自身免疫性肝炎藥物治療研究現(xiàn)狀

劉曉麗，姚云清

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，重慶 400010）

0 引言

自身免疫性肝炎是由遺傳、環(huán)境、自身免疫相互作用介導(dǎo)的進展性的界面性肝炎。不同年齡及種族均可發(fā)病，以女性患者居多，其臨床表現(xiàn)變異性大，可以無癥狀、輕微的非特異性癥狀甚至急性肝衰竭起病[1]。以血清轉(zhuǎn)氨酶、免疫球蛋白G水平增高、自身抗體陽性為主要特征[2]。依據(jù)自身抗體的不同，可將AIH可分為AIH-1型和AIH-2型。其中AIH-1型多見，血清中出現(xiàn)抗核抗體(ANA)、 抗平滑肌抗體(SMA)、抗中性粒細(xì)胞漿抗體(p- ANCA)陽性。而AIH-2 則以抗肝腎微粒體1抗體(LKM1)或抗肝細(xì)胞溶質(zhì) 1 型抗原抗體(LC1) 陽性為特征。雖然AIH存在特征性血清學(xué)檢查，但AIH的診斷仍缺乏特異性標(biāo)志物，且需要排除其他慢性肝臟疾病。

AIH的預(yù)后差異較大，主要取決于是否治療及治療的時機[3]。未經(jīng)治療的AIH患者多進展為肝硬化，最終死于肝功能衰竭[4]。而接受治療的AIH患者的長期生存率高達90%[5]。目前，AIH開始治療的絕對指征是：血清ALT或AST＞10倍正常值上限(ULN)；血清ALT或AST≥3倍ULN，同時伴IgG≥1.5倍ULN；重癥伴國際標(biāo)準(zhǔn)化比值＞1.5；肝組織學(xué)活檢提示中度以上界面性肝炎。而未達上述指標(biāo)者，則根據(jù)患者年齡，臨床表現(xiàn)，患者意愿、免疫抑制治療的益處與弊端等因素實行個體化治療。AIH的治療目標(biāo)是先實現(xiàn)臨床緩解（臨床癥狀的消失），再實現(xiàn)生化緩解（血清轉(zhuǎn)氨酶、IgG水平降至正常），進一步達到組織學(xué)緩解。下面，我將對目前國內(nèi)外AIH的治療進展進行綜述。

1 一線治療方案

1.1 潑尼松（龍）單用或聯(lián)合硫唑嘌呤

目前，公認(rèn)的AIH一線治療方案是糖皮質(zhì)激素單用或者聯(lián)合硫唑嘌呤（Azathioprine,AZA）的免疫抑制治療。2019年美國肝病研究學(xué)會(American Association for the Study of Liver Diseases，AASLD) 最新修訂指南[6]及歐洲肝病學(xué)會臨床實踐指南（European Association for the Study of the Liver ，EASL）[7]均指出可將潑尼松（龍）單用或聯(lián)合硫唑嘌呤作為非重癥及肝硬化AIH患者的初始治療方案。AASLD實踐指南推薦潑尼松單藥40～60 mg/天，潑尼松20～40 mg/天與硫唑嘌呤50～100 mg/天的聯(lián)合治療。EASL建議初始治療為0.5～1mg/kg/d潑尼松（龍），隨后加用硫唑嘌呤50mg/d。二者均表示可在硫唑嘌呤使用前進行2周觀察，以確定患者的類固醇反應(yīng)，并檢測患者巰基嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶(TPMT)狀態(tài)，預(yù)測其不良反應(yīng)。這種延遲硫唑嘌呤策略的安全性和有效性在一項多中心研究中被證實，該研究通過對631名使用激素聯(lián)合硫唑嘌呤治療的AIH患者進行分析發(fā)現(xiàn)，早期或延遲開始AZA在AIH誘導(dǎo)治療的療效上沒有區(qū)別（在治療26周后轉(zhuǎn)氨酶正常化率分別為56.3%和60.2%；52周后分別為66.5%和68.2%)[8]。中國肝病學(xué)會共識更推薦聯(lián)合治療方案，潑尼松（龍）以30～40mg/天起始，4周內(nèi)緩慢減至10～15mg/天，硫唑嘌呤以50mg/d維持。而單藥方案則是潑尼松（龍）以40～60mg/天起始，4周內(nèi)減量至10～15mg/天[9]。

