慢性乙型病毒性肝炎肝纖維化的病因病機(jī)研究進(jìn)展*

鄧霖霖 石清蘭 韋華柱 黃祖鴻 莫展進(jìn)

慢性乙型病毒性肝炎(Chronic Hepatitis B，CHB)是由乙型肝炎病毒(Hepatitis B Virus，HBV)感染引起的，以肝細(xì)胞壞死或肝臟炎性病變?yōu)橹饕±硖卣鞯囊环N慢性炎癥，CHB持續(xù)進(jìn)展易發(fā)展的HF是否肝硬化。世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，全球CHB患者超過2.92億(占世界人口3.9%)，中國約有9000萬CHB患者。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球人口有1%～2%的肝纖維化(Hepatic Fibrosis,HF)患者[2，3]。CHB、HF均為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)概念，中醫(yī)古籍沒有為其命名,根據(jù)其脅肋部疼痛、面色晦暗、消瘦、乏力、口苦、納差等臨床表現(xiàn)，將其歸于“肝著”“脅痛”“積聚”“黃疸”等范疇。CHB相關(guān)的HF是機(jī)體在正氣不足的基礎(chǔ)上，感受濕熱疫毒之邪，毒邪留居肝臟不去，侵蝕肝體，久而肝疏泄、藏血功能均失調(diào)，致使氣滯血瘀，肝血不足，肝郁化熱，濕熱壅滯生痰，肝氣旺盛犯脾，脾運(yùn)化功能下降，水濕積聚成痰，肝脾病久及腎，演變?yōu)楦文I陰虛、脾腎陽虛，如此循環(huán)往復(fù)，互為因果，病勢遷延愈重。其病機(jī)可概括為正虛邪實(shí)，其正虛包括肝郁脾虛、肝腎陰虛、脾腎陽虛等；邪實(shí)包括瘀血阻絡(luò)、肝膽濕熱、痰濕阻滯等。肖政華等[4]認(rèn)為HF的病機(jī)關(guān)鍵在于正虛毒蘊(yùn)血瘀，通過建立正虛毒蘊(yùn)血瘀型HF大鼠模型，并予扶肝化纖湯干預(yù)，發(fā)現(xiàn)扶肝化纖湯高劑量組在改變HF臨床指標(biāo)方面優(yōu)于其余給藥組。認(rèn)為扶肝化纖湯具有保護(hù)肝細(xì)胞、減輕肝損傷、抑制HF的作用，且其作用機(jī)制可能與調(diào)控轉(zhuǎn)化生長因子-β1(TGF-β1)、Smad3蛋白、Smad7蛋白及其信使核糖核酸(mRNA)的表達(dá)相關(guān)。

