冠狀動(dòng)脈微循環(huán)障礙治療策略

王依陽(yáng)，程功，李兆，馮盼盼，張?bào)K，賈碩，蔣紅英，任園園

心絞痛困擾了全球近1.12億人，常規(guī)臨床診療思維中，心絞痛的發(fā)生主要與冠狀動(dòng)脈疾病（coronary artery disease，CAD）相關(guān)，然而冠狀動(dòng)脈檢查發(fā)現(xiàn)，高達(dá)70%的患者心外膜下冠狀動(dòng)脈是正常的，并不存在血管阻塞現(xiàn)象［1-2］。一項(xiàng)薈萃分析提出，在相同年齡、性別人群中，非阻塞性冠狀動(dòng)脈病變也會(huì)增加心絞痛患者的死亡率［3］，并且因?yàn)樵\斷、治療不準(zhǔn)確以及癥狀的反復(fù)發(fā)作，嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量，在心理和經(jīng)濟(jì)上給患者帶來(lái)負(fù)擔(dān)，導(dǎo)致患者抑郁等不良情緒［4］。

冠狀動(dòng)脈非阻塞性心絞痛分為微血管性心絞痛和冠狀動(dòng)脈痙攣性心絞痛，前者是由冠狀動(dòng)脈微循環(huán)障礙（coronary microvascular dysfunction，CMD）引起，CMD是一種以冠狀動(dòng)脈微循環(huán)無(wú)法調(diào)節(jié)心肌灌注為特征的疾病，由于心肌缺血導(dǎo)致心肌耗氧量增加、小動(dòng)脈擴(kuò)張能力下降及冠狀動(dòng)脈微血管痙攣，進(jìn)一步引發(fā)患者心絞痛或類心絞痛癥狀［5］。近年越來(lái)越多的證據(jù)表明，CMD已經(jīng)成為心血管疾病發(fā)生發(fā)展過(guò)程中重要的一部分，并且與患者發(fā)生不良心血管事件相關(guān)［6］。由于常規(guī)介入治療不能直接作用于冠狀動(dòng)脈微循環(huán)，因此藥物治療是CMD患者的最優(yōu)選擇。目前對(duì)于CMD患者仍采取經(jīng)驗(yàn)性治療［7］，缺乏系統(tǒng)的指南來(lái)規(guī)范臨床治療方案。本文將以CMD研究為基礎(chǔ)，綜述CMD治療管理策略。

1 CMD的診斷及病理過(guò)程

近年有學(xué)者提出了CMD的診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）有心肌缺血癥狀；（2）無(wú)阻塞性CAD；（3）影像學(xué)檢查存在客觀心肌缺血證據(jù)；（4）存在冠狀動(dòng)脈微循環(huán)功能受損證據(jù)。滿足以上4條標(biāo)準(zhǔn)即可診斷為CMD，而只滿足三項(xiàng)則高度懷疑CMD［7］。

冠狀動(dòng)脈包括三個(gè)節(jié)段：心外膜下冠狀動(dòng)脈（直徑＞400 μm）、前小動(dòng)脈（直徑為100～400 μm）、小動(dòng)脈（直徑＜100 μm）［8］，其中前小動(dòng)脈和小動(dòng)脈構(gòu)成了冠狀動(dòng)脈微循環(huán)，被稱作“心臟電阻回路”，負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)和分配血流，為機(jī)體提供氧及營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，滿足局部組織代謝的動(dòng)態(tài)需求［9］。靜息狀態(tài)下，心肌細(xì)胞大約提取75%的血氧；而在非靜息狀態(tài)下心肌細(xì)胞耗氧量增加，進(jìn)而導(dǎo)致心肌血流量增加［7］。當(dāng)冠狀動(dòng)脈微循環(huán)發(fā)生功能或結(jié)構(gòu)改變時(shí)，心肌血流量也會(huì)隨之受到影響，進(jìn)一步導(dǎo)致心肌細(xì)胞缺血缺氧，引起心絞痛癥狀。

