代謝相關(guān)脂肪性肝病與急性胰腺炎的關(guān)系

南當(dāng)當(dāng) 郭濤 高榮建 韓瑞瑞 李士新

急性胰腺炎(Acute pancreatitis，AP)是胰腺的一種炎癥性疾病，也是臨床上常見的急腹癥之一。近年來，AP發(fā)病率在世界范圍內(nèi)呈逐年上升的趨勢(shì)，據(jù)Xiao等[1]的系統(tǒng)綜述中評(píng)估的7項(xiàng)基于人群的隊(duì)列研究報(bào)道，急性胰腺炎的全球發(fā)病率為33.74/10萬人年，死亡率為1.16/10萬人年。大多數(shù)患者表現(xiàn)為輕度急性胰腺炎，約20%的患者發(fā)展為中度或重度急性胰腺炎，死亡率高達(dá)20%～40%[2]。代謝相關(guān)脂肪性肝病(Metabolic associated fatty liver disease，MAFLD)特指以超重/肥胖(obesity，OB)、2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)或多項(xiàng)代謝紊亂為主要致病因素的脂肪肝(fatty liver disease，F(xiàn)LD)，非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)向MAFLD的更名和診斷標(biāo)準(zhǔn)的改變，突出了代謝因素導(dǎo)致肝臟脂肪沉積的核心地位[3-4]。MAFLD目前是世界上第一大慢性肝病，全球流行率估計(jì)為25.2%,亞洲區(qū)NAFLD的總體患病率估計(jì)為29.6%，而我國為12.5%～38%[5-6]。據(jù)一項(xiàng)Meta分析表明，脂肪肝相關(guān)AP患者病情更危重，全身炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS)和局部并發(fā)癥發(fā)生率更高[7]。本文就MAFLD在AP疾病進(jìn)展過程中作用展開相關(guān)探討。

一、MAFLD對(duì)AP嚴(yán)重程度的影響

目前越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)LD與AP的嚴(yán)重程度有相關(guān)性。Mikolasevic等[8]在一項(xiàng)回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，入院時(shí)出現(xiàn)FLD提示發(fā)生更嚴(yán)重急性胰腺炎的風(fēng)險(xiǎn)較高，可作為一個(gè)預(yù)后指標(biāo)。2019年Wu等[9]對(duì)656例AP患者進(jìn)行回顧性分析時(shí)發(fā)現(xiàn)，合并FLD的AP患者發(fā)生中重度AP、Ranson評(píng)分、BISAP評(píng)分及SIRS、器官功能衰竭發(fā)生率均高于未合并FLD組，而且隨著FLD嚴(yán)重程度逐步加重，SIRS和器官衰竭的發(fā)生率呈上升趨勢(shì)。因此在在臨床工作中，我們應(yīng)密切關(guān)注FLD加重AP嚴(yán)重程度的現(xiàn)象，早期診斷和準(zhǔn)確預(yù)測(cè)危重癥AP。目前關(guān)于FLD與AP的研究大多是在排除過量飲酒以及除外其他病因引起的肝臟脂肪沉積和其他慢性肝病基礎(chǔ)上進(jìn)行的，而NAFLD更名為MAFLD后診斷標(biāo)準(zhǔn)不再是排除性的，明確了FLD發(fā)病與代謝異常疾病的密切關(guān)系。迄今為止關(guān)于MAFLD與AP的研究較少，且其與AP的嚴(yán)重程度和臨床結(jié)果之間的關(guān)系尚未得到充分研究，未來需要進(jìn)一步研究探討兩者之間的關(guān)系。

二、MAFLD誘發(fā)、加重AP的機(jī)制

MAFLD作為當(dāng)今最常見的慢性肝病，常見于AP患者，AP前的MAFLD者，MAFLD為因，AP為果；患AP后，AP為因，加重的MAFLD則為果，二者可互為因果[10]，且這兩種疾病有共同的致病因素，且與MetS及其個(gè)別組成分密切相關(guān)，如OB、T2DM、高脂血癥(hyperlipidemia，HL)、高血壓(hypertension，HT)。近年來一些研究表明，MetS與AP的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，且入院時(shí)MetS的存在預(yù)示著中重度和重度急性胰腺炎的高風(fēng)險(xiǎn)，以及較高的死亡率[11]。MAFLD通過OB、T2DM等誘發(fā)加重AP，與MetS關(guān)系密切。

(一)肥胖(OB) Takuro等在一項(xiàng)MAFLD患者20年的臨床特征和縱向變化研究中發(fā)現(xiàn)，在這20年里MAFLD的患病率顯著增加，OB是MAFLD患病率的最相關(guān)因素[12]。研究表明，OB增加了重癥AP的風(fēng)險(xiǎn)[13]，其機(jī)制包括[14-16]：①OB可刺激膽石形成和增加HL，兩者都導(dǎo)致AP；②OB也可能通過增加腹部脂肪和促炎環(huán)境對(duì)AP起作用，OB患者的慢性低度炎癥狀態(tài)使AP并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)更高，表現(xiàn)為胰周和腹膜后脂肪沉積增加，可伴有壞死，導(dǎo)致感染加重、炎癥、脂肪壞死；③OB分泌促炎細(xì)胞因子如TNF-α和IL-6與炎癥狀態(tài)相關(guān)，降低抗炎細(xì)胞因子如脂聯(lián)素；④通氣/灌注不匹配導(dǎo)致的缺氧伴低胰流量可能降低胰腺氧合，并進(jìn)一步加重胰腺損傷；⑤OB相關(guān)的肝功能障礙可能通過改變炎癥介質(zhì)的解毒作用而加強(qiáng)炎癥反應(yīng)。