1 正虛

1.1 肝郁脾虛肝屬五臟，五臟精氣藏而不瀉。濕熱疫毒侵襲并滯留肝臟不去，久之影響肝疏泄功能，肝氣郁滯不舒，一方面影響全身氣血運(yùn)行，導(dǎo)致氣滯血瘀，臨床表現(xiàn)為脅肋脹痛、情志不調(diào)、面色晦暗、月經(jīng)不調(diào)、舌紫暗、脈澀甚至皮下瘀點(diǎn)瘀斑等；另一方面因肝氣太旺而犯脾，脾失健運(yùn)，水液運(yùn)化失常，濕困脾土，表現(xiàn)為納呆、便溏、乏力、舌淡胖有齒痕等，脾虛肝旺證候由此形成。房經(jīng)富[5]總結(jié)出在CHB相關(guān)的HF患者中占據(jù)比例最大的為肝郁脾虛證，占據(jù)比例第二的是瘀血阻絡(luò)證與濕熱中阻證，較為少見的證型是脾腎陽虛證和肝腎陰虛證。毛德文教授認(rèn)為肝郁脾虛是HF的基本證型，在治療CHB相關(guān)的HF肝郁脾虛證時(shí)，立疏肝理氣、健脾化濕之法，發(fā)現(xiàn)在西醫(yī)治療基礎(chǔ)上加用柴芍六君湯可改善患者的中醫(yī)證候、肝功能和肝纖維化狀況，提高臨床療效和抗病毒效果[6]。在該研究中，柏文婕等[6]運(yùn)用疏肝健脾法治療CHB相關(guān)的HF肝郁脾虛證，發(fā)現(xiàn)治療組患者調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)與外周血輔助性T細(xì)胞17(Th17)比率明顯下降，認(rèn)為CHB相關(guān)的HF肝郁脾虛證與Treg和Th17的比率失調(diào)有關(guān)。張亞兵等[7]治療CHB相關(guān)的HF肝郁脾虛證時(shí)，在西藥的基礎(chǔ)上予中藥軟肝化纖湯進(jìn)行干預(yù)，對(duì)比分析發(fā)現(xiàn)治療組療效明顯優(yōu)于單純西藥組，可見肝郁脾虛是CHB相關(guān)HF的重要證型之一。卓永祥等[8]認(rèn)為CHB相關(guān)的HF是由人體感受HBV，肝失疏泄，脾失健運(yùn)發(fā)展而來，疏肝健脾為法，予合和疏養(yǎng)方治療肝郁脾虛型CHB相關(guān)的HF，療效確切。張智等[9]在“肝病傳脾”的理論基礎(chǔ)上，予疏肝健脾法治療CHB相關(guān)的HF肝郁脾虛證，認(rèn)為CHB相關(guān)的HF病機(jī)關(guān)鍵在于肝臟感受濕熱疫毒之邪，肝氣郁結(jié)，肝病傳脾，肝脾同病。以上研究證實(shí)了肝郁脾虛是HF發(fā)病中的基本病機(jī)，循此病機(jī)確立的疏肝健脾法治療HF，療效確切。

1.2 肝腎陰虛肝為剛臟，藏血功能正常時(shí)得其用，外邪、七情、飲食、勞逸等因素在正虛的狀況下作用于機(jī)體，肝失疏泄一方面引起氣滯血瘀，一方面肝郁化熱，釀生痰濕熏蒸肝膽，且濕熱、瘀血、痰濁相搏日久，傷陰耗氣動(dòng)血，最終肝陰不足，肝失所養(yǎng)，自然不能發(fā)揮其原有生理功能。同時(shí)，腎陰素有滋養(yǎng)肝陰，抑制肝陽上亢的作用，從而保持機(jī)體陰陽平衡。由于稟賦薄弱、不注節(jié)養(yǎng)、大病久病等均易發(fā)展為腎陰虛弱，腎陰虛影響一身之陰，肝陰不得涵養(yǎng)，肝陰不足，肝陽不受約束上亢。HF是由于在人體肝腎陰虛的基礎(chǔ)上，感染到HBV，濕熱疫毒久居肝臟而損傷肝臟。胡曉萍等[10]總結(jié)出HF病機(jī)為本虛標(biāo)實(shí)，本虛為肝、脾、腎氣血陰陽虧虛，標(biāo)實(shí)為濕熱、疫毒、痰濁、瘀血等互結(jié)，虛實(shí)夾雜，肝腎同居下焦，肝病日久及腎，導(dǎo)致肝腎陰津虧虛。李瀚旻教授提煉出CHB相關(guān)的HF發(fā)生發(fā)展的機(jī)制為髓失生肝[11]。其中髓包含了骨髓、精髓和腦髓，中醫(yī)認(rèn)為髓的生成與腎關(guān)系最為密切。肝腎同源，腎的不足累及肝，腎陰不足不能滋生肝陰，腎陰不調(diào)導(dǎo)致肝陰不足。秦莉等[12]認(rèn)為CHB相關(guān)的HF是在感受濕熱疫毒的基礎(chǔ)上，久病致肝脾腎三臟受損，HF中后期常表現(xiàn)為肝腎陰虛。王會(huì)麗等[13]認(rèn)為CHB相關(guān)的HF的病機(jī)演變過程表現(xiàn)為：機(jī)體在正虛的狀態(tài)下感受濕熱疫毒，疫毒久留，肝郁血瘀，而后肝病傳脾、肝腎陰虛，互為因果，肝腎陰虛是其必然趨勢。綜上，肝腎陰虛是CHB相關(guān)HF的典型證型、重要病因病機(jī)和最終結(jié)果。肝“體陰而用陽”的生理特性決定了肝陰肝血的基礎(chǔ)作用，肝陰肝血一旦出現(xiàn)問題，則影響肝臟的正常生理功能。

