達(dá)格列凈及其抗心衰治療的研究進展

覃 栩，黃慧貞，蘭 軍*

（1.廣東醫(yī)科大學(xué)，廣東湛江 524001；2.東莞市松山湖中心醫(yī)院，廣東東莞 523326）

近年來研究人員發(fā)現(xiàn)原本用于治療糖尿病的鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白2 抑制劑（SGLT2i）藥物具有治療心衰的潛在作用，其中達(dá)格列凈不僅滿足了臨床降糖需求，在心血管方面也有明顯作用?，F(xiàn)已有多項研究證實達(dá)格列凈不僅具有改善心衰的能力，且能在抗心衰標(biāo)準(zhǔn)治療上，減少射血分?jǐn)?shù)、降低心衰（HFrEF）患者的心血管死亡和因心力衰竭住院的風(fēng)險，因此達(dá)格列凈已被多國納入指南，與血管緊張素受體腦咖肽酶抑制劑（ARNI）、β受體阻滯劑（BB）、醛固酮受體拮抗劑（MRA）一起成為“新四聯(lián)”治療方案。目前為止，包括ARNI、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑/血管緊張素受體拮抗劑（ACEI/ARB）、MRA 等藥物在內(nèi)，都未能證實對射血分?jǐn)?shù)保留的心衰（HFpEF）患者的主要終點有令人信服的治療益處。但是近期的一些研究表明，包括達(dá)格列凈在內(nèi)的SGLT2i 能降低HFpEF 患者的死亡或住院的綜合風(fēng)險，這意味著心衰患者將得到明確且有效的藥物治療，具有里程碑意義。本文將對達(dá)格列凈在抗心衰治療方面的發(fā)展過程及治療現(xiàn)況進行綜述。

1 達(dá)格列凈的降糖機制

2012 年11 月達(dá)格列凈因其安全可靠的降糖效果，是全球首個獲批上市用于治療2 型糖尿?。═2DM）的SGLT2i。腎小管上皮細(xì)胞上存在著特殊的葡萄糖載體即鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運血糖蛋白(SGLTS)，能幫助轉(zhuǎn)運葡萄糖[1]。其中位于近曲小管S1 段的SGLT2 是一種親和力低而載量高的葡萄糖載體，能重新攝取原尿中大約90%的葡萄糖[2]，進而維持人體血糖穩(wěn)態(tài)。達(dá)格列凈通過選擇性抑制近端腎小管的SGLT2 來阻斷腎小管上皮細(xì)胞重新吸收葡萄糖的功能，以達(dá)到促進尿糖排泄及降低血糖目的。除安全可靠的降糖效果外，人們還發(fā)現(xiàn)了達(dá)格列凈具有降低心衰發(fā)生風(fēng)險并且阻止心臟疾病進程的作用，因此對達(dá)格列凈抗心衰作用及機制的研究不斷開展。

2 達(dá)格列凈降低心衰不良事件的風(fēng)險

恩格列凈對2 型糖尿病患者心血管結(jié)局及死亡率影響（EMPA-REG OUTCOME）是最早關(guān)于SGLT2抑制劑心血管保護作用的臨床研究，該研究對比了恩格列凈與安慰劑在MACE（主要心血管不良事件）的發(fā)生風(fēng)險，研究結(jié)果顯示，恩格列凈能降低14%主要心血管不良事件風(fēng)險，而心衰住院風(fēng)險和全因死亡風(fēng)險分別降低35%和32%[3]。

