達(dá)格列凈治療慢性腎臟病的研究進(jìn)展

張青青 劉珊珊 王英惠 柳 剛

1.山東大學(xué)齊魯醫(yī)學(xué)院，山東濟(jì)南 250012；2.山東大學(xué)第二醫(yī)院腎內(nèi)科，山東濟(jì)南 250033

達(dá)格列凈是全球也是中國第一個(gè)用于2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）的鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑（sodium-glucose transporter 2 inhibitors，SGLT-2i）類藥物，其通過抑制高糖誘導(dǎo)的鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（sodium-glucose transporter 2，SGLT-2）的表達(dá)增多[1］，并選擇性可逆地與腎臟近端小管細(xì)胞上的SGLT-2結(jié)合，抑制葡萄糖的重吸收，促進(jìn)尿糖排出，降低血糖，目前廣泛應(yīng)用于治療T2DM患者。近年來研究發(fā)現(xiàn)，達(dá)格列凈對心臟、腎臟均有保護(hù)作用，可延緩心衰患者的病情進(jìn)展及降低其死亡風(fēng)險(xiǎn)，且與糖尿病狀態(tài)無關(guān)[2］；同時(shí)，達(dá)格列凈還可使慢性腎臟?。╟hronic kidney disease，CKD）患者獲益，無論其是否合并T2DM[3-4］。本綜述旨在總結(jié)達(dá)格列凈在各類CKD中的腎臟保護(hù)作用，探討其可能的作用機(jī)制及安全性，為臨床治療CKD患者提供指導(dǎo)。

1 糖尿病腎?。╠iabetic nephropathies，DN）

CKD是指各種原因引起的腎臟結(jié)構(gòu)或功能異常，或不明原因的腎小球?yàn)V過率（glomerular filtration rate，GFR）下降<60 mL/（min·1.73 m2）[由于GFR檢測繁瑣，臨床常使用估計(jì)腎小球?yàn)V過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）代替］，持續(xù)時(shí)間超過3個(gè)月的腎臟病。我國CKD患病人數(shù)超過1億，且呈逐年遞增的趨勢。研究顯示，DN已成為我國CKD的主要病因[5］。影響DN進(jìn)展的因素包括不可改變因素（如年齡、性別、種族、家族病史和糖尿病持續(xù)時(shí)間等）以及可改變因素（如血糖、血壓、蛋白尿、血脂和生活方式等）[6］。其中蛋白尿也是DN發(fā)生發(fā)展的風(fēng)險(xiǎn)因素和標(biāo)志物[6］。

1.1 T2DM

1.1.1 達(dá)格列凈的降糖作用 研究表明，達(dá)格列凈使T2DM受試者的尿白蛋白/肌酐比值（urinary albumin∶creatinine ratio，UACR）、血糖、體質(zhì)量及收縮 壓（systolic blood pressure，SBP）降 低[7-10］。當(dāng)eGFR下降時(shí)，達(dá)格列凈降低糖化血紅蛋白（haemoglobin A1c，HbA1c）的作用減弱[11］，甚至在CKD 3b~4期[eGFR 15~45 mL/（min·1.73 m2）］時(shí)，達(dá)格列凈沒有降低HbA1c[8］。但與沙格列汀的聯(lián)用能夠顯著降低HbA1c[9］。另有研究顯示，治療T2DM合并輕度腎功能不全的患者時(shí)，達(dá)格列凈在降低空腹血糖方面優(yōu)于西格列汀，而西格列汀在降低HbA1c方面更顯著[12］。

