弱群體,除非有充分的科學(xué)理由證明排除他們,否則必須包括入內(nèi)。研究人員和研究倫理委員會應(yīng)通過特殊的保障來保護弱勢群體的權(quán)益,使弱勢群體能夠參與”[4]。其第15條強調(diào):“高齡、身體虛弱、多病、生活殘疾的脆弱個體,研究者和倫理委員會必須避免基于刻板印象,作出排除這類群體的舉動”[5]。

    在入排標(biāo)準(zhǔn)這一問題中,老年人因增齡導(dǎo)致的器官衰退和多病疊加是增加藥物相關(guān)不良反應(yīng)和研究風(fēng)險的主要因素。所以,目前藥物和疾病的診療標(biāo)準(zhǔn)多是基于18~60歲成人的臨床研究得出,大多數(shù)研究排除了老年人和多病患者[1]。這在藥物研究研發(fā)早期是符合倫理原則的,而在真實世界中,沒有被納入研究的老年人和多病患者恰是此類藥物的主要群體。

    1.2 對老年人知情同意實施困難問題

    知情同意是保障受試者權(quán)利的重要手段。在臨床研究中,研究者在對作為潛在受試者的患者進行任何實質(zhì)性的干預(yù)前,對于干預(yù)的目的、措施、過程、結(jié)果等都必須按程序要求告知患者,并且在患者完全理解的基礎(chǔ)上,由患者最終決定是否同意研究者實施相關(guān)干預(yù)。也就是說,知情同意涵蓋了知情和同意兩層要素,所以要求被告知的對象必須具備行為能力、理解能力等[6]。

    但由于老年人生理原因或其他導(dǎo)致認(rèn)知衰退的原因,其記憶力、認(rèn)知能力都存在不同程度的喪失。例如阿爾茨海默病患者作為一個特殊的群體,不具有完全的認(rèn)知能力,那么在對阿爾茨海默病患者等群體進行臨床研究干預(yù)前,知情同意的完全實現(xiàn)將面臨各種困境,這些困境將會影響老年受試者的治療和相關(guān)科學(xué)研究。

    基于西方自由主義和個人主義提出的維護認(rèn)知能力缺乏的老年患者知情同意的解決方案,如預(yù)留遺囑、代理人決策、最佳利益,經(jīng)過幾十年的臨床實踐,目前也面臨一些倫理困境和挑戰(zhàn)[6]。

    1.3 老年人多重用藥導(dǎo)致的研究方案設(shè)計問題

    多重用藥,即同時使用的藥物至少5種以上(包括處方藥和非處方藥),可導(dǎo)致大量不良事件、藥物相互作用,從而增加藥物相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生率和死亡率[7]。研究表明用藥品種和數(shù)量與藥物不良反應(yīng)呈正相關(guān),每日服藥種類在10種以上患者的藥物不良反應(yīng)發(fā)生率達(dá) 47.6%[8]。

    這一特點在老年人群表現(xiàn)得更為明顯。老年人器官功能衰退,特別是肝腎對藥物的吸收、代謝和排泄發(fā)生變化,導(dǎo)致消除半衰期延長,更易引起藥物不良反應(yīng)。有研究[9]表明,對于老年人,在一個治療周期內(nèi)如攝入達(dá)到8種以上藥物時,不良反應(yīng)發(fā)生率幾乎100%。老年人多病和多重用藥的特點使得不良反應(yīng)和受試風(fēng)險增加,這給研究方案的合理設(shè)計提出了巨大的挑戰(zhàn)。而且,基于我國國情,老年患者長期服用中成藥現(xiàn)象普遍,存在多重用藥現(xiàn)象的老年患者中有約 66.7%的患者還存在使用中藥制劑的情況[10]。在臨床中,較多中成藥由西醫(yī)醫(yī)生開具,他們對中成藥的成分和辯證法不如中醫(yī)專家熟悉。這也加劇了以老年人為受試者的臨床研究方案制定及實施的困難。

    1.4 老年醫(yī)學(xué)倫理審查的專業(yè)性問題

    倫理委員會如何專業(yè)科學(xué)規(guī)范地進行老年醫(yī)學(xué)研究倫理審查,降低老年受試者研究風(fēng)險,是目前擺在倫理審查工作者面前嚴(yán)峻的問題。解決這一問題需要從倫理委員會建設(shè)及運行兩方面思考。

    倫理委員會建設(shè)層面:倫理委員會一般由多學(xué)科背景人員組成,通常包括從事醫(yī)藥相關(guān)專業(yè)人員、非醫(yī)藥專業(yè)人員、法律專家,以及獨立于研究單位之外的人員,至少7人,且性別均衡,以確保有資格和經(jīng)驗共同對研究的科學(xué)性和倫理性進行審閱評估。涉及老年臨床研究的倫理委員會,目前國際上的通用做法是:包含老年醫(yī)學(xué)專業(yè)背景的專家或聘請老年醫(yī)學(xué)專家作為獨立顧問。相比之下,我國倫理委員會建設(shè)總體還在完善中,倫理審查的知識背景能力參差不齊,老年醫(yī)學(xué)專家參與度較低。

