代謝性疾病驅(qū)動(dòng)下的非酒精性脂肪性肝病

高云龍，吳雄健

（1.贛南醫(yī)學(xué)院2020級(jí)碩士研究生；2.贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，江西 贛州 341000）

1 NAFLD與MAFLD

非酒精性脂肪性肝?。╪on-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）最早在1980年由Ludwig提出，以區(qū)別于酒精性肝?。╝lcoholic liver disease，ALD）。雖然在此之前也有少許報(bào)告描述了酗酒、肥胖和糖尿病患者之間肝臟組織病理學(xué)變化的相似性，但大多都被置若罔聞，以至于至今40年里這種疾病一直以“非”字開(kāi)頭［1］。鑒于NAFLD的病理改變是以肝細(xì)胞脂肪變性為核心特征，所以近年來(lái)各國(guó)指南均以肝臟脂肪變性或脂肪體積分?jǐn)?shù)來(lái)定義NAFLD［2-3］。NAFLD的現(xiàn)有診斷要排除酒精和其他肝損害因素，這無(wú)疑使得NAFLD成為一排他性疾病，況且飲酒量的閾值仍存在爭(zhēng)議，這不僅會(huì)導(dǎo)致臨床工作者誤診和漏診，同時(shí)也會(huì)引起患者對(duì)“非酒精性”的疑惑。隨著時(shí)間的推移，臨床工作者愈發(fā)認(rèn)識(shí)到NAFLD的發(fā)生、發(fā)展與肥胖、高脂血癥、T2DM等代謝性疾病密切相關(guān)，從2002年開(kāi)始，美國(guó)肝病研究協(xié)會(huì)（AASLD）和歐洲肝臟研究協(xié)會(huì)（EASL）等組織先后提出了替代命名，例如“代謝性脂肪性肝病”，但并未得到學(xué)術(shù)界的一致認(rèn)可。直到2020年，最新的國(guó)際專家小組提出該疾病更合適的命名為代謝相關(guān)脂肪性肝?。╩etabolic associated fatty liver disease，MAFLD）［4］，首先，“MAFLD”的命名強(qiáng)調(diào)了NAFLD與其主要驅(qū)動(dòng)因素的緊密性和重要性；其次，該命名還考慮到患者的心理狀態(tài)，因?yàn)榻ㄗh的命名不包括諸如“酒鬼”之類的含義；再者，這種命名將有助于臨床醫(yī)師識(shí)別高危人群，有助于制定預(yù)防計(jì)劃并改進(jìn)臨床治療策略［5］。

2 NAFLD與代謝性疾病的關(guān)系及流行病學(xué)

NAFLD的病因較多，高熱量、高脂飲食，久坐、少動(dòng)的生活方式，高脂血癥，T2DM等疾病單獨(dú)或共同成為NAFLD的易感因素。受易感因素的影響，不同國(guó)家，不同職業(yè)的患病率也天差地別，例如印度農(nóng)村的患病率為9%［6］，而出租車(chē)司機(jī)患病率高達(dá)66.4%［7］。近年來(lái)流行病學(xué)觀察到NAFLD的發(fā)病率逐漸上升，中東和南美地區(qū)的患病率最高，非洲最低［8］，亞洲的發(fā)病率高達(dá)每千人52.34，NAFLD的全球患病率為25.24%，粗略估計(jì)，全球NAFLD患者已高達(dá)10億人［9］。