1.3 脾腎陽虛脾腎為先后天之本。一方面，脾陽腎陽互資互生，腎陽為一身陽氣之本，滋生脾陽，脾陽一部分受稟于腎陽，一部分由水谷精氣運(yùn)化而來。脾運(yùn)化功能不足可損脾陽，腎陽不足可影響脾陽，同時(shí)脾陽虛及腎導(dǎo)致腎陽虛。人體在脾腎陽虛的基礎(chǔ)上，感受外界濕熱疫毒之邪而發(fā)病，病邪持久作用于肝臟，肝脾腎三臟同時(shí)受損，病情遷延加重。另一方面，人體感受濕熱疫毒之邪，疫毒聚于肝臟，阻滯肝絡(luò)，肝失疏泄，肝郁氣滯，生痰生瘀，同時(shí)濕熱蒸騰燔灼肝陰，且肝氣過旺犯脾，發(fā)展為肝郁脾虛、肝膽濕熱、氣滯血瘀、痰濕阻滯等類型，肝脾病久必?fù)p及腎，發(fā)展為脾腎陽虛。陳春宇等[14]通過發(fā)現(xiàn)肝細(xì)胞再生能力極其脆弱等特征，認(rèn)為HF虛損程度已累及腎，總結(jié)出HF的主要病機(jī)為腎虛，提出從腎論治CHB相關(guān)的HF。樓建國等[15]認(rèn)為HF主要是腎陽虛所致，予溫陽解毒法治療CHB相關(guān)的HF,陽虛證候明顯改善,指標(biāo)下降更為明顯，認(rèn)為在腎陽虛病機(jī)上立溫陽解毒法治療CHB相關(guān)的HF，切合此病機(jī)的肝功能明顯改善。劉瑤等[16]將CHB相關(guān)的HF病機(jī)發(fā)生發(fā)展總結(jié)為肝氣不舒,肝郁乘脾,同時(shí)氣滯血瘀,肝脾久病累及于腎,導(dǎo)致腎陽不足,加用溫腎舒肝湯,能改善患者的肝功能、血清肝纖維化標(biāo)志物等指標(biāo)。賀旭輝等[17]重視活血化瘀與扶正驅(qū)邪治療CHB相關(guān)的HF，認(rèn)為病久、驅(qū)邪過久均致脾腎陽虛，所以治療過程中重視補(bǔ)脾腎之陽。由此可見，脾腎陽虛在CHB相關(guān)的HF的進(jìn)程中起到重要作用，以溫腎健脾法治療HF是HF治療的另一種方法。

2 邪實(shí)