    倫理委員會運行層面:歐美國家已經(jīng)開展了老年醫(yī)學(xué)倫理審查研究[11-13],發(fā)布了相關(guān)指導(dǎo)規(guī)范。我國在此方面也開展了一系列工作,2020年,在北京市衛(wèi)生健康委員會的領(lǐng)導(dǎo)下,由國家老年醫(yī)學(xué)中心、國家老年疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心、北京醫(yī)院、首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院研究咨詢調(diào)研,形成了《老年醫(yī)學(xué)臨床研究倫理審查規(guī)范》[14],供倫理委員會審查老年醫(yī)學(xué)臨床研究時參考。在倫理委員會實際工作中,如何落實審查規(guī)范,保障同質(zhì)性,并且充分發(fā)揮倫理委員會解決老年醫(yī)學(xué)倫理難題上的作用還處于摸索階段。

    2 加強老年臨床研究的倫理建議

    2.1 基于必需原則納入老年受試者

    目前的藥物和疾病診療標(biāo)準(zhǔn)大多是基于18~60歲成年人的臨床研究得出,并不完全適合老年人。而且越來越多的臨床研究中,以老年人和多病患者作為主要受眾群體,在這種情況下,研究者應(yīng)評估必需因素,納入老年人作為受試者。

    將老年群體納入受試者,須遵循以下原則:①納入受試者的年齡應(yīng)該與目標(biāo)疾患群年齡匹配,目標(biāo)疾患年齡越大,越有必要在研究中包含高齡人群[15];②合并疾?。撼怯谐浞趾侠淼睦碛?,不得將具有合并疾病或者多重用藥的老年人排除在外[14];③從受益和風(fēng)險角度出發(fā),建議在新藥研發(fā)臨床試驗完成安全性和有效性的驗證之后,單獨對老年人群開展臨床試驗,且應(yīng)該設(shè)計符合基礎(chǔ)生理條件或基礎(chǔ)疾病情況下的研究方案。既使老年人具有平等參與研究的權(quán)利,又能降低老年人受試者受到潛在損害的風(fēng)險,且有助于針對老年人制定臨床診療方案,使老年人群受益于新藥成果的治療福祉。

    2.2 對老年人實施有效的知情同意

    履行知情同意程序時,評估受試者對決定所造成結(jié)果的理解能力是判斷受試者作決定能力最重要的原則,這需要受試者能理解疾病的進程,各種干預(yù)措施帶來的受益、不良反應(yīng)和并發(fā)癥等。老年人生理和疾病的特殊性可能會影響老年受試者的知情同意能力,導(dǎo)致將老年人群納入受試者在執(zhí)行過程中具有一定的難度。

    目前一般采取的辦法是,在尊重與自主的原則下,對完全行為能力受試者,由本人簽署知情同意;對無行為能力的老年受試者由其法定監(jiān)護人簽署;對于限制行為能力(包含認(rèn)知障礙相關(guān)疾病,如阿爾茨海默病)的受試者,根據(jù)其理解能力采用本人和監(jiān)護人雙方簽字同意的方式[16-17],在老年人理解能力范圍內(nèi)充分尊重其個人意見。

    對于有完全行為能力的老年受試者,在履行知情同意程序時,需要注重建立老齡友好的信息傳遞方式,如充分利用影像、圖畫、有聲讀物和3D打印模型等新科技輔具建立溝通渠道傳遞信息[18],幫助其在簽署知情同意前充分了解相關(guān)知識背景,有助于老年受試者自主決策。

    對于無行為能力及限制行為能力的老年受試者,通常情況下,在“注意監(jiān)護人與老年受試者利益的一致性”的條件下,家屬作為監(jiān)護人,在特定條件下能夠代表受試者本人行使知情同意的權(quán)利。這與涉及兒童的臨床研究倫理審查要求是類似的[18]。此外,對于認(rèn)知能力不斷下降的老年人,家庭主義模式,這種在多元文化下倡導(dǎo)的一種更符合中國文化的知情同意模式,或許更有利于為老年受試者提供權(quán)利的保障[19],但是要考慮利益沖突對家屬決定的影響。

    2.3 注重合理的多重用藥,保障老年臨床研究方案實施

    由于老年人生理、病理特點及診治需要,往往存在多重用藥問題,在老年臨床研究方案實施中,需遵循生命倫理學(xué)的有利原則和不傷害原則,協(xié)調(diào)合理的多重用藥,這是保障老年人臨床研究方案實施的基礎(chǔ)。

    首先,需重視老年人多重用藥問題,提高全社會對老年人多重用藥的認(rèn)識,形成科學(xué)合理的多重用藥指導(dǎo)原則。目前我國醫(yī)院診療模式為??苹?,醫(yī)生及研究者往往重視與本專業(yè)相關(guān)問題,患者需要多科就診尋求治療,這導(dǎo)致對老年患者的用藥缺乏集中的科學(xué)協(xié)調(diào)及考量。在此背景下,有必要建立以“患者為中心”的疾病評估管理模式,促進相關(guān)人員的倫理道德培養(yǎng),而多學(xué)科診療模式(MDT)以“患者為中心”進行綜合診治,有利于制定合理的多重用藥方案。