(二)高脂血癥(HL) FLD常伴有HL，HL在AP中可引起自由基積累、微循環(huán)障礙、氧化應(yīng)激和腺泡壞死。HL可減慢紅細(xì)胞速度，導(dǎo)致循環(huán)中血紅蛋白-氧親和力增加，可加重組織缺氧。甘油三酯降解產(chǎn)物的間質(zhì)釋放和自由基積累的增加可能加劇對(duì)細(xì)胞的破壞[7]。其次在HL的情況下，乳糜微粒的濃度升高，這會(huì)增加血液黏度，從而損害血流，導(dǎo)致胰腺缺血和酸中毒[17]。膽固醇可能通過Toll樣受體4(TLR4)觸發(fā)炎癥反應(yīng)，通過慢性炎癥和胰島素抵抗導(dǎo)致溶酶體損傷、ROS產(chǎn)生和促炎細(xì)胞因子分泌[18]。此外MAFLD可能通過PPAR信號(hào)通路和脂肪酸降解等通路導(dǎo)致脂質(zhì)代謝的進(jìn)一步紊亂，從而加重AP[19]。

(三)2型糖尿病(T2DM) 多項(xiàng)回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，T2DM使AP的風(fēng)險(xiǎn)增加了1.86～2.89倍[2]，且AP合并T2DM者血糖更不易控制。胰島素抵抗(insulin resistance，IL)作為一種重要的高血糖病理生理因素，已被報(bào)道參與了AP的發(fā)生。IL激活各種促炎因子或細(xì)胞因子，促使AP的發(fā)生和進(jìn)展；高血糖可通過ROS的產(chǎn)生和胞質(zhì)Ca2+積累的脂質(zhì)氧化來增強(qiáng)線粒體氧化應(yīng)激，這可能是誘發(fā)AP的重要因素[20]。T2DM合并AP可能與患者存在膽囊排空障礙、Oddis括約肌功能障礙、胃腸功能障礙、胰管阻塞、血脂異常等因素有關(guān)[21]。

(四)腸道菌群 國內(nèi)外大量研究表明，MAFLD與腸道菌群結(jié)構(gòu)改變有關(guān)，其中以腸道菌群多樣性減少為主[22]。研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群是SAP易位感染的危險(xiǎn)因子[23]。AP患者胃腸蠕動(dòng)障礙、早期AP患者腸灌注不足導(dǎo)致腸屏障功能受損、長期禁食導(dǎo)致AP患者膽汁及胰液分泌明顯減少，均可引起腸道菌群紊亂；AP患者的腸黏膜通透性增加，腸道屏障功能減弱直接導(dǎo)致腸道細(xì)菌易位，進(jìn)而加重感染[24]。研究證實(shí)，DM合并AP患者腸道黏膜屏障破壞和腸道通透性增加，其中大腸埃希菌和雙歧桿菌的豐度與AP的嚴(yán)重程度相關(guān)[25]。發(fā)生重癥急性胰腺炎(SAP)較易合并腸麻痹甚至腸梗阻，其病情愈嚴(yán)重，預(yù)后不佳。

(五)膽道疾病 近年研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)LD與膽道疾病的發(fā)生和發(fā)展具有相關(guān)性[26]。而一項(xiàng)大型多中心、回顧性研究顯示，急性膽源性胰腺炎(acute biliary pancreatitis，ABP)是AP中最為常見的一種，占58.7%[27]。其中“膽石通過學(xué)說”是主要發(fā)病機(jī)制，膽石癥、蛔蟲、壺腹部憩室、占位性病變等引起膽管阻塞、十二指腸大乳頭引流不暢，膽汁反流至胰腺引起胰酶激活、炎癥因子釋放、循環(huán)障礙，級(jí)聯(lián)放大導(dǎo)致胰腺自身消化，甚至?xí)喜⒁认俪鲅獕乃兰澳撃[形成[28-29]。

綜上，MAFLD與AP的發(fā)生、進(jìn)展密切相關(guān)，并與嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。MAFLD與AP互為因果，通過OB、T2DM、HL、腸道微生物菌群、膽道疾病及PPAR信號(hào)通路和脂肪酸降解等途徑誘發(fā)、加重AP。

目前認(rèn)為，對(duì)于合并MAFLD的AP患者，除對(duì)癥治療外還應(yīng)通過生活方式干預(yù)治療。隨著生活水平的提高及生活方式的改變，有相當(dāng)大的人群有代謝方面的困擾，在藥物干預(yù)前首先應(yīng)從飲食及運(yùn)動(dòng)方面著手，因而2020年國際肝病專家組正式將NAFLD更名為MAFLD，對(duì)代謝性疾病的預(yù)防和早期治療、高危人群代謝性肝病的相關(guān)知識(shí)教育的普及、貫徹預(yù)防為主的理念有重要的意義。未來仍需更高質(zhì)量的臨床及基礎(chǔ)研究進(jìn)一步探討MAFLD及AP的關(guān)系。