2 CMD的藥物治療

2.1 他汀類藥物 他汀類藥物作為冠心病二級(jí)預(yù)防藥物常用于治療高膽固醇血癥和心血管疾病患者，可預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化性斑塊的發(fā)展及其并發(fā)癥的發(fā)生，可以減少隨后的主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）發(fā)生情況。早期臨床研究證明，冠心病患者采取辛伐他汀治療后，除血脂水平降低外，患者整體心肌血流量也明顯提高［10］。FáBIáN等［11］研究顯示，辛伐他汀可以改善CMD患者血流介導(dǎo)的血管舒張功能（flow-mediated dilation，F(xiàn)MD）。PIZZI等［12］對(duì)CMD患者給予阿托伐他汀40 mg/d治療6個(gè)月后，發(fā)現(xiàn)患者FMD改善，并且血清中超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）水平降低，提示阿托伐他汀在改善CMD患者血管舒張功能的同時(shí)可降低體內(nèi)氧化應(yīng)激水平。ZHANG等［13］研究結(jié)果也顯示，接受他汀類藥物治療后，CMD患者血清一氧化氮水平升高，內(nèi)皮素水平降低，表明他汀類藥物可以改善CMD患者血管內(nèi)皮功能。SOLBERG等［14］研究結(jié)果顯示，瑞舒伐他汀并不能改善CMD患者的微循環(huán)阻力指數(shù)（index of microvascular resistance，IMR）。一項(xiàng)大型回顧性臨床研究納入23 494例CMD患者，對(duì)其進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪后發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物治療可降低CMD患者M(jìn)ACE發(fā)生率［15］。以上研究結(jié)果提示他汀類藥物在改善CMD患者血管內(nèi)皮功能、降低氧化應(yīng)激水平以及改善外周血管擴(kuò)張功能方面均具有確鑿證據(jù)，并且可改善患者長(zhǎng)期預(yù)后，減少M(fèi)ACE的發(fā)生，但關(guān)于冠狀動(dòng)脈微循環(huán)血流的改善仍缺乏相關(guān)證據(jù)，仍需要大量前瞻性研究提供更多的數(shù)據(jù)。當(dāng)前歐洲心臟學(xué)會(huì)指南建議，慢性冠脈綜合征患者使用他汀類藥物治療，包括CMD患者［1］。

2.2 抗血小板藥物 作為抗血小板藥物，P2Y12受體拮抗劑被報(bào)道可能通過(guò)腺苷介導(dǎo)的血管舒張作用而保護(hù)冠狀動(dòng)脈微循環(huán)，改善內(nèi)皮細(xì)胞功能，并且可以抑制血小板釋放儲(chǔ)存的炎性遞質(zhì)，最終減輕CMD［16］。既往研究表明，行PCI的冠心病患者給予替格瑞洛或氯吡格雷治療后，其IMR無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異［17］。然而CHOI等［18］研究對(duì)比了替格瑞洛與氯吡格雷對(duì)CMD患者的影響，結(jié)果顯示，替格瑞洛改善冠狀動(dòng)脈微循環(huán)功能的效果優(yōu)于氯吡格雷。由于動(dòng)脈粥樣硬化與CMD之間的密切聯(lián)系，低劑量阿司匹林（或阿司匹林不耐受情況下的替代抗血小板藥物）是患者治療的重要組成部分［19］。但目前關(guān)于阿司匹林改善冠狀動(dòng)脈微循環(huán)功能的證據(jù)仍然不足，但是作為冠心病二級(jí)預(yù)防藥物的重要組成之一，阿司匹林可作為治療中的輔助用藥，以預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化，減少CMD的危險(xiǎn)因素。

2.3 ACEI/ARB 研究證明，抑制腎素-血管緊張素軸可以改善冠狀動(dòng)脈微循環(huán)功能以及冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備（coronary flow reserve，CFR）［20］。早期研究指出，給予CMD患者依那普利治療后，可改善其心電圖相關(guān)指標(biāo)，緩解心臟缺血癥狀［21］。CHEN等［22］研究顯示，CMD患者長(zhǎng)期使用依那普利可以降低血漿非對(duì)稱二甲基精氨酸水平，并改善患者內(nèi)皮一氧化氮生物利用度和冠狀動(dòng)脈微循環(huán)功能。一項(xiàng)隨機(jī)雙盲臨床研究將78例CFR＜3.0的女性冠狀動(dòng)脈非阻塞性冠心病患者隨機(jī)分為治療組與對(duì)照組，治療組在常規(guī)療法基礎(chǔ)上加用ACEI——奎那普利，對(duì)照組加用安慰劑，結(jié)果顯示，治療16周后，治療組患者CFR高于對(duì)照組［23］。RUSSELL等［24］研究顯示，給予CMD患者厄貝沙坦治療后，其動(dòng)態(tài)心電圖相關(guān)指標(biāo)及胸痛癥狀較安慰劑組明顯改善。HIGUCHI等［25］研究顯示，纈沙坦可以改善CMD患者的CFR，對(duì)冠狀動(dòng)脈微循環(huán)功能的改善有利。綜上，無(wú)論是ACEI還是ARB，均會(huì)對(duì)冠狀動(dòng)脈微循環(huán)產(chǎn)生有利影響，ACEI可以改善CMD患者冠狀動(dòng)脈微循環(huán)功能以及長(zhǎng)期預(yù)后，降低患者死亡等不良事件發(fā)生率。