1.1.2 達(dá)格列凈的降尿蛋白作用 日本的1項(xiàng)前瞻性、多中心臨床研究表明，達(dá)格列凈降低尿蛋白與其改善家庭自測清晨SBP獨(dú)立相關(guān)[13］。Dekkers等[14］進(jìn)行的前瞻性、隨機(jī)、雙盲臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，達(dá)格列凈降低尿蛋白與其降低eGFR和腎損傷分子-1（kidney injury molecule-1，KIM-1）相關(guān)，但達(dá)格列凈沒有使腎小球基底膜的大小選擇性和電荷選擇性發(fā)生顯著改變。Heerspink等[15］匯總關(guān)于白蛋白尿的臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，531名DN患者經(jīng)過達(dá)格列凈治療24周后，54%患者UACR降低>30%，46%患者UACR降低<30%，前者的eGFR和SBP在數(shù)值上有顯著降低，支持上述兩項(xiàng)前瞻性研究結(jié)果。陽皓等[7］研究發(fā)現(xiàn)，達(dá)格列凈改善早期DN患者的尿蛋白，除了與其降低血糖、體質(zhì)量、血壓有關(guān)外，還可能與其降低促炎因子水平相關(guān)，包括單核細(xì)胞趨化因子-1（monocyte chemokine-1，MCP-1）、白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）和腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）。另一方面，Heerspink等[15］認(rèn)為，達(dá)格列凈降低UACR是個(gè)體特征，無法通過基線臨床特征或代謝變量的改變預(yù)測達(dá)格列凈治療的尿蛋白減少。Petrykiv等[11］研究表明，在eGFR≥45 mL/（min·1.73 m2）時(shí)，達(dá)格列凈降低體質(zhì)量、血壓、UACR的作用不受eGFR影響。

1.1.3 達(dá)格列凈能夠可逆性地改變腎臟血流動(dòng)力學(xué) 達(dá)格列凈應(yīng)用過程中出現(xiàn)eGFR降低，但腎功能未惡化[16］，或者停藥后eGFR能夠恢復(fù)基線水平[9，14］。Van等[17］進(jìn)一步研究顯示，達(dá)格列凈會(huì)降低eGFR，但不增加腎血管阻力，因此達(dá)格列凈可能是通過舒張腎小球后血管而非收縮腎小球前血管來實(shí)現(xiàn)的。

1.1.4 達(dá)格列凈的性價(jià)比研究 荷蘭的1項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，相較于二肽基肽酶IV抑制劑，達(dá)格列凈組T2DM患者腎臟和心臟并發(fā)癥的發(fā)生率更低，可節(jié)約治療成本，延長壽命，具有較高的性價(jià)比[18］；泰國的1項(xiàng)研究也證明了達(dá)格列凈具有較高性價(jià)比，盡管達(dá)格列凈藥物成本高，但其對心力衰竭和CKD患者具有臨床益處，延長壽命[19］。因此，中國T2DM防治指南（2020年版）指出，eGFR≥45 mL/（min·1.73 m2）的2型糖尿病腎病患者，若無禁忌，均需使用SGLT-2i類藥物。

1.2 1型糖尿病腎?。╰ype 1 diabetes mellitus，T1DM）

研究發(fā)現(xiàn)，達(dá)格列凈使T1DM受試者的HbA1c和體質(zhì)量降低，但增加了此類患者發(fā)生糖尿病酮癥酸 中 毒（diabetic ketoacidosis，DKA）的 風(fēng) 險(xiǎn)[20］。Groop等[21］研究發(fā)現(xiàn)，達(dá)格列凈能降低T1DM患者的UACR，但達(dá)格列凈對1型糖尿病腎病的影響需要進(jìn)行前瞻性研究。

2 非糖尿病腎病

非糖尿病腎病，即非糖尿病所致CKD，以區(qū)別于DN。DIAMOND（effects of the SGLT2 inhibitor dapagliflozin on proteinuria in non-diabetic patients with chronic kidney disease）試驗(yàn)[22］是一項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)、雙盲的臨床交叉試驗(yàn)，受試者主要是IgA腎病、局灶節(jié)段性腎小球硬化（focal segmental glomerulosclerosis，F(xiàn)SGS）和高血壓腎病等非糖尿病腎病[eGFR 25~75 mL/（min·1.73 m2）］患者，達(dá)格列凈或安慰劑治療6周后，達(dá)格列凈沒有影響尿蛋白的變化，但觀察到達(dá)格列凈組的eGFR出現(xiàn)急性和可逆下降以及體質(zhì)量下降。

2.1 IgA腎病

在270名IgA腎病受試者組成的DAPA-CKD（the dapagliflflozin and prevention of adverse outcomes in chronic kidney disease）試驗(yàn)亞組中，與安慰劑相比，達(dá)格列凈降低了IgA腎病患者的尿蛋白，延緩CKD的進(jìn)展，并具有良好的安全性[23］。

2.2 FSGS

Rajasekeran等[24］以人-嚙齒動(dòng)物為研究對象，其中有10名eGFR>45 mL/（min·1.73 m2）的FSGS患者，研究達(dá)格列凈對FSGS的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，達(dá)格列凈的短期治療不會(huì)改變患有FSGS的人類或嚙齒動(dòng)物的腎血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)或減輕尿蛋白，這可能與FSGS患者腎實(shí)質(zhì)SGLT-2表達(dá)下調(diào)有關(guān)。