NAFLD與代謝性疾病的關(guān)聯(lián)性已得到學(xué)術(shù)界廣泛認(rèn)可，幾乎所有指南都認(rèn)為NAFLD與代謝性疾病密切相關(guān)，特別是高脂血癥和T2DM［2-3，10］。在NAFLD患者中約有40.74%的患者存在高脂血癥，22.51%的患者患有糖尿?。?］，2型糖尿病患者中的NAFLD患者占到50%～70%。有研究顯示，T2DM是NAFLD病程進(jìn)展的重要危險(xiǎn)因素，同時(shí)也是肝纖維化和死亡率最重要的預(yù)測(cè)因子［9，11-12］。NAFLD的發(fā)生、發(fā)展與某些特殊疾病相關(guān)聯(lián)，例如甲狀腺功能減退癥、睡眠呼吸暫停綜合征、紅細(xì)胞增多癥、多囊卵巢綜合征等，這些疾病也是NAFLD的危險(xiǎn)因素。此外，NAFLD的危險(xiǎn)因素還包括其他生活方式的改變，例如運(yùn)動(dòng)和睡眠時(shí)間［13-14］。

3 NAFLD的發(fā)病機(jī)制

“兩次打擊”學(xué)說(shuō)是NAFLD的經(jīng)典發(fā)病機(jī)制，首先是脂質(zhì)在肝臟的蓄積（第一次打擊），從而觸發(fā)一系列的細(xì)胞毒性事件（第二次打擊）。然而該學(xué)說(shuō)并不能很好地解釋NAFLD的復(fù)雜性與雙向性，研究表明，在沒(méi)有非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis，NASH）發(fā)生的情況下，非酒精性脂肪肝（non-alcoholic fatty liver，NAFL）也會(huì)進(jìn)展為肝硬化甚至肝癌［15］。相比較而言，“多次連續(xù)打擊”學(xué)說(shuō)可以更好地解釋NAFLD的病程發(fā)展，該學(xué)說(shuō)涉及多組織、多器官的連鎖反應(yīng)，包括脂肪組織、肝臟、骨骼肌、胃腸道甚至大腦神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的參與。試驗(yàn)表明，高熱量、高脂飲食導(dǎo)致的血脂異常是NAFLD和胰島素抵抗的早期事件［16］，高脂飲食會(huì)降低細(xì)胞胰島素敏感性，改變炎癥調(diào)節(jié)途徑的基因表達(dá)，致使各類細(xì)胞胰島素抵抗，而胰島素抵抗又會(huì)導(dǎo)致能量攝入增加、細(xì)胞炎癥、異常代謝產(chǎn)物等一系列事件，這一系列的細(xì)胞毒性事件會(huì)使細(xì)胞發(fā)生變性、壞死、再生等病理變化，最終導(dǎo)致肝纖維化、肝硬化甚至肝癌。

3.1 脂質(zhì)的代謝與NAFLD脂質(zhì)蓄積是NAFLD病程發(fā)展的始作俑者，其中游離脂肪酸（free fatty acid disease，F(xiàn)FA）過(guò)量蓄積是導(dǎo)致脂肪變性的主要機(jī)制，同時(shí)也是炎癥的誘導(dǎo)因素［17］。不僅如此，脂肪組織還是一種內(nèi)分泌器官，能夠產(chǎn)生和釋放生物活性蛋白，稱為“脂肪因子”，包括瘦素、脂聯(lián)素、腫瘤壞死因子-α（tumor necrois factor，TNF-α）和白介素-6（interleukin-6，IL-6）等。多項(xiàng)研究表明，脂肪組織來(lái)源的因子（即脂肪因子）在許多代謝性疾病中發(fā)揮關(guān)鍵作用，同樣在NAFLD進(jìn)展中也起到不可忽略的作用［18-20］。

脂質(zhì)的蓄積及酯化使機(jī)體產(chǎn)生大量的FFA，F(xiàn)FA會(huì)通過(guò)細(xì)胞色素P-450 2E1表達(dá)增加而產(chǎn)生大量的氧化代謝產(chǎn)物，過(guò)量的氧化代謝產(chǎn)物會(huì)消耗肝臟中的谷胱甘肽和維生素E等天然抗氧化劑引起氧化應(yīng)激，這一系列的氧化應(yīng)激作用通過(guò)激活Fas配體和核因子kappaβ途徑，再加上脂質(zhì)過(guò)氧化的最終產(chǎn)物（丙二醛和4-羥基壬烯醛）的趨化作用，最終導(dǎo)致肝細(xì)胞脂肪變性，細(xì)胞炎癥、壞死和纖維化等一系列病理變化［17］。