2.4 β-受體阻滯劑 β-受體阻滯劑具有舒張血管作用，因此也可以改善冠狀動(dòng)脈微循環(huán)的血流，其中奈比洛爾是一種高選擇性的β1-受體阻滯劑，其通過(guò)激活內(nèi)皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）途徑、抑制內(nèi)皮素1（endothelin-1，ET-1）合成而舒張血管，最終改善CMD患者癥狀［9］。一項(xiàng)單盲隨機(jī)前瞻性研究中，給予CMD患者5 mg奈比洛爾或50 mg美托洛爾治療2周后可明顯改善其血漿內(nèi)皮一氧化氮、L-精氨酸和非對(duì)稱二甲基精氨酸水平，并且明顯改善患者心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)相關(guān)指標(biāo)，其中奈比洛爾對(duì)各指標(biāo)的改善程度較美托洛爾更明顯，提示β-受體阻滯劑可以改善冠狀動(dòng)脈微循環(huán)內(nèi)皮功能并且減緩患者相關(guān)癥狀［26］。另一項(xiàng)研究中，給予CMD患者美托洛爾50 mg/次、2次/d，治療1個(gè)月后患者ET-1、血管細(xì)胞黏附分子1（vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1）水平降低，提示β-受體阻滯劑可改善冠狀動(dòng)脈微循環(huán)功能［27］。然而B(niǎo)ARBATO等［28］研究中，CMD患者美托洛爾治療前后IMR無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。研究表明，β-受體阻滯劑對(duì)于部分CMD患者有效［29］。近期有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，β-受體阻滯劑可通過(guò)增加一氧化氮敏感性而促進(jìn)冠狀動(dòng)脈微血管擴(kuò)張，從而保護(hù)冠狀動(dòng)脈微循環(huán)功能［30-31］。

綜上所述，目前部分研究提示，β-受體阻滯劑可以保護(hù)冠狀動(dòng)脈微循環(huán)功能，促進(jìn)冠狀動(dòng)脈微血管擴(kuò)張，并且可以改善患者癥狀。但仍有研究結(jié)果與之相反，β-受體阻滯劑對(duì)CMD患者具的影響及作用機(jī)制仍需進(jìn)一步研究探討。

2.5 硝酸鹽類藥物 目前硝酸鹽類藥物對(duì)于CMD并沒(méi)有顯示出治療作用，因此通常不將此類藥物作為一線用藥［32］。RUSSO等［33］研究指出，短效硝酸鹽類藥物在緩解心外膜冠狀動(dòng)脈疾病患者癥狀和改善運(yùn)動(dòng)應(yīng)激試驗(yàn)結(jié)果方面有效，但對(duì)CMD患者具有較低效果。而另一項(xiàng)研究也指出，異山體素-5-單硝酸酯未明顯改善CMD患者心絞痛癥狀，同時(shí)對(duì)冠狀動(dòng)脈微循環(huán)功能無(wú)改善作用［34］。目前眾多研究提示，硝酸鹽類藥物治療CMD并沒(méi)有明顯的作用，但有研究證明，當(dāng)硝酸甘油與L-半胱氨酸或乙酰半胱氨酸聯(lián)用時(shí)，可能由于生成了硝基半胱氨酸，增強(qiáng)了CMD患者對(duì)硝酸鹽類藥物的敏感性，這為CMD患者硝酸鹽類藥物敏感性低提供了潛在的藥理學(xué)解決方案［35］。