為了研究達(dá)格列凈是否同樣能降低心血管不良事件風(fēng)險，研究人員開展了達(dá)格列凈對心肌梗死后心血管事件的影響58（DECLARE TIMI 58）試驗[4]，用于研究達(dá)格列凈對2 型糖尿病合并冠心病或有冠心病高危因素患者預(yù)后的影響。該研究結(jié)果顯示，達(dá)格列凈具有良好的安全性，在心血管死亡（CVD）、心肌梗死（MI）或缺血性卒中（IS）的復(fù)合安全結(jié)局方面與安慰劑相當(dāng)[4]。在療效方面，安慰劑組的患者心血管死亡或因心力衰竭住院的復(fù)合終點事件發(fā)生率為5.8%，而使用達(dá)格列凈治療的患者為4.9%，達(dá)格列凈組的事件發(fā)生風(fēng)險明顯較低，且不管是否合并冠心病或既往有心力衰竭病史，其結(jié)果都一致，表明達(dá)格列凈確實具有預(yù)防心血管事件的作用，特別是因心衰而導(dǎo)致的住院。但在本實驗中，達(dá)格列凈組的MACE發(fā)生率沒有明顯降低[4]，與EMPA-REG OUTCOME試驗[3]的研究結(jié)果不相符，可能與DECLARE TIMI 58試驗采取更嚴(yán)格的納入標(biāo)準(zhǔn)、人群差異、藥物的不同導(dǎo)致。值得注意的是，DECLARE TIMI 58 試驗中大多數(shù)患者沒有心衰病史，因此達(dá)格列凈對心功能正常的患者或既往無心衰的患者可能具有預(yù)防心衰發(fā)作的功效，這需要更多的研究數(shù)據(jù)支持。另外，在本研究中，糖尿病酮癥酸中毒在達(dá)格列凈組比安慰劑組更常見，這與其機制相關(guān)，但總體數(shù)量少。

一項納入DECLARE TIMI 58、EMPA-REG OUTCOME 及卡格列凈對減少2 型糖尿病患者心血管風(fēng)險的研究（CANVAS Program）3 項研究的合并分析顯示，SGLT2i 在降低心力衰竭住院和腎臟疾病惡化的相對風(fēng)險方面是明確而顯著的，分別降低了31%和45%[5]。SGLT2i 組因心力衰竭住院治療的人數(shù)顯著減少，在無冠心病或無心衰病史的患者中，其結(jié)果都保持一致。而在腎臟疾病患者中，基線腎功能較差的患者，療效反而更好。相較于安慰劑組，SGLT2i組的腎臟疾病進展較緩慢，因心衰住院治療的人數(shù)也較低。SGLT2i 對心肌梗死、中風(fēng)或心血管死亡的復(fù)合終點的影響仍然顯著，相對風(fēng)險降低11%。主要心血管不良事件的減少僅在已確診有動脈粥樣硬化性心血管疾病的患者中明顯，而對沒有合并動脈粥樣硬化性心血管疾病的患者沒有影響。因此歐洲和美國糖尿病和心臟病學(xué)會指南推薦SGLT2i治療合并動脈粥樣硬化性心血管疾病的2型糖尿病患者[6-7]。

以上多項臨床試驗表明，2 型糖尿病患者應(yīng)用SGLT2i 治療后不僅能降低血糖，還可以降低因心力衰竭住院的發(fā)生率，但在這些研究中，既往曾有過心衰病史的患者占比并不高，因此這些數(shù)據(jù)結(jié)果可能只體現(xiàn)出SGLT2i 預(yù)防心力衰竭的作用，尚不清楚對心衰患者具體療效如何，也難以確定對不患有2 型糖尿病的心衰患者是否同樣有效。

為進一步明確SGLT2i 抗心衰療效，研究人員進行了達(dá)格列凈預(yù)防心力衰竭不良預(yù)后（DAPA-HF）研究，這項隨機、安慰劑對照試驗納入包括非2 型糖尿病的心衰患者，用于研究達(dá)格列凈對心衰患者的影響。研究數(shù)據(jù)顯示，達(dá)格列凈組有占比16.3%的患者出現(xiàn)心衰惡化(需住院或急診就診并接受靜脈治療)或心血管死亡的主要復(fù)合結(jié)局，而安慰劑組卻達(dá)到21.2%。兩組因心力衰竭住院和因心血管原因死亡的人數(shù)分別為231 例vs 318 例、227 例vs 273 例，該結(jié)果在伴或不伴有糖尿病患者中臨床獲益程度相同。不僅如此，達(dá)格列凈組有更多的患者在堪薩斯城心肌病問卷癥狀評分中獲得了更高的分?jǐn)?shù)，且病情明顯惡化的人數(shù)較少[8]。這一研究結(jié)果充分說明了在HFrEF患者中，接受達(dá)格列凈治療的患者心衰惡化或心血管死亡的風(fēng)險更低，癥狀改善更好，且不論是否合并糖尿病其結(jié)果都一致。隨后進行DAPA-HF事后分析顯示，達(dá)格列凈降低心衰患者病死率的原因可能是降低了惡性心律失常發(fā)生的幾率，與安慰劑相比，接受達(dá)格列凈治療的患者發(fā)生室速、室顫、尖端扭轉(zhuǎn)型室速、心臟驟停復(fù)蘇或猝死的發(fā)生率也較低[9]。達(dá)格列凈這一益處在已接受植入式心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫儀/心臟再同步除顫器（ICD/CRT-D）治療的患者中并沒有觀察到，而未使用該設(shè)備的患者風(fēng)險比為0.71，說明達(dá)格列凈減少HFrEF患者發(fā)生惡性心律失常的風(fēng)險，并因此降低這類患者的病死率，佐證了達(dá)格列凈保護心臟的作用。