脂聯(lián)素是由脂肪細(xì)胞產(chǎn)生的一種激素（主要在白色脂肪組織中），通過(guò)激活不同的受體AdipoR1（骨骼肌和內(nèi)皮細(xì)胞為主）和AdipoR2（肝細(xì)胞為主）來(lái)發(fā)揮生理作用［19］。脂聯(lián)素可以通過(guò)調(diào)節(jié)脂肪生成、胰島素敏感性來(lái)發(fā)揮全身代謝作用，同時(shí)脂聯(lián)素還可以通過(guò)刺激抗炎細(xì)胞因子（如IL-10）的分泌、阻斷NF-κB的激活以及抑制TNF-α、IL-6的分泌和趨化因子的釋放來(lái)調(diào)節(jié)細(xì)胞炎癥途徑，所以其濃度與代謝性疾?。ǚ逝趾鸵葝u素抵抗）呈負(fù)相關(guān)［21-22］。因此，脂聯(lián)素水平的降低可能使肝臟更容易受到炎癥的影響，從而促使單純脂肪變性到NASH甚至晚期肝纖維化［23-24］。除脂聯(lián)素外，另一種脂肪因子——瘦素，則是通過(guò)作用于下丘腦海馬體來(lái)調(diào)節(jié)食物的攝入以及能量的消耗［17］。瘦素在調(diào)節(jié)食欲和體內(nèi)脂肪量中起著關(guān)鍵作用，瘦素的循環(huán)水平反映了體內(nèi)能量的存儲(chǔ)以及能量攝入的急劇變化。據(jù)報(bào)道瘦素的循環(huán)濃度與全身脂肪水平有關(guān)，而與內(nèi)臟脂肪水平無(wú)關(guān)［25］，血清中瘦素的水平反映了糖尿病持續(xù)的時(shí)間［26］，而且瘦素已經(jīng)被證明在星狀細(xì)胞中具有促纖維化的作用，但其中原因尚未明確［27］。

脂肪組織已成為炎癥細(xì)胞因子的主要來(lái)源。細(xì)胞炎癥會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞的變性壞死，加重細(xì)胞的胰島素抵抗。據(jù)統(tǒng)計(jì)NAFLD患者中特定細(xì)胞因子濃度（如IL-1β或IL-6）是健康人群的10～100倍［9］，炎癥因子會(huì)通過(guò)Fas配體導(dǎo)致細(xì)胞器及細(xì)胞膜的壞死，稱為“脂質(zhì)凋亡”，而炎癥途徑的激活會(huì)加重胰島素的抵抗［23，28］。不僅如此，高熱量飲食導(dǎo)致內(nèi)臟肥胖并增加了腸道通透性，因?yàn)椤澳c-肝軸”的存在使得腸道的炎癥易位肝臟，所以肝臟很容易受到因腸道菌群紊亂帶來(lái)的炎癥反應(yīng)［28-29］。

3.2 脂質(zhì)的代謝與胰島素抵抗脂質(zhì)代謝紊亂大都通過(guò)影響胰島素受體進(jìn)而導(dǎo)致胰島素抵抗，脂質(zhì)的蓄積或變性不僅是NAFLD的早期標(biāo)志，也是肝硬化、肝癌的危險(xiǎn)因素［30］，并且肝內(nèi)甘油三酯的含量還能夠預(yù)測(cè)肝細(xì)胞胰島素抵抗的情況［31］。