2.1 瘀血阻絡(luò)肝疏泄功能正常，氣血正常運(yùn)行，外邪、情志、勞累、飲食等因素可影響肝臟生理功能，肝疏泄功能失常，肝氣郁滯不舒，全身氣機(jī)不得舒展，氣不行則血瘀，肝又為藏血之臟，匯集全身血液，導(dǎo)致全身氣血運(yùn)行不暢，出現(xiàn)面色晦暗不澤、舌紫暗、皮膚紅絲赤縷、蜘蛛痣、肝掌等。駱歡歡等[18]從肝瘀的實(shí)質(zhì)、正虛的內(nèi)情分析HF的病因病機(jī),指出肝瘀的實(shí)質(zhì)是在正虛的基礎(chǔ)上，濕熱毒邪進(jìn)犯并留居肝臟，熱灼血津，氣滯陰虧而成。因此，肝瘀分為熱灼血瘀、氣滯血瘀、陰虧血瘀3個(gè)證型，正虛是HF的發(fā)病之本，肝瘀正虛貫穿此病發(fā)生發(fā)展的始終。吳溪瑋等[19]總結(jié)發(fā)現(xiàn)氣滯血瘀型患者占據(jù)HF比例最多,病因病機(jī)為人體感受濕熱疫毒之邪，其作用于肝臟，肝疏泄功能受損，全身氣機(jī)失調(diào)，而演變?yōu)檠觥ｊ惼G等[20]認(rèn)為HF的基本病機(jī)為血瘀，同時(shí)血瘀也是各種肝病最根本、最重要的病理改變，活血化瘀法應(yīng)貫穿整個(gè)肝病治療的始終。王李安安等[21]認(rèn)為CHB相關(guān)的HF因肝臟感受濕熱疫毒病邪，病久在肝氣郁結(jié)的基礎(chǔ)上演變?yōu)楦窝鰷?，予活血化瘀法治療HF瘀血阻絡(luò)證。楊躍青等[22]認(rèn)為疫毒侵襲肝臟，正邪斗爭劇烈，在氣滯血瘀的基礎(chǔ)上邪入血分，陰血俱傷結(jié)塊，血脈瘀阻，肝臟原本的微循環(huán)環(huán)境因此改變，HF瘀血阻絡(luò)機(jī)制形成，并常與氣虛、濕熱等夾雜為病。因此，瘀血阻絡(luò)是HF的主要病因病機(jī)和重要證型，CHB患者濕熱疫毒喜居肝臟不去，肝失疏泄，全身氣機(jī)失暢，氣不行血，血液凝滯，發(fā)展為CHB、HF甚至肝硬化、肝癌，肝臟生理結(jié)構(gòu)及功能進(jìn)一步減退，肝體變硬、肝失疏泄、肝不藏血，循環(huán)往復(fù)。

2.2 肝膽濕熱肝主疏泄，情志、飲食、濕熱外邪等因素均可影響肝的正常生理功能，肝氣不舒郁而化熱，熱勢更甚，同時(shí)木旺乘土，脾運(yùn)化功能降低，水谷津液不能正常運(yùn)化，濕困中焦，濕熱交結(jié)，熏蒸肝膽，表現(xiàn)為口苦、咽干、目澀、面色萎黃、脅痛、小便赤痛、寐差等。李佃貴教授認(rèn)為HF的核心為濁毒內(nèi)蘊(yùn)，將CHB相關(guān)的HF病機(jī)總結(jié)為：濕濁、疫癘之毒在機(jī)體正氣不足的情況下乘虛而入，藏匿于肝，久不得凈化，飲食、情志等因素作用，飲食不當(dāng)易致脾不健運(yùn)，情志失調(diào)易致肝失疏泄，濕熱積聚，釀生濁毒，熏蒸肝膽，在濁毒壅盛的病理基礎(chǔ)上，可發(fā)展為肝氣郁滯、肝絡(luò)瘀阻等證。肝病既久，木旺乘土，肝陽上亢不下濟(jì)腎陰，肝、脾、腎三臟俱損，病情加重[23]。毛德文教授力倡予清熱解毒法治療CHB相關(guān)的HF，療效顯著，認(rèn)為CHB相關(guān)的HF的病因病機(jī)是肝膽濕熱[24]。萬文雅等[25]認(rèn)為肝膽濕熱是CHB相關(guān)的HF的常見病因病機(jī)，予清熱利濕護(hù)肝法治療HF療效明顯。熊艷春等[26]認(rèn)為HF的病因病機(jī)為肝膽濕熱，予扶肝祛瘀方治療CHB相關(guān)的HF肝膽濕熱證，患者的肝功能改善明顯。彭杰等[27]認(rèn)為CHB相關(guān)的HF是在機(jī)體脾腎陽虛的基礎(chǔ)上，感受濕熱疫毒，人體水液不能正常運(yùn)化，濕熱壅滯上犯肝膽，發(fā)展為肝膽濕熱。黃山等[28]發(fā)現(xiàn)α1酸性糖蛋白(AGP)、α1-抗胰蛋白酶(AAT) 和觸珠蛋白(HAP)三者可用于鑒別濕熱蘊(yùn)結(jié)型CHB相關(guān)HF的肝纖維化程度分期，證明濕熱蘊(yùn)結(jié)是CHB相關(guān)HF的重要證型，濕熱蘊(yùn)結(jié)是CHB相關(guān)HF重要的發(fā)生發(fā)展機(jī)制。由此可見，濕熱毒邪博結(jié)熏蒸肝膽，濕熱相互轉(zhuǎn)化，且濕邪素有纏綿難愈的致病特性，這就共同導(dǎo)致了CHB相關(guān)的HF反復(fù)并惡化。