    其次,研究者要多學(xué)習(xí)老年常見用藥的專業(yè)知識,對多重用藥的不良反應(yīng)要充分認(rèn)識。機構(gòu)應(yīng)加強老年醫(yī)學(xué)的繼續(xù)教育,加強專科醫(yī)生對老年醫(yī)學(xué)的理解。研究中用藥前要充分評估老年人的整體情況,尤其要學(xué)習(xí)非本專業(yè)藥品的作用機理、不良反應(yīng),避免盲目用藥導(dǎo)致“處方瀑布”[20]。目前國際上針對老年人潛在不恰當(dāng)用藥的評價,主要參考Beer標(biāo)準(zhǔn)和老年人不恰當(dāng)處方篩查工具(screening tool of older persons’ prescriptions, STOPP)/老年人處方遺漏篩查工具(screening tool to alert to right treatment, START)[21-23]。我國針對老年人潛在不恰當(dāng)用藥標(biāo)準(zhǔn)的制定起步較晚,2017年發(fā)布了《中國老年人潛在不恰當(dāng)用藥判斷標(biāo)準(zhǔn)(2017年版)》[24],可為臨床研究中合理用藥提供指導(dǎo)。另外,在研究中需注意增加多病共患不良反應(yīng)的檢測指標(biāo)和多重用藥導(dǎo)致的藥物相互作用指標(biāo),以盡量排除上述因素對臨床研究本身的干擾。

    2.4 加強老年醫(yī)學(xué)倫理審查專業(yè)性建設(shè)

    理想狀態(tài)下,通常希望不同專業(yè)、不同背景、不同角色的人員多方位、跨領(lǐng)域共同組成倫理委員會,以便全面地站在受試者的角度去思考問題。但現(xiàn)實情況下,倫理委員會的人員組成不可能面面俱到。所以通常情況下,需要通過制定切實可行的制度規(guī)范和實施細(xì)則以及加強培訓(xùn)來實現(xiàn)某一專業(yè)針對性的倫理審查水平的提高。

    2020年發(fā)布的《老年醫(yī)學(xué)臨床研究倫理審查規(guī)范》,為我國開展老年醫(yī)學(xué)的倫理審查提供了行動指南[14]。2020版《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》明確倫理委員會的職責(zé)是保護受試者的權(quán)益和安全,應(yīng)特別關(guān)注弱勢受試者,倫理委員會可嘗試修改章程和指定利益沖突管理政策等,賦予了倫理委員會更高的審查和監(jiān)督功能[25]。

    不斷學(xué)習(xí),應(yīng)對時代發(fā)展和專業(yè)領(lǐng)域的需求,是倫理委員會履行其職能的重要保證。倫理委員會在學(xué)習(xí)和執(zhí)行審查規(guī)范的同時,應(yīng)當(dāng)主動學(xué)習(xí)老年醫(yī)學(xué)、老年倫理學(xué)方面的知識,提高老年醫(yī)學(xué)倫理素養(yǎng),如委員會中如有臨床藥理學(xué)專家,應(yīng)注重關(guān)注涉及老年藥代動力學(xué),藥物—藥物相互作用研究的內(nèi)容[14],并在實踐中不斷驗證和提升,推動臨床研究倫理審查體系的建設(shè)和發(fā)展。此外,倫理委員會兼具教育培訓(xùn)、倫理咨詢的功能,在自身學(xué)習(xí)老年倫理知識的同時,需有規(guī)律、有計劃地對研究機構(gòu)人員進行老年倫理教育、培訓(xùn)及開展咨詢,培養(yǎng)研究者良好的老年倫理意識及解決老年倫理問題的能力,全方位助力實現(xiàn)老年受試者權(quán)益保障。此外,機構(gòu)應(yīng)根據(jù)實際需求定期進行倫理委員會的換屆,適時納入老年醫(yī)學(xué)專業(yè)的專家,以及老年人涉及較多的學(xué)科,如心腦血管疾病相關(guān)??茖<液退帉W(xué)專家的委員,進一步提升對老年人臨床研究的專業(yè)審查水平。

    3 結(jié)語

    隨著人口老齡化的加劇,老年人臨床研究日益廣泛開展,隨之而來的老年人臨床研究權(quán)益保障問題亟待解決。盡管面臨諸多困難,但堅持從保障老年受試者權(quán)益角度出發(fā),不斷探索研究其中問題,在專業(yè)臨床研究倫理審查規(guī)范文件的指導(dǎo)下,完善的知情同意實施、科學(xué)的研究方案設(shè)計、專業(yè)健全的倫理審查等基礎(chǔ)上,科學(xué)開展需納入老年群體為受試者的臨床研究,必將促進老年受試者權(quán)益保障,提升老年臨床研究質(zhì)量,助力老年醫(yī)學(xué)健康事業(yè)的發(fā)展。

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