代謝類新藥診治和預防原發(fā)性肝癌的研究進展

鐘 瑜，包仕廷

（1.廣東醫(yī)科大學，廣東湛江 524023；2.廣東醫(yī)科大學附屬醫(yī)院，廣東湛江 524001）

原發(fā)性肝癌中大部分為肝細胞癌，為全世界第四大常見的惡性癌癥。近年來受當前人類生活飲食習慣及工作環(huán)境嚴重的影響，原發(fā)性肝癌的發(fā)生率也在持續(xù)增加，對人們的生活健康以及生活質量都造成了很大危害，這引起了越來越多醫(yī)學工作者的高度關注[1]。近年來，有研究指出人體代謝功能正常與否對原發(fā)性肝癌的發(fā)生發(fā)展產(chǎn)生一定影響[2]，因此在原發(fā)性肝癌的預防以及治療中，合理應用代謝類藥物對提高其防治效果具有積極意義，而這也成為了近年來醫(yī)學界的熱點研究課題之一?；诖耍疚膶υl(fā)性肝癌與人體內代謝物間的關系做了更加詳細分析，同時也將進一步詳盡闡述代謝類藥物在防治原發(fā)性肝癌過程中的研究新進展，以期能夠為原發(fā)性肝癌臨床防治中代謝類藥物的合理使用提供指導和借鑒。

1 腫瘤與人體代謝之間的關系

腫瘤微環(huán)境(tumor environment，TME)是指惡性腫瘤細胞成長的內自然環(huán)境，惡性腫瘤細胞的繁殖、發(fā)展、侵入和轉化均離不開內環(huán)境的影響。在腫瘤微環(huán)境中發(fā)生的一系列代謝異常改變與腫瘤細胞異常的發(fā)生發(fā)展有著密不可分的關系。最典型的莫過于著名的“瓦博格效應”[3]，亦即有氧糖酵解，癌細胞中的葡萄糖在有氧條件下不會被線粒體完全氧化，而是優(yōu)先轉變?yōu)槿樗?，這與正常細胞中的葡萄糖代謝有著本質的區(qū)別。除此之外，在腫瘤中氨基酸代謝、核苷酸代謝、脂質代謝同樣存在著異常的調控機制。由于這一系列代謝活動的存在，腫瘤細胞才得以發(fā)揮其自身無限增殖的潛能，所以深入研究其調控機制并加以藥物對癥治療對未來治療腫瘤具有重要意義。

2 原發(fā)性肝癌與人體代謝之間的關系

2.1 原發(fā)性肝癌與糖脂代謝

目前較多研究均表明原發(fā)性肝癌和人體代謝之間也存在著緊密的聯(lián)系[4-6]。尚冰等[7]曾通過前瞻性研究表明中央肥胖癥、高血糖與肝癌風險增加有關，尤其對患有代謝綜合征的男性患者，并且血糖以劑量依賴的方式與肝癌風險增加有關。與此同時，在中國亦有研究者通過對562 例慢性乙型肝炎患者作為主要研究對象開展肝癌發(fā)生危險性的評估，包括223 例患原發(fā)性肝癌的患者，52 例合并慢性糖尿病的患者，最后得出的結論是高血糖組與非高血糖組肝癌發(fā)生率分別為61.5%、37.5%，高血糖組肝癌發(fā)生率明顯高于非糖尿病組[8]。肝硬化、病毒性肝炎以及酒精性肝病等在肝癌發(fā)生發(fā)展中也扮演著主要角色，是原發(fā)性肝癌的易感因素。研究指出，糖尿病和上述易感因素可發(fā)揮協(xié)同作用，因此也會在一定程度上增加患者罹患肝癌的幾率[9-10]。任家書等[11]研究指出在糖尿病患者人群中，未經(jīng)使用代謝類藥物治療的患者，總中位存活期為26個月，無瘤中位存活期為17個月，但在使用代謝類藥物治療后，總中位存活期為42 個月，無瘤中位存活期為39 個月，分析其原因可能是由于應用代謝類藥物治療后，患者的糖代謝得到明顯改善，因此在一定程度上降低了其肝癌的發(fā)生概率。最新報道指出，脂肪酸代謝的異常同樣會影響肝癌細胞的發(fā)生發(fā)展過程，其過程主要是通過細胞內脂肪酸合成增加以及細胞內脂質的堆積增加來實現(xiàn)，脂肪酸的水平高低甚至被認為是腫瘤疾病預后的影響因子[12]。