2.3 痰濕阻滯葉天士在《臨證指南醫(yī)案》中提出：“陽氣窒閉，濁陰凝痞”，指出若陽氣阻遏，則痰濁瘀生。痰飲濁瘀等實(shí)邪停留機(jī)體易阻滯陽氣運(yùn)行，使陽氣不得宣通布散。在CHB相關(guān)的HF過程中，濕熱、痰濁、瘀血等實(shí)邪壅滯肝絡(luò)，肝臟陽氣不通，氣機(jī)不暢，肝體失其柔和之性，陽氣郁閉與痰瘀濁氣互為因果，肝病反復(fù)加重。徐春軍教授認(rèn)為HF的發(fā)生發(fā)展機(jī)制是由外感濕熱疫毒后，疫毒內(nèi)伏血分、與血搏結(jié)，耗氣傷陰動(dòng)血，加之機(jī)體本身正氣虧虛，氣血不能正常運(yùn)行，生痰生瘀，最終痰瘀互結(jié)[29]。吳慶等[30]將HF基本病機(jī)總結(jié)為：氣虛、血瘀、痰瘀互結(jié)，并確立益氣化瘀化痰的基本治法。李琤[31]在探究乙肝肝硬化期肝功能等級(jí)與其證型相關(guān)性時(shí)，發(fā)現(xiàn)水濕內(nèi)阻證患者的肝功能等級(jí)高于大部分其他證型。水濕內(nèi)阻證作為乙肝肝硬化期的重要證型，其病因病機(jī)表現(xiàn)為由CHB發(fā)展到HF再到乙肝肝硬化期過程中，脾腎受損，脾不能運(yùn)化水液，水液停留成痰成飲。痰濕阻滯在CHB、HF發(fā)生發(fā)展過程中并不多見，但其在CHB相關(guān)的HF后期即肝硬化期為典型證候，痰濕勾結(jié)其他邪氣或病理產(chǎn)物，在原來證型的基礎(chǔ)上，引起黃疸、腹水等重癥。

3 小結(jié)

HF的病因病機(jī)大致可概括為正虛邪實(shí)。機(jī)體在正氣不足的基礎(chǔ)上，感受濕熱疫毒之邪，肝氣不舒，形成肝氣郁結(jié)的病機(jī)，肝氣郁滯一方面不能行血，而致氣滯血瘀，另一方面肝氣太過犯脾，而致肝郁脾虛，脾失健運(yùn)，痰飲阻滯，痰飲水濕上犯肝膽，日久而成肝膽濕熱、痰濕阻滯。濕熱、肝郁、血瘀、痰濕等實(shí)邪相互作用，相互勾結(jié)，形成更為復(fù)雜的機(jī)制，肝病日久，肝脾腎三臟陰陽氣血失衡，人體正氣愈虛，實(shí)邪愈盛，機(jī)體在肝郁脾虛、肝腎陰虛、脾腎陽虛的基礎(chǔ)上，濕熱、肝郁、瘀血、痰濕等各種病理因素相互作用，相互轉(zhuǎn)化，虛實(shí)夾雜，各種病機(jī)多兼雜出現(xiàn)，相互影響，相互滲透，影響臨床辨證論治的精確性及中醫(yī)藥療效的發(fā)揮。文章從虛實(shí)兩方面及濁氣、瘀血、濕熱、痰飲等病理要素論述CHB相關(guān)的HF發(fā)生發(fā)展過程中中醫(yī)病因病機(jī)的衍變，為中醫(yī)辨證治療CHB相關(guān)的HF提供理論依據(jù)，以期進(jìn)一步提高中醫(yī)藥防治HF的臨床療效。