相較于潑尼松（龍）單藥方案，聯(lián)合方案可降低激素使用劑量，從而減少激素相關(guān)不良事件的發(fā)生率。一項對5個歐洲國家9個中心的回顧性觀察研究顯示，潑尼松（龍）初始劑量較高組(≥0.5mg/kg/day)和較低組(＜0.5 mg/kg/day)之間的轉(zhuǎn)氨酶正?；剩?0.5% VS 64.7%，P=0.2）沒有顯著差異[10]，但該研究未對比相關(guān)不良事件的發(fā)生情況。一項對荷蘭16家醫(yī)院的476例AIH患者的回顧性研究補充了這一點，該研究表示潑尼松治療增加了自身免疫性肝炎患者患白內(nèi)障、糖尿病和骨折等不良事件的幾率，且不良事件增加的幾率是劑量依賴性的[11]。這表明在AIH的治療中，運用低劑量的潑尼松（龍）可減少不必要的激素暴露，減少不良事件的發(fā)生率。對于合并有高血壓、糖尿病、骨質(zhì)疏松的患者，聯(lián)合治療方案獲益更大。而對存在硫唑嘌呤禁忌、已發(fā)生嚴(yán)重硫唑嘌呤不良反應(yīng)、惡性腫瘤、血細(xì)胞減少的患者，則選擇潑尼松（龍）單藥方案。

1.2 布地奈德聯(lián)合硫唑嘌呤

由于潑尼松（龍）的副作用、禁忌證以及療效局限性等問題，人們開發(fā)了一種合成類固醇——布地奈德（Budesonide, BUD），肝臟首過清除率為90%，引起的全身不良反應(yīng)相對較少。幾項隨機對照試驗及回顧性研究均證實，布地奈德聯(lián)合硫唑嘌呤的有效率及不良事件發(fā)生率均優(yōu)于潑尼松（龍）聯(lián)合硫唑嘌呤[12-15]。中國的一項meta分析也支持此觀點[16]。AASLD已將布地奈德聯(lián)合硫唑嘌呤作為AIH的一線治療方案。但在肝硬化患者中，因門脈系統(tǒng)側(cè)支循環(huán)的開放，布的奈德可直接進入體循環(huán)而喪失優(yōu)勢，故不推薦肝硬化患者使用。既往也有病例報告表明，AIH在布地奈德單藥治療期間重新激活，而潑尼松治療后消退[17]。

2 二線治療方案

有研究表示，80%～90%的AIH患者采用一線治療后病情可以完全緩解[18]。但 Lamers 等[19]通過對11個隨機對照試驗的578例采用一線治療的AIH患者進行分析，發(fā)現(xiàn)應(yīng)答率僅約 43%。由此可見，仍有相當(dāng)大部分患者對一線方案表現(xiàn)為無應(yīng)答。此外，也有部分患者因為藥物的副反應(yīng)表現(xiàn)為對一線方案不耐受。因此尋找有效的替代方案非常必要。目前，二線治療藥物包括嗎替麥考酚酯（Mycophenolate mofetil, MMF）、環(huán)孢素（Cyclosporine, CyA）、他克莫司（Tacrolimus, TAC)。

2.1 霉酚酸酯聯(lián)合潑尼松

霉酚酸酯是一種次黃嘌呤核苷酸抑制劑。其代謝物霉酚酸可抑制次黃嘌呤核苷酸脫氫酶的活性，阻斷嘌呤的合成，抑制DNA的合成，從而對B、T淋巴細(xì)胞發(fā)揮選擇性的抗增殖作用。在一項meta分析中，MMF +潑尼松聯(lián)合用藥被證明是最廣泛使用的二線治療，使89%的患者獲得了組織學(xué)緩解[20]。甚至有研究表明，與標(biāo)準(zhǔn)治療相比，強的松聯(lián)合MMF作為一線治療使自身免疫性肝炎患者轉(zhuǎn)氨酶和IgG水平緩解率更高，無應(yīng)答率更低[21]。但潑尼松（龍）聯(lián)合MMF方案能否取代一線方案尚沒有足夠的隨機對照試驗去驗證。值得注意的是，有研究表示，對硫唑嘌呤無應(yīng)答的AIH患者對 MMF 的療效亦較差[22]。此觀點在Liberal、Santiago等[23,24]的文章中也有體現(xiàn)。而MMF又常作為二線治療藥物，因此這部分?jǐn)?shù)據(jù)存在掩蓋MMF真實應(yīng)答率的可能。MMF的不良反應(yīng)主要是為骨髓抑制、感染風(fēng)險、感覺異常、胃腸道癥狀和淋巴組織增生性疾病。