2.2 原發(fā)性肝癌與氨基酸代謝

在腫瘤中，代謝的重新編程是其顯著特征。越來越多的研究支持氨基酸代謝在腫瘤發(fā)育中至關重要，氨基酸代謝的變化在很大程度上支持腫瘤增殖和轉移。目前在原發(fā)性肝癌對于蛋白質與氨基酸新陳代謝的科學研究中，關于谷氨酰胺方面的新陳代謝研究成果較多，主要體現(xiàn)為谷氨酰胺以及谷氨酰胺蛋白酶[13](glutaminase，GLS)的異常調節(jié)。研究結果證明，丙氨酸絲氨酸半胱氨酸轉運蛋白(alanine-serine-cysteine transporter 2，ASCT2)是谷氨酰胺在癌細胞中的重要傳遞體[14]，對患者病情的預后起著正相關的作用，而對谷氨酰胺酶GLS 的異常調控則涉及到GLS1和GLS2 兩亞式，GLS1 在肝癌中重要是起到促進腫瘤細胞生長的功能；與此相反，GLS2起到控制癌細胞增殖和轉移的效果。Dai 等[15]通過實驗表明，在肝細胞性肝癌的代謝過程中常常伴隨著線粒體功能的失調以及障礙，而這往往通過調節(jié)谷氨酰胺的代謝途徑來成為腫瘤細胞獲取碳源的新途徑。

2.3 原發(fā)性肝癌與核苷酸代謝

在癌癥細胞的產(chǎn)生發(fā)展過程中，為適應其迅速生長的要求，就必須提高其對自身核苷酸的從頭合成的需要，而這種過程中也涉及到多核苷酸生物代謝路徑中較為經(jīng)典的磷酸戊糖路徑，磷酸核糖焦磷酸合成酶2(phosphoribosyl pyrophosphate synthetase 2，PRPS2)作為該路徑的一種限速酶。有文獻表明，PRPS2對于乳腺癌、前列腺癌、結直腸癌等常見癌癥發(fā)展過程中有重大影響[16]。但就目前而言，對于肝癌在核苷酸代謝相關機制及對應治療方面的研究仍較少，完善其機制對肝癌在臨床上的研究具有深遠意義。

綜上所述，代謝紊亂會在一定程度上提高患者發(fā)生肝癌的幾率，而在代謝紊亂的基礎上再合并其他危險因素進行相互作用，則無論是患者的肝癌發(fā)生率，還是其后期的病死率均會發(fā)生進一步上升，因此通過合理應用可以改善人體代謝情況的代謝類藥物，對降低患者罹患肝癌的風險具有積極意義[17]。

3 代謝類藥物在原發(fā)性肝癌治療和預防中的作用

3.1 S 腺甘蛋氨酸在原發(fā)性肝癌治療及預防中的作用

在臨床上，SAMe 已成為一個可以治愈由不同因素所導致的肝臟內膽汁淤積的新藥，而相關的研究也已表明SAMe同時介入肝炎、肝纖維化以及肝癌發(fā)生的進展過程[18]。蛋氨酸也是組成身體的必需氨基酸之一，尤其對于原發(fā)性肝癌患者來說，其肝臟多伴有不同程度的損害，如果其機體中的蛋氨酸代謝發(fā)生異常，會對其S腺甘蛋氨酸的合成帶來一定影響，而S腺甘蛋氨酸不僅對肝損傷具有良好防范作用，而且還可以幫助患者有效降低肝癌發(fā)生率。這可能是由于肝臟中蛋氨酸苷轉移酶表達會在一定程度上受S 腺甘蛋氨酸的影響，而蛋氨酸苷轉移酶表達水平的高低又會在一定程度上對肝癌細胞生長帶來一定影響，如果S 腺甘蛋氨酸含量下降，其作為甲基化過程的重要供體，會影響甲基供體反應[19]，不利于抑制腫瘤生長[20]。同時，Wnt/β 連環(huán)蛋白異常表達可使肝癌細胞異常增殖[21]，而S 腺甘蛋氨酸對β 連環(huán)蛋白活性可以起到良好的抑制作用，可以有效阻斷肝癌信號的合成，因此在肝癌預防及治療中具有良好作用。另外，一些研究通過試驗結果表明肝癌的惡性程度與肝組織中的GADD45β 蛋白的含量高低有著密不可分的關系，而該蛋白可被S-腺苷蛋氨酸所誘導，說明S-腺苷蛋氨酸起到改善肝癌預后的作用[22]。