高脂飲食使得脂質(zhì)重新酯化而產(chǎn)生大量的二酰甘油（diacylglycerol，DAG），DAG通過(guò)激活蛋白激酶C抑制Thr1160胰島素受體的磷酸化來(lái)影響胰島素活性［32］，并且會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)酰胺和活性氧的增加，前者通過(guò)激活蛋白磷酸酶2A和PKC抑制絲/蘇氨酸蛋白激酶磷酸化，后者則通過(guò)NF-κB和JNK途徑抑制胰島素受體底物1磷酸化；另外某些氨基酸也會(huì)通過(guò)mTOR-p70S6絲氨酸激酶途徑共同抑制IRS1的活性；這些機(jī)制都會(huì)導(dǎo)致胰島素抵抗［30］。胰島素抵抗會(huì)觸發(fā)一系列的細(xì)胞毒事件，所以胰島素抵抗是NAFLD從單純的脂肪變性發(fā)展為NASH和纖維化的重要一步［33］。

3.3 胰島素抵抗與NAFLD眾所周知，胰島素主要作用于肝臟、肌肉和脂肪組織，骨骼肌的胰島素敏感性最強(qiáng)，所以骨骼肌的胰島素抵抗常先于肝臟胰島素抵抗［30，33］，但作用靶點(diǎn)最多的（可達(dá)2×105～3×105個(gè)）當(dāng)數(shù)肝細(xì)胞，所以胰島素抵抗對(duì)肝臟的損傷是巨大的。

肝臟的“選擇性”胰島素抵抗被認(rèn)為是T2DM與NAFLD的樞紐，不同于其他組織，患有T2DM的患者表現(xiàn)出選擇性的肝胰島素抵抗，其胰島素?zé)o法抑制糖異生（胰島素主要通過(guò)抑制糖異生控制血糖水平）［34］，但繼續(xù)促進(jìn)脂質(zhì)的生成，抑制脂肪酸的氧化分解，所以選擇性肝胰島素抵抗解釋了高脂和高糖的代謝狀態(tài)［31，33］。胰島素抵抗使得血糖濃度上升，再加上某些促胰高血糖素氨基酸代謝異常（丙氨酸），使得血糖進(jìn)一步增高［35］，這會(huì)刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素，胰島素又會(huì)促進(jìn)脂肪的合成與儲(chǔ)存、抑制脂肪的分解，與此同時(shí)，營(yíng)養(yǎng)敏感途徑的上調(diào)也會(huì)增加肝臟脂質(zhì)的攝入，所有的這些機(jī)制使得機(jī)體處于“高脂-胰島素抵抗-高脂”的惡性循環(huán)中。因此，T2DM患者通常表現(xiàn)出高胰島素血癥、高血糖癥和高脂血癥的經(jīng)典三聯(lián)征［30］。

同肝臟一樣，脂肪組織及骨骼肌的胰島素抵抗也是NAFLD發(fā)展的重要因素，通過(guò)脂肪的從頭合成以及線粒體的β氧化而蓄積大量的脂質(zhì)［33］，同時(shí)這些組織的胰島素抵抗也可以產(chǎn)生過(guò)量的ROS，使得線粒體的敏感性下降。雖然還不能明確這與NAFLD的進(jìn)展是否有關(guān)聯(lián)［36］，但可以確定的是線粒體誘導(dǎo)的“未折疊蛋白反應(yīng)”加速了NAFLD的病程進(jìn)展［37］。

4 NAFLD的治療

NAFLD的治療包括治療肝臟疾病以及相關(guān)的代謝合并癥，例如肥胖、高脂血癥和T2DM等。從肝臟的角度來(lái)看，無(wú)NASH或纖維化的NAFLD患者預(yù)后良好。歐洲指南建議對(duì)NASH合并纖維化的患者以及病情較輕但疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)較高的患者（如合并T2DM）進(jìn)行藥物治療，而美國(guó)肝病研究協(xié)會(huì)則建議將藥物治療限制在經(jīng)活檢證實(shí)的NASH和纖維化患者［2-3］。目前，尚無(wú)批準(zhǔn)的用于NAFLD的藥物療法，生活方式干預(yù)措施（包括飲食、減肥和運(yùn)動(dòng)）仍然是治療的基石［38-39］。