DAPA-HF 實驗結(jié)果的發(fā)表，使達(dá)格列凈成為第一個同時被歐洲藥品管理局、美國食品藥品管理局批準(zhǔn)用于治療心衰患者的SGLT-2抑制劑。一項研究顯示，與“舊三聯(lián)”治療相比，綜合藥物治療（ARNI、BB、MRA 和SGLT2i）顯著降低了心衰發(fā)作住院和心衰死亡的主要復(fù)合終點事件風(fēng)險，降低幅度達(dá)到62%，心血管死亡風(fēng)險和心衰入院風(fēng)險分別降低50%和68%，同時也降低47%的全因死亡風(fēng)險[10]。年齡較小的HFrEF 患者從“新四聯(lián)”治療方案獲取的生存收益是最大的，因為他們有更長的治療期和生存期，因此對于這類患者來說，越早進行綜合藥物治療其預(yù)期治療效果越好。該研究結(jié)果肯定了SGLT2i 的作用，并支持SCLT2i 作為新的抗心衰治療標(biāo)準(zhǔn)與ARNI、BB、MRA 聯(lián)合使用。越來越多的研究結(jié)果支持SGLT2i用于心衰治療，在標(biāo)準(zhǔn)治療上，加用達(dá)格列凈等SGLT2i，可以更進一步降低心血管死亡和心力衰竭的住院風(fēng)險，包括中國在內(nèi)的多個國家，都將達(dá)格列凈作為抗心衰治療的新手段寫入指南。

目前階段，已有充分的證據(jù)支持達(dá)格列凈用于治療射血分?jǐn)?shù)降低的心衰患者，但用于治療HFpEF 或HFmrEF 的心衰患者仍然無足夠的證據(jù)以及臨床經(jīng)驗，這類患者占心衰患者的大多數(shù)，但不良結(jié)局與LVEF＜40%的患者相似，傳統(tǒng)的抗心衰治療藥物對這類患者的療效也會降低。ARNI 與ARB 在射血分?jǐn)?shù)保留心衰患者的總體預(yù)后的前瞻性比較（PARAGON-HF）研究結(jié)果顯示沙庫巴曲纈沙坦在用于治療LVEF≥45%的心衰患者時其心衰住院和心血管死亡的風(fēng)險并無減少[11]。另外螺內(nèi)酯、厄貝沙坦、培哚普利等藥物都被證實在這一群體沒有顯著作用。達(dá)格列凈作為SGLT2i 的一種藥物，具有與神經(jīng)內(nèi)分泌抑制劑完全不同的作用機制，其獨特作用機制以及DECLARE TIMI 58 研究[4]和達(dá)格列凈預(yù)防慢性腎臟病不良后果（DAPA-CKD）研究[12]的數(shù)據(jù)提示，在不同射血分?jǐn)?shù)的心衰中，SGLT2i 都有潛在的有益作用。另外，在來自索格列凈對糖尿病及慢性腎臟病患者的影響（SCORED）研究[13]和索格列凈對2型糖尿病及急性心功能惡化患者的影響（SOLOIS）研究[14]的數(shù)據(jù)表明，對于因心衰惡化住院的糖尿病患者，在出院前或出院后就開始索格列凈治療，其心血管死亡、住院和因心衰緊急就診的總?cè)藬?shù)顯著降低，該結(jié)果在EF≥50%和EF＜50%的亞組中保持一致。近期發(fā)表的恩格列凈對射血分?jǐn)?shù)保留的心衰患者的影響（EMPEROR-Preserved）研究，已證實恩格列凈能顯著降低HFpEF 患者的心衰死亡或住院的綜合風(fēng)險而無論是否合并糖尿病[15]。以上結(jié)果使SGLT2i應(yīng)用于HFpEF患者得到了證據(jù)支持，這意味著心衰的另一大群體將得到明確且有效的藥物治療，具有里程碑意義。正在開展的DELIVER（達(dá)格列凈對射血分?jǐn)?shù)保留患者的療效評估）研究同樣納入射血分?jǐn)?shù)＞40%的心衰患者，這項研究(發(fā)布了基本原理及實驗設(shè)計，未公布任何數(shù)據(jù))將明確達(dá)格列凈是否會降低這一群體的心血管死亡或心衰惡化的風(fēng)險[16]，研究結(jié)果將在不久后公布。