2.6 尼可地爾 尼可地爾作為一種新型ATP敏感的鉀通道激動(dòng)劑，對(duì)冠狀動(dòng)脈微循環(huán)具有多種潛在的有益作用，如優(yōu)先擴(kuò)張直徑＜100 μm的冠狀動(dòng)脈微血管及減輕內(nèi)皮功能障礙、氧化應(yīng)激和炎性反應(yīng)［36］。早期研究提示，冠狀動(dòng)脈微血管性心絞痛患者接受尼可地爾治療后，其心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)相關(guān)指標(biāo)明顯改善［37］。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果顯示，尼可地爾可更明顯地改善CMD患者靜息心電圖和運(yùn)動(dòng)負(fù)荷試驗(yàn)情況，并降低血漿ET-1水平，升高一氧化氮水平［38］。研究表明，穩(wěn)定型心絞痛患者PCI前、后靜脈注射尼可地爾，可降低IMR并且降低血清肌鈣蛋白水平。KOSTIC等［39］研究也證實(shí)，ST段抬高型心肌梗死患者PCI后服用尼可地爾可明顯降低其IMR。近期一項(xiàng)前瞻性研究將CMD患者隨機(jī)分為尼可地爾組和常規(guī)治療組，結(jié)果顯示，尼可地爾較常規(guī)治療方案能更有效地改善患者的IMR，同時(shí)更好地降低血清脂聯(lián)素、超敏C反應(yīng)蛋白水平，提高治療效果［40］。但近期一項(xiàng)薈萃分析指出，尼可地爾治療冠狀動(dòng)脈微血管性心絞痛的安全性及預(yù)后方面缺乏高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，因此無(wú)法明確其安全性及對(duì)預(yù)后的影響［41］。綜上，尼可地爾對(duì)CMD患者的治療效果已被多個(gè)研究證實(shí)，但目前仍無(wú)法準(zhǔn)確評(píng)估藥物安全性及患者預(yù)后情況，期待此方面的進(jìn)一步研究，以為臨床用藥提供更多證據(jù)。

2.7 中成藥制劑 目前臨床實(shí)踐及相關(guān)研究證明，中成藥制劑在治療CMD時(shí)常多靶點(diǎn)起效，對(duì)患者產(chǎn)生較小的不良反應(yīng)，并且療效較為顯著［42］。一項(xiàng)薈萃分析指出，葛蘭心寧軟膠囊可以有效改善冠心病患者心絞痛癥狀，降低血清ET-1水平，升高一氧化氮水平，并改善患者血脂指標(biāo)［43］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也指出，葛蘭心寧軟膠囊可以保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞功能［44］，但目前針對(duì)CMD仍缺乏相關(guān)臨床試驗(yàn)，以期進(jìn)一步探討其對(duì)CMD患者的治療效果。

2.8 其他藥物 鈣通道阻滯劑是世界范圍內(nèi)治療冠狀動(dòng)脈痙攣的主要藥物［45］，早期有研究證明，地爾硫卓可以改善CMD患者臨床癥狀及運(yùn)動(dòng)耐受性，但對(duì)于冠狀動(dòng)脈微循環(huán)血流情況無(wú)明顯改善［21］。雷諾嗪可抑制晚期鈉通道并且降低心肌細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度，改善心室舒張功能從而改善冠狀動(dòng)脈微循環(huán)功能［46］，目前關(guān)于雷諾嗪對(duì)于CMD患者治療效果的臨床研究結(jié)果仍存在矛盾。MEHTA等［47］研究提示，CMD患者經(jīng)雷諾嗪治療后其癥狀及CFR均改善；而VILLANO等［48］研究顯示，雷諾嗪僅能改善CMD患者癥狀，對(duì)于CFR沒(méi)有明顯的改善作用。近期一項(xiàng)薈萃分析指出，雷諾嗪可以改善CMD患者CFR及西雅圖心絞痛量表評(píng)分，但對(duì)于心絞痛發(fā)生率以及治療滿意度并未產(chǎn)生有利的影響，所以仍需要大量的前瞻性試驗(yàn)來(lái)進(jìn)一步探究其作用［49］。曲美他嗪在CMD患者中卻顯示出不同的治療結(jié)果。NALBANTGIL等［50］研究顯示，與安慰劑相比，曲美他嗪可明顯降低CMD患者ST段壓低發(fā)生率，而LEONARDO等［51］的研究中卻沒(méi)有顯示出曲美他嗪有治療效果。磷酸二酯酶Ⅲ型抑制劑西洛他唑也可用于CMD患者的治療，研究指出，西洛他唑可以改善CMD患者的CFR以及心絞痛相關(guān)癥狀，在一定程度上提高患者生活質(zhì)量［52-53］。另外，雌激素代替療法也曾被報(bào)道對(duì)CMD患者有益［54］，但也有研究否認(rèn)了這一觀點(diǎn)，因此一般在使用雌激素代替療法前，應(yīng)首先由?？漆t(yī)生評(píng)估此治療方案的利弊［32］。