3 DAPA-CKD試驗(yàn)

在DAPA-CKD[eGFR 25~75 mL/（min·1.73 m2）］研究中，DN患者占58.3%（n=2 510），非糖尿病腎病患者占41.7%（n=1 794），非糖尿病腎病患者中主要為慢性腎小球腎炎，其次為缺血性腎臟病/高血壓病性腎損害，隨訪2.4年[25］。達(dá)格列凈組主要腎臟不良事件（eGFR持續(xù)下降至少50%、終末期腎臟疾病、腎臟或心血管死亡的復(fù)合終點(diǎn)）以及全因死亡率的風(fēng)險(xiǎn)降低，且在DN及非糖尿病腎病中并無差異，最終因其有效性提前終止試驗(yàn)[3-4］。以CKD 4期患者為研究對象的亞組，與DAPA-CKD試驗(yàn)中觀察到的總體獲益一致，且無風(fēng)險(xiǎn)增加[26］。這也促使美國食品和藥物管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）于2021年4月30日批準(zhǔn)達(dá)格列凈用于CKD的治療。Kohn等[27］發(fā)現(xiàn)，在DAPACKD試驗(yàn)中，無論是否合并T2DM，無論CKD是何類病因，達(dá)格列凈對腎臟結(jié)局的影響不因此而改變。

4 達(dá)格列凈治療CKD的機(jī)制

目前已知曉達(dá)格列凈抑制近端腎小管細(xì)胞重吸收葡萄糖的經(jīng)典作用機(jī)制，但是其降低尿蛋白、CKD不良事件，延緩CKD的進(jìn)展等作用不能用其降低血糖解釋。經(jīng)過不斷探索，目前對其腎臟保護(hù)作用機(jī)制的研究已經(jīng)取得部分進(jìn)展。

4.1 恢復(fù)管球反饋

DN早期近端腎小管細(xì)胞重吸收鈉-葡萄糖增加，到達(dá)致密斑的鈉離子減少，管球反饋減少，致使腎臟血流增加，腎小球高濾過，導(dǎo)致蛋白尿[28］。達(dá)格列凈通過抑制SGLT-2受體，恢復(fù)受損的管球反饋，使入球小動(dòng)脈收縮，出球小動(dòng)脈擴(kuò)張，降低腎小球?yàn)V過壓，減少尿蛋白，延緩腎臟病的進(jìn)展[8，28］。

4.2 抗炎、抗氧化應(yīng)激、抗纖維化作用

臨床試驗(yàn)表明，達(dá)格列凈使早期DN患者的血液中MCP-1、IL-6、TNF-α等促炎因子降低[7］。近端腎小管細(xì)胞（proximal tubular cells，PTCs）試驗(yàn)表明，達(dá)格列凈通過抑制高糖誘導(dǎo)的高遷移率族框1（high mobility family box 1，HMGB1）-晚期糖基化終產(chǎn)物受體（receptor for advanced glycation end products，RAGE）-核因子-κB（nuclear factor-κB，NFκB）信號通路，降低DN中炎癥、氧化應(yīng)激和纖維化標(biāo)志物的表達(dá)和分泌，包括丙二醛（malondialdehyde，MDA）、超 氧 化 物 歧 化 酶（superoxide dismutase，SOD）、MCP-1、細(xì)胞間粘附分子-1（intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1）、纖連蛋白（fibronectin，F(xiàn)N）、1型膠 原酶（typeⅠcollagenase，COL-1）等[29］。研究發(fā)現(xiàn)，達(dá)格列凈使早期DN大鼠KIM-1、中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋 白（neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL）、vanin-1和尿N-乙酰-B-氨基葡萄苷酶顯著減少，恢復(fù)腎小球腎素的表達(dá)，甚至逆轉(zhuǎn)腎臟組織病理改變[30］。這可能是通過減輕DN的炎癥、纖維化及細(xì)胞凋亡，來改善高糖誘導(dǎo)的腎小球和腎小管損傷。