3 SGLT2i達(dá)格列凈保護心臟的機制

3.1 降低心臟前后負(fù)荷

一方面，SGLT2i 通過促進尿鈉排泄及滲透性利尿減少水的重吸收，間接地使Na+的重吸收減少，而傳統(tǒng)利尿劑多是通過直接減少Na＋重吸收，導(dǎo)致水重吸收被動地減少，相比之下SGLT2i 可能具有更強的清除自由水的能力；另一方面SGLT2i 能選擇性地從組織間隙中清除多余的液體，而對血容量影響較少，這樣就可以在不降低入球小動脈壓力的情況下減輕淤血，而不激活交感神經(jīng)系統(tǒng)(SNS)[17]。除此以外，SGLT2i 可以通過阻止血管硬化、舒張血管以達(dá)到降低后負(fù)荷的結(jié)果[1，18-19]。這些機制最終能改善左室舒張末期壓力和心臟充血，而左室舒張末壓升高和心臟充血又是心室重塑的途徑和心衰不良預(yù)后的決定性因素。

3.2 改善心臟能量代謝

心力衰竭時心肌細(xì)胞線粒體葡萄糖氧化減少，導(dǎo)致心臟燃料匱乏和產(chǎn)能減少，從而導(dǎo)致心臟效率的降低，這種心臟效率的降低并不僅限于射血分?jǐn)?shù)降低的心衰患者，也發(fā)生在射血分?jǐn)?shù)保留的左室肥厚患者[20]。作為替代方式，酮氧化在衰竭的心臟中增加，這被認(rèn)為是一種適應(yīng)性代謝過程，可以改善心臟能量學(xué)[21]。SGLT2i 能動員脂肪組織中的脂肪酸在肝臟中生成酮體，即使在沒有糖尿病的情況下，經(jīng)SGLT2i治療后，循環(huán)中的酮水平也會升高，而由于血漿酮水平升高，確實增加了心臟酮氧化率，從而改善了衰竭心臟的能量供應(yīng)[22-23]。然而，有研究證明酮并不是心臟更有效的燃料來源，但它們是衰竭心臟的額外燃料來源，因為酮的氧化與葡萄糖的氧化相比，并不是一種更有效的能源來源[24]。盡管SGLT2i 可能不會增加衰竭心臟的心臟效率，但它們可能為心臟提供額外的燃料來源，這可能對能量不足的衰竭心臟特別有益。

3.3 改善心肌重構(gòu)

氧化應(yīng)激在心臟肥大和重塑的機制中起重要作用。炎癥是心力衰竭嚴(yán)重程度的重要因素，心力衰竭患者的炎癥標(biāo)志物水平升高，并與疾病的嚴(yán)重程度相關(guān)[25]。心力衰竭和炎癥標(biāo)志物之間的這種關(guān)聯(lián)在射血分?jǐn)?shù)減少和保留的患者中都很明顯[26]。達(dá)格列凈通過抑制炎癥相關(guān)分子過程，緩和血管氧化應(yīng)激狀態(tài)，使心肌纖維化進程、舒張末期室壁厚度以及射血分?jǐn)?shù)正常化，從而發(fā)揮心臟保護作用[27-29]。