3 CMD的非藥物治療及日常管理

研究表明，在壓力控制間斷性冠狀動(dòng)脈阻塞（pressure controlled intermittent coronary sinus occlusion，PICSO）中，使用球囊導(dǎo)管控制冠狀竇壓力的間歇性升高，可能通過(guò)促進(jìn)低灌注或缺血心肌的逆行灌注而對(duì)心臟供血產(chǎn)生有利影響［55］。一項(xiàng)非前瞻性隨機(jī)試驗(yàn)結(jié)果顯示，CMD患者PCI后行PICSO治療，可以明顯降低患者IMR，改善冠狀動(dòng)脈微循環(huán)供血，并且有利于改善患者的長(zhǎng)期預(yù)后［56］。

歐洲心臟病協(xié)會(huì)（European Society of Cardiology，ESC）指出，CMD的危險(xiǎn)因素（包括糖尿病、肥胖癥、高血壓、高脂血癥、吸煙和年齡）與心外膜大血管疾病的危險(xiǎn)因素沒(méi)有區(qū)別，并且這些危險(xiǎn)因素之間存在協(xié)同作用［57］。因此CMD患者的日常管理最重要的是控制心血管危險(xiǎn)因素，其中高血壓、糖尿病和高脂血癥的適當(dāng)管理以及戒煙至關(guān)重要，因?yàn)檫@些均會(huì)損傷冠狀動(dòng)脈微循環(huán)功能［58］。肥胖會(huì)導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈及心臟周圍聚集越來(lái)越多的脂肪，進(jìn)而引起炎性反應(yīng)。BOVE等［59］研究發(fā)現(xiàn)，女性CMD患者體質(zhì)量減輕后，盡管其冠狀動(dòng)脈微循環(huán)功能沒(méi)有明顯改善，但相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素減少，癥狀也得到了明顯改善，可見(jiàn)健康地減輕體質(zhì)量也可以使CMD患者獲益。對(duì)CMD患者進(jìn)行綜合管理，嚴(yán)格控制血糖、血壓及血脂，合理安排低糖、低脂飲食，體質(zhì)量超重的患者進(jìn)行合理減重，嚴(yán)格督促患者戒煙限酒，通過(guò)安全宣教提高患者依從性，從而達(dá)到改善患者預(yù)后、提高患者生活質(zhì)量、使患者最大程度獲益的目的。

4 小結(jié)與展望

近年來(lái)，關(guān)于CMD的研究越來(lái)越多，這些研究從不同層面介紹了CMD的發(fā)生、發(fā)展的過(guò)程，并且一系列臨床研究評(píng)估了多種藥物對(duì)該類患者的治療效果。但目前對(duì)于CMD患者仍然采取經(jīng)驗(yàn)性治療，并沒(méi)有形成系統(tǒng)的治療方案，雖然相關(guān)的研究層出不窮，但部分藥物的治療效果仍然存在爭(zhēng)議，患者癥狀得不到有效緩解，給患者經(jīng)濟(jì)、生活質(zhì)量及精神狀態(tài)造成一定的影響。未來(lái)相信隨著臨床研究的推進(jìn)以及相關(guān)無(wú)創(chuàng)檢查技術(shù)的發(fā)展，臨床對(duì)于CMD的診斷更加準(zhǔn)確、及時(shí)，對(duì)其治療方案有更深層的研究，將會(huì)形成更加完善的治療方案及管理措施，以改善患者預(yù)后，提高患者生活質(zhì)量，使患者更大程度獲益。

作者貢獻(xiàn)：王依陽(yáng)進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，文獻(xiàn)/資料收集、整理，論文撰寫(xiě)及修訂；程功、李兆、馮盼盼、張?bào)K、賈碩、蔣紅英、任園園進(jìn)行文章的可行性分析；程功負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，并對(duì)文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無(wú)利益沖突。