3.2 二甲雙胍在原發(fā)性肝癌治療及預防中的作用

二甲雙胍今被廣泛認為是有效防治2 型糖尿病(T2DM)的一線藥品，但由于對二甲雙胍的生物活性以及二甲雙胍作用機制更深層次的認識，已表明其在抗癌方面也具有重要作用。Simon等[23]曾通過對男女兩組前瞻性地探索，最后得出結論是隨著糖尿病病程的增加，兩組2型糖尿病患者的HCC患病率都較非糖尿病組明顯上升；與非糖尿病組相對比，高血糖組患者發(fā)展為肝癌的危險性較非高血糖組患者高得多，且隨著年數(shù)的增加，風險也隨之增加。Chen等[24]也通過對兩組分別經(jīng)二甲雙胍治療以及不經(jīng)過二甲雙胍藥物治療的肝癌細胞對照實驗，得出結論為二甲雙胍可抑制腫瘤細胞活性，且二甲雙胍藥物未來對治療肝癌方面具有巨大潛力。其原因可能是由于一方面二甲雙胍可以通過對線粒體氧化磷酸化進行抑制，激活具有調節(jié)膽固醇以及脂類代謝作用的AMP依賴的蛋白激酶，而這可以對mTOR 信號通路起到一定抑制作用，而二甲雙胍可以有效激發(fā)AMP 依賴的蛋白激酶活性，因此可以有效降低患者肝癌發(fā)生幾率[25]；另一方面，二甲雙胍通過調節(jié)胰島素/胰島素樣生長因子1軸，可在更大程度上提高患者胰島素敏感性，有效改善患者血糖水平，在一定程度上對癌細胞的生長起到抑制作用，最終達到預防及降低肝病的發(fā)生風險[26]。

3.3 他汀類在原發(fā)性肝癌治療及預防中的作用

最新的報道指出，他汀類藥物的使用可顯著降低慢性肝病患者的肝癌發(fā)病風險，在慢性乙型肝炎及慢性丙型肝炎患者中，他汀類藥物均可降低肝癌的發(fā)病率[27]。楊艷東等[28]也同時認為，他汀類藥物的使用能夠幫助慢性丙型肝炎患者提高對病毒的持續(xù)應答能力，不但能夠有效增強患者抗病毒治療功效，同時還能夠逐步減少患者肝硬化發(fā)病率和肝癌患病率。由此可見，他汀類藥物有望作為未來原發(fā)性肝癌患者的新輔助療法，對提高原發(fā)性肝癌的治療及預防效果具有積極意義。分析他汀類藥物在原發(fā)性肝癌防治過程中的作用機理，可能是基于它對于3-羥基-3甲基戊二酰輔酶A還原酶的調控，它既能夠對患者內源性膽固醇產(chǎn)生競爭性抑制作用，也可以通過對患者細胞內的羥基戊代謝途徑進行有效控制，使之能夠進一步減少細胞內膽固醇的合成總量?？傊?，他汀類藥物不僅能夠有效降低患者體內血清膽固醇水平，而且還可以進一步降低脂質合成、阻滯細胞的周期，對肝癌細胞增殖具有良好抑制作用，通過加快腫瘤細胞凋亡來達到治療及預防腫瘤疾病發(fā)生發(fā)展的目的[29]。王方華等[30]指出，他汀類藥物可在一定程度上通過抗氧化作用，不僅可以對原發(fā)性肝癌的發(fā)生起到良好的預防作用，而且還對原發(fā)性肝癌的轉移以及擴散起到一定的抑制作用，可以有效改善患者預后。

4 結語

綜上所述，原發(fā)性肝癌為臨床常見的一類惡性病變，具體原因及其發(fā)生機理還沒有徹底清楚，其治療以及預防依舊是目前研究的一個熱點課題。雖然目前已經(jīng)有較多研究表明原發(fā)性肝癌的發(fā)生發(fā)展和生物代謝存在密切關系，同時本文也對S 腺甘蛋氨酸、二甲雙胍以及他汀類藥物等代謝類藥物在原發(fā)性肝癌治療及預防中的作用機制作了簡單論述，表明其在原發(fā)性肝癌治療及預防中具有一定應用價值，相信未來隨著臨床的不斷深入研究以及各種新的生物技術發(fā)展等，將會有更多的代謝類藥物在原發(fā)性肝癌治療及預防中發(fā)揮更大作用，進一步推動原發(fā)性肝癌防治工作的發(fā)展。