另外SGLT2i 還具有減緩糖尿病腎病的進展[12]、減肥[30]、改善血管內(nèi)皮[31]等作用，可能間接改善心衰不良預(yù)后，以上機制相互作用可能是SGLT2i 能在HFrmEF 及HFpEF 患者發(fā)揮作用的原因。關(guān)于這類藥物的機制還未完全明確，需要更多的研究論證。

4 達(dá)格列凈治療現(xiàn)況

現(xiàn)在抗心衰標(biāo)準(zhǔn)藥物治療已由過去“舊三聯(lián)”時代進入“新四聯(lián)”時代，包括達(dá)格列凈在內(nèi)的SGLT2i已經(jīng)成為繼ARNI、BB、MRA 后抗心衰治療的第四大支柱，能在標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上，更進一步地減少心衰患者發(fā)生MACE 的風(fēng)險。2019年美國心臟協(xié)會（AHA）2 型糖尿病與心衰指南提出：有心衰高危風(fēng)險的糖尿病患者應(yīng)用SGLT2i在控制血糖的同時降低心衰風(fēng)險的預(yù)防策略是合理的，同時也是心衰合并糖尿病患者良好的藥物選擇[32]。2019 年中國醫(yī)學(xué)會（CMA）心衰指南提出：推薦達(dá)格列凈應(yīng)用于接受標(biāo)準(zhǔn)化治療（ACEI/ARB、BB及MRA）至推薦劑量后，癥狀不能完全緩解的射血分?jǐn)?shù)降低的心衰患者，劑量為每天10 mg[33]。2021 年加拿大心臟病學(xué)(CCS)心衰指南提出以下新的建議:將SGLT2i 用于LVEF≤40%且伴或不伴有T2DM 的心衰患者、伴有白蛋白尿的T2DM 患者、T2DM 伴有冠心病危險因素的患者及T2DM 合并動脈粥樣硬化性心血管疾病的患者，以減少心衰住院和死亡的風(fēng)險[34]。2021 年歐洲心臟協(xié)會心衰指南提出：推薦慢性心衰伴射血分?jǐn)?shù)降低的患者使用達(dá)格列凈或恩格列凈長期治療來降低發(fā)生心臟不良事件的概率，而心衰急性發(fā)作的患者在心衰穩(wěn)定期間或出院前也應(yīng)盡早使用這類藥物[35]。

基于多項研究數(shù)據(jù)的支持，今年2 月份達(dá)格列凈通過我國認(rèn)證，成為國內(nèi)藥品市場上第一個被允許用于治療HFrEF 的SGLT2i。盡管已有指南支持，但由于國內(nèi)用藥經(jīng)驗較少，目前臨床對達(dá)格列凈的應(yīng)用也較保守，隨著綜合藥物治療概念的普及，國內(nèi)抗心衰治療會更加規(guī)范。近年來我國也陸續(xù)有機構(gòu)開展對達(dá)格列凈的研究，但大多為小樣本量、單中心的研究，達(dá)格列凈對我國心衰患者的療效是否依然顯著，仍缺乏足夠的數(shù)據(jù)證實。另外用藥的時機、聯(lián)合用藥方式以及如何減少不良反應(yīng)等都需要大量的臨床數(shù)據(jù)支持。未來是否會有大型、多中心的研究支持值得期待。

5 總結(jié)

達(dá)格列凈具有與神經(jīng)內(nèi)分泌抑制劑完全不同的作用機制，能在標(biāo)準(zhǔn)治療上進一步降低HFrEF患者主要不良心血管事件，具有明確的抗心衰療效，現(xiàn)已作為抗心衰“新四聯(lián)”標(biāo)準(zhǔn)治療藥物之一，被多國指南納入。近期多項研究也發(fā)現(xiàn)，即使是EF＞40%心衰患者，達(dá)格列凈也能降低其心衰死亡或住院的綜合風(fēng)險，這為心衰治療打開了新的大門。達(dá)格列凈帶來了全新的治療靶點，未來包括達(dá)格列凈在內(nèi)的SGLT2i將在心衰治療占據(jù)更重要的地位。