1型糖尿病腎病動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，達(dá)格列凈通過抑制高糖毒性，進(jìn)而抑制信號傳導(dǎo)轉(zhuǎn)錄激活因子1/轉(zhuǎn)化生長因子-β1（signal transducer and activator of transcription 1/transforming growth factor-β1，STAT1/TGF-β1）通路激活[31］，或降低O-GlcNAcylation和減少腎小管缺氧，改善腎小管間質(zhì)纖維化[32］。2型糖尿病腎病動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，達(dá)格列凈通過抑制高糖，進(jìn)而抑制elf2α-ATF4-CHOP通路，調(diào)節(jié)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡[33］；Shimaa等[34］研究表明，達(dá)格列凈減輕2型糖尿病腎病大鼠的炎癥、纖維化及細(xì)胞凋亡具有劑量依賴性。

以上無論臨床試驗(yàn)還是基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)，無論T1DM型DN，還是T2DM型DN，無論動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，還是細(xì)胞實(shí)驗(yàn)，均顯示達(dá)格列凈具有抗炎、抗氧化應(yīng)激、抗纖維化的作用，最終延緩DN的慢性進(jìn)展，為達(dá)格列凈應(yīng)用于DN提供有力的理論支持。

4.3 調(diào)節(jié)腎素-血管緊張素系統(tǒng)（renin-angiotensin system，RAS）的活性，抑制腎臟局部RAS，改善腎小球高濾過

RAS是反映腎臟血流動(dòng)力學(xué)和腎臟損害的重要激素，其成分主要集中在腎臟局部，腎臟局部RAS的激活是DN腎臟損害的重要機(jī)制[35］。研究表明，SGLT-2抑制劑通過抑制腎內(nèi)RAS的激活以發(fā)揮腎臟保護(hù)作用[36］。Shin等[37］研究證明，治療12周后，與生理鹽水治療組大鼠相比，達(dá)格列凈和伏格列波糖均明顯降低DN大鼠的血糖、尿微量白蛋白、尿血管緊張素Ⅱ（angiotensinⅡ，AngⅡ）和尿血管緊張素原（angiotensinogen，AGT）水平，其中達(dá)格列凈組尿AGT水平的抑制作用比伏格列波糖組更為顯著，這可能是達(dá)格列凈通過抑制DN大鼠的腎臟RAS成分表達(dá)以實(shí)現(xiàn)對腎臟的保護(hù)作用。

4.4 降壓、降糖、降尿酸、調(diào)脂、減輕體質(zhì)量等綜合作用保護(hù)腎臟

無論DN是否合并eGFR的下降，達(dá)格列凈均有降低血糖、體質(zhì)量、血壓等作用，使DN患者的全身代謝狀態(tài)得到改善，以延緩CKD的進(jìn)展[8-10］。

5 腎臟安全性

達(dá)格列凈作用于腎臟并且從腎臟排泄，所以達(dá)格列凈治療CKD是否具有良好的安全性，一直是臨床醫(yī)生及科研工作者關(guān)注的焦點(diǎn)。

5.1 低血糖

Fioretto等[10］發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病腎?。–KD 3a）受試者發(fā)生低血糖事件，在達(dá)格列凈組與安慰劑組的概率分別為12.5%、13.7%，并且都主要發(fā)生在使用胰島素的受試者；2型糖尿病腎?。–KD 3b～4）受試者發(fā)生低血糖事件，在達(dá)格列凈組與安慰劑組相似，達(dá)格列凈組未出現(xiàn)嚴(yán)重低血糖，安慰劑組3名受試者（4.3%）出現(xiàn)了嚴(yán)重的低血糖[8］。在DAPACKD試驗(yàn)中，各種病因的CKD受試者中發(fā)生嚴(yán)重低血糖的概率相似[4］。因此，達(dá)格列凈并不增加低血糖或嚴(yán)重低血糖的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

5.2 泌尿/生殖系感染

研究發(fā)現(xiàn)，相較于安慰劑組，達(dá)格列凈使2型糖尿病腎病（CKD 3～4）受試者更容易發(fā)生生殖器感染[8，10］；非糖尿病腎病患者中達(dá)格列凈組發(fā)生泌尿系、生殖系感染各1例（2%），而安慰劑組未出現(xiàn)[22］；但CKD受試者中很少發(fā)生泌尿系及生殖系嚴(yán)重感染或因其而停藥[3］。

5.3 DKA

2型糖尿病腎?。–KD 3a）、非糖尿病腎病以及各種原因的CKD患者中，達(dá)格列凈組均未出現(xiàn)DKA[3，10，22］，而安慰劑組的CKD患者出現(xiàn)2例（n=2 149）[4］。但是達(dá)格列凈增加了T1DM患者發(fā)生DKA的風(fēng)險(xiǎn)[20］。