2.2 鈣調(diào)磷酸酶抑制劑

環(huán)孢素、他克莫司都是鈣調(diào)磷酸酶抑制劑，其作用機理為特異性抑制 T 淋巴細(xì)胞活化過程。在一項關(guān)于他克莫司作為二線方案治療自身免疫性肝炎的多中心研究顯示，他克莫司對78%的患者有效，且安全性良好，可以考慮用于治療不適合經(jīng)典一線方案的AIH患者[25]。在另一個使用他克莫司作為替代治療的多中心研究中，80位患者（不耐受一線治療的患者 34 例， 無應(yīng)答的患者 46 例）在隨訪結(jié)束時，72.5%的患者獲得了完全緩解，12.5%的患者因嚴(yán)重不良反應(yīng)（其中包括神經(jīng)系統(tǒng)副作用4例、高血壓和全身性水腫2例、胃腸道副作用2例、脫發(fā)1例、腎功能衰竭1例）而停藥。進一步進行亞組分析發(fā)現(xiàn)，對一線治療不應(yīng)答組完全緩解率為56.5%（26/46），對一線治療不耐受組完全緩解率高達94.1%（32/34）[26]。但在AIH和PBC的重疊綜合征以及失代償性肝病患者中可能無效[27]。他克莫司的不良反應(yīng)主要是胃腸道反應(yīng)、心血管疾病風(fēng)險、腎損害及骨髓抑制等。

一篇回顧性研究報道了20例使用環(huán)孢素治療的AIH患者，隨訪結(jié)束時(中位8.6;范圍4-20.4年)，所有患者均存活，15例獲得了完全緩解(75%)，2例治療不完全緩解，3例進行了肝移植。其副作用以多毛癥和中度牙齦增生最為常見，另有2位患者表現(xiàn)為輕度短暫性腎小球濾過率(GFR)下降[28]。近期的一篇研究中，8例重癥急性自身免疫性肝炎患者在進行皮質(zhì)類固醇實驗時，因生化惡化或不能耐受其不良反應(yīng)而接受環(huán)孢素作為二線治療，初始劑量為2～5mg/(kg·天)，監(jiān)測血清環(huán)孢素濃度，保持在靶向治療范圍(150～ 200 ng/mL)，中位觀察時間1331天，所有患者在沒有肝移植的情況下都存活了下來。其中發(fā)生急性腎損傷1例(13%)、血小板減少1例（13%)，均在停止環(huán)孢素治療后恢復(fù)正常；輕度震顫伴低鎂血癥3例（38%)；無癥狀巨細(xì)胞病毒再激活1例(13%)。未觀察到敗血癥或真菌感染、高血壓發(fā)生[29]。

總之，嗎替麥考酚酯、他克莫司、環(huán)孢素均是有效的替代治療方案。但值得注意的是，多項研究均提示嗎替麥考酚酯對硫唑嘌呤無應(yīng)答的AIH患者完全緩解率低，對硫唑嘌呤不耐受的AIH患者完全緩解率高；而相較于嗎替麥考酚酯，他克莫司在硫唑嘌呤無應(yīng)答的AIH患者中應(yīng)答率更高[22-24,26]。