4.1 飲食和運(yùn)動(dòng)健康的飲食和減肥可以減少肝臟脂肪含量，減輕脂肪性肝炎和纖維化。NAFLD患者傾向于食用高能量的食物，這些食物富含糖以及飽和脂肪和膽固醇，但缺乏新鮮水果、綠色蔬菜中的微量營(yíng)養(yǎng)素。研究表明，低熱量飲食后體重減輕的患者可以恢復(fù)正常的空腹血糖［40］，生活方式的干預(yù)同樣可以減少肝臟脂肪含量，減輕脂肪性肝炎和纖維化。但對(duì)于肝臟有益的最佳運(yùn)動(dòng)劑量，包括類型、強(qiáng)度仍存在爭(zhēng)議［10］。最近的Meta分析表明，運(yùn)動(dòng)可以減少肝臟脂肪變性［41］，但是長(zhǎng)期持久的運(yùn)動(dòng)才能達(dá)到預(yù)期目標(biāo)，因此運(yùn)動(dòng)類型和持續(xù)時(shí)間的選擇必須基于患者的喜好和長(zhǎng)期堅(jiān)持的可能性。

4.2 藥物及手術(shù)治療方案

4.2.1 減肥藥及減肥手術(shù)減肥藥作為生活方式的輔助治療方法，推薦BMI＞30 kg·m-2或BMI＞27 kg·m-2且至少存在一種代謝性疾病的NAFLD患者使用，奧利司他、芬特明、托吡酯、納曲酮、安非他酮以及利拉魯肽都有不錯(cuò)的效果［42］，與其他藥物相比，只有利拉魯肽能改善NAFLD的預(yù)后［43-44］。

目前認(rèn)為將減肥手術(shù)作為治療NAFLD的首選治療還為時(shí)過(guò)早。傳統(tǒng)上，只有在NASH合并肥胖的情況下行減肥手術(shù)［3］。大多數(shù)接受減肥手術(shù)患者的肝臟脂肪變性、炎癥和氣球樣變等組織病理學(xué)特征能夠得到改善或完全消退［3，10，39，45］，但減肥手術(shù)存在較高的風(fēng)險(xiǎn)。據(jù)報(bào)道，減肥手術(shù)死亡率高達(dá)16.3%［46］。除了傳統(tǒng)的減肥手術(shù)外，NAFLD領(lǐng)域的研究已開(kāi)始集中于內(nèi)窺鏡減肥和代謝療法（EBMT）的潛在用途，包括胃內(nèi)球囊和內(nèi)窺鏡套筒胃成形術(shù)。相比較而言，EBMT比減肥手術(shù)更安全，對(duì)于那些肥胖合并NAFLD患者而言，EBMT是更好的選擇［47］。

4.2.2 控制血糖藥物目前常用的降糖藥主要有促胰島素分泌劑（磺脲類、格列奈類）、雙胍類、二肽基肽酶Ⅳ抑制劑和鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑等。二甲雙胍是T2DM的基礎(chǔ)用藥，但二甲雙胍對(duì)NAFLD的作用存在矛盾的意見(jiàn)。最近的Mate分析未能證明二甲雙胍對(duì)肝臟組織學(xué)有作用［48］，而流行病學(xué)和臨床專家持反對(duì)意見(jiàn)，認(rèn)為二甲雙胍可以通過(guò)促進(jìn)細(xì)胞凋亡來(lái)降低HCC的風(fēng)險(xiǎn)，但具體機(jī)制尚未明確［49］。吡格列酮具有胰島素增敏作用，大量研究表明，吡格列酮可以改善胰島素敏感性、脂肪變性、氣球樣壞死、炎癥和后期的纖維化［50-51］。其他降糖藥物，例如鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑、肽基肽酶Ⅳ抑制劑等對(duì)糖尿病或新發(fā)糖尿病的NAFLD患者未起到明顯作用。