5.4 骨折或截肢

研究發(fā)現(xiàn)，CKD 3a期的2型糖尿病腎病受試者均未發(fā)生骨折[10］；非糖尿病腎病受試者達(dá)格列凈組出現(xiàn)1例（2%）骨折，而安慰劑組未出現(xiàn)，兩組均無截肢發(fā)生[22］，因此達(dá)格列凈不增加CKD患者的截肢風(fēng)險(xiǎn)[4］。

5.5 與腎功能相關(guān)的不良事件

研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病腎病（CKD 3a）受試者中達(dá)格列凈組有1人（0.6%）發(fā)生低血容量腎損害/腎衰竭，而安慰劑組有2人（1.2%）發(fā)生此事件[10］。Dekkers等[8］研究表明，2型糖尿病腎?。–KD 3b～4）受試者應(yīng)用10 mg達(dá)格列凈時(shí)更容易發(fā)生與腎功能相關(guān)的不良事件（25.8%），而安慰劑組、達(dá)格列凈5 mg組發(fā)生率分別為13%、6.9%，但出現(xiàn)急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）的3名受試者均來自安慰劑組。而在非糖尿病腎病受試者中，達(dá)格列凈組出現(xiàn)1例（2%）AKI，安慰劑組未發(fā)生[22］。

5.6 容量不足

在2型糖尿病腎病（CKD 3a）研究中，3名（n=160）達(dá)格列凈組受試者出現(xiàn)低血壓或脫水，而安慰劑組未出現(xiàn)[10］；2型糖尿病腎病（CKD 3b～4）受試者出現(xiàn)容量不足，在安慰劑組與達(dá)格列凈組之間沒有差異[8］；非糖尿病腎病受試者安慰劑組出現(xiàn)1例（2%）低血壓，而達(dá)格列凈組未出現(xiàn)[22］。

5.7 腫瘤

非糖尿病腎病患者達(dá)格列凈治療期間診斷1例結(jié)腸癌，安慰劑組未出現(xiàn)[22］。

5.8 Fournier壞疽

安慰劑組確診1例Fournier壞疽病例，而達(dá)格列凈組中未出現(xiàn)[4］。

綜上所述，達(dá)格列凈降低DN患者尿蛋白、體質(zhì)量、SBP等，在2型糖尿病腎病治療中具有較高性價(jià)比，中國T2DM防治指南（2020年版）推薦其應(yīng)用于eGFR>45 mL/（min·1.73 m2）的2型糖尿病腎病患者；達(dá)格列凈減少CKD患者的不良腎臟事件發(fā)生率及全因死亡率，且不受是否合并T2DM以及CKD病因的影響，F(xiàn)DA已經(jīng)批準(zhǔn)達(dá)格列凈治療CKD的適應(yīng)證；對于達(dá)格列凈的腎臟保護(hù)機(jī)制，目前認(rèn)為可能與恢復(fù)管球反饋，抗炎、抗氧化應(yīng)激、抗纖維化作用以及降壓、降糖、降尿酸、調(diào)脂、減輕體質(zhì)量等綜合作用有關(guān)；另外達(dá)格列凈在CKD患者中具有良好的安全性及耐受性，同時(shí)應(yīng)該注意其可能發(fā)生的不良事件。

但目前達(dá)格列凈治療非糖尿病性腎病的專項(xiàng)研究較少，非糖尿病腎病患者從達(dá)格列凈中獲益的機(jī)制尚不清楚；達(dá)格列凈治療1型糖尿病腎病的研究較少，需要前瞻性研究來確認(rèn)達(dá)格列凈在此類人群中的安全性及有效性；盡管已有部分進(jìn)展，但達(dá)格列凈的腎臟保護(hù)作用機(jī)制尚不完全清楚，正在進(jìn)行的一項(xiàng)相關(guān)前瞻性研究[38］，將有望加深人們對SGLT-2抑制劑腎臟保護(hù)機(jī)制的理解。相信隨著對達(dá)格列凈腎臟保護(hù)機(jī)制的深入研究和大型臨床試驗(yàn)的進(jìn)行，將加深對CKD的了解，為廣大CKD患者的有效治療提供更好的選擇，減輕家庭、社會(huì)負(fù)擔(dān)。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突