3 潛在治療策略

3.1 部份單抗的應(yīng)用帶來一線曙光

近年來，隨著對AIH致病機制的進一步研究，AIH的潛在治療策略也隨之進展。血清B細(xì)胞活化因子(BAFF)水平在AIH患者中升高，可能與疾病發(fā)病機制有關(guān)。隨后Arvaniti[30]報道了2例代償性肝硬化AIH患者接受貝利木單抗（belimumab，BAFF抑制劑）附加三線治療，結(jié)果顯示兩名患者均獲得完全緩解，并在接受低劑量皮質(zhì)類固醇治療時保持緩解。此外也有病例報道提示利妥昔單抗（Rituximab）、氯喹加潑尼松在治療AIH中有效[31-33]。

3.2 腸道微生態(tài)與AIH相關(guān)

近年來，隨著對腸道微生物的重視，有學(xué)者在AIH患者中發(fā)現(xiàn)了疾病特異性的糞便微生物改變。AIH的腸道失調(diào)以雙歧桿菌下降為特征，且與疾病活動增加有關(guān)[34]。我國也有研究表明，AIH患者腸道韋榮氏球菌屬增加，它與谷草轉(zhuǎn)氨酶水平及肝臟炎癥活動呈正相關(guān)[35]。這些結(jié)果表明，腸道微生物群可能對AIH提供新的診斷方式和潛在的治療靶點。

3.3 調(diào)節(jié)性T細(xì)胞與輔助性T細(xì)胞17失衡與AIH相關(guān)

最近，有研究者分析了AIH患者和健康個體外周血的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞和輔助性T細(xì)胞17對內(nèi)源性和外源性芳香烴受體的反應(yīng)。他們發(fā)現(xiàn)，在自身免疫性肝炎患者中，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞和輔助性T細(xì)胞17之間的失衡與芳香烴受體途徑的功能障礙有關(guān)，這些改變削弱了調(diào)節(jié)性T細(xì)胞和輔助性T細(xì)胞17誘導(dǎo)的CD39上調(diào)，CD39是免疫調(diào)節(jié)的關(guān)鍵外酶。阻斷芳基烴受體通路的過度抑制或非典型激活可能是一種新的治療策略，在恢復(fù)自身免疫性肝炎免疫平衡的同時控制炎癥[36]。

4 停藥與復(fù)發(fā)

美國肝病研究學(xué)會（AASLD）表示血清轉(zhuǎn)氨酶、IgG水平維持正常2年以上者，可考慮停藥。而中國共識及歐洲肝病學(xué)會臨床實踐指南（EASL）還要求連續(xù)治療超過3年。三者均建議在停藥前，進行肝穿刺活檢，評估肝組織炎癥緩解情況。因為盡管實現(xiàn)生化緩解，但肝組織學(xué)炎癥活動可能仍然存在。因此，在停藥后需密切隨訪。

復(fù)發(fā)多無癥狀，主要表現(xiàn)為血清轉(zhuǎn)氨酶水平再度升高，多發(fā)生于停藥最初的一年內(nèi)。復(fù)發(fā)患者對初治方案同樣敏感，但出現(xiàn)復(fù)發(fā)的患者建議終生維持治療。多次復(fù)發(fā)的患者預(yù)后較差，可進展為肝硬化甚至肝衰竭。

5 總結(jié)與展望

AIH的治療仍是遵循著傳統(tǒng)方案，并依據(jù)患者的個體情況實行個體化調(diào)整。其中占重要地位的是布地奈德+硫唑嘌呤和MMF。布地奈德是一種新和成類固醇激素，療效及不良反應(yīng)情況均優(yōu)于潑尼松（龍），已作為一線方案使用。MMF常作為二線用藥，在多項研究中被證實安全、高效，但能否取代硫唑嘌呤成為一線治療方案需要進一步研究證明。長期使用激素及免疫抑制劑帶來的不良反應(yīng)仍是AIH治療的主要局限。另停藥后復(fù)發(fā)率高，如何降低復(fù)發(fā)率也是一項待解決的難題。

近年來，AIH的患病率逐年增加，而傳統(tǒng)治療方案卻進展緩慢，有限的傳統(tǒng)治療方案已不能滿足臨床需求。隨著對AIH的發(fā)病機制的逐步探索，潛在治療方案在近年來取得了較大進展，拓寬了AIH治療的思路。近期對AIH患者異常免疫調(diào)節(jié)途徑、腸道微生物改變的發(fā)現(xiàn)，有望為AIH的治療提供新的靶點。