4.2.3 控制血脂藥物目前許多研究表明，調(diào)節(jié)血脂對(duì)NAFLD是有益的，畢竟脂質(zhì)蓄積是NAFLD的始動(dòng)因素。他汀類藥物是3-羥基-3-甲基-戊二酰輔酶A還原酶的抑制劑。他汀類藥物的使用可使肝硬化中肝失代償和死亡率的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低46%，并且在非肝硬化肝病中具有降低纖維化進(jìn)展的趨勢(shì)［52］；乙酰輔酶A羧化酶（ACC）抑制劑可以抑制脂肪酸的合成，在一項(xiàng)近期臨床試驗(yàn)中，使用雙重ACC1和ACC2抑制劑MK-4074及硬脂酰輔酶A去飽和酶1抑制劑均可降低肝脂肪變性［53］。

4.2.4 控制炎癥藥物細(xì)胞炎癥是NAFLD進(jìn)展至NASH的重要環(huán)節(jié)，也是其自然病程甚至預(yù)后的分水嶺，控制細(xì)胞炎癥自然就大大降低了不良預(yù)后。法尼醇X受體激動(dòng)劑可以在負(fù)反饋機(jī)制中被膽汁酸激活，從而抑制膽汁酸的合成。一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)分析指出，奧貝膽酸可以顯著改善NASH、纖維化和胰島素抵抗［54］；而肝X受體α抑制劑，則是通過(guò)抑制LXR-α的活性來(lái)減少脂肪的變性［33，55］；2型趨化因子受體（CCR2）和5型趨化因子受體（CCR5）在各種炎癥和纖維化細(xì)胞中表達(dá)，其拮抗劑（例如西尼昔洛韋）是一種CCR2/CRR5雙重拮抗劑，最近的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明，西尼昔洛韋可降低NASH患者胰島素抵抗、肝臟炎癥和纖維化［56］；埃拉菲布拉諾是PPAR-α和PPAR-δ的雙重激動(dòng)劑，其能有效改善肝和其他組織的胰島素敏感性，誘導(dǎo)NASH消退，減緩肝臟纖維化［57］。

4.2.5 中草藥及其他藥物在這種長(zhǎng)期代謝性疾病的治療中，中草藥起到了不可或缺的作用。例如，中草藥配方（CHFO3）通過(guò)抑制脂肪生成和抗氧化機(jī)制治療NAFLD［58］。抗氧化劑維生素E通過(guò)阻斷內(nèi)在凋亡和抗氧化應(yīng)激來(lái)降低NASH，但長(zhǎng)期服用同時(shí)存在中風(fēng)、前列腺癌等風(fēng)險(xiǎn)［3，39］。NAFLD/NASH的治療前景正在迅速發(fā)展，許多藥物目前正在臨床試驗(yàn)中進(jìn)行評(píng)估。

5 總結(jié)

在過(guò)去的二十年里，NAFLD的患病率明顯增加，據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球NAFLD患病率已高達(dá)25%。根據(jù)流行病學(xué)并結(jié)合目前研究表明，NAFLD與生活水平及生活方式息息相關(guān)。隨著我國(guó)全面進(jìn)入小康社會(huì)，飲食和生活結(jié)構(gòu)必然會(huì)趨向于發(fā)達(dá)國(guó)家，NAFLD的診治也將面臨著前所未有的緊迫和挑戰(zhàn)。NAFLD的診斷指標(biāo)依然依賴于活檢，并且尚無(wú)批準(zhǔn)的用于治療NASH的藥物，生活方式干預(yù)仍然是治療NAFLD的基石。目前更多的治療傾向于代謝性疾病的治療，缺少特異性較高的靶向藥物及相應(yīng)的療程方案，盡管相關(guān)藥物療法正在研發(fā)中，但效率似乎不高。因此我們要進(jìn)一步研究NAFLD潛在的發(fā)病機(jī)理并研發(fā)有